張舒茜 趙紅 謝雯

白蛋白由肝臟合成，作為人體血漿中最豐富的蛋白質，它具有滲透性生理功能和非滲透性生理功能[1]。隨著慢性肝病的進展或急性肝病失代償的發(fā)生，白蛋白數量和結構發(fā)生變化，最終導致“有效白蛋白”濃度降低[2-3]。作為人體最關鍵的血漿蛋白，人白蛋白溶液現已被列入肝病和胃腸病的藥物列表中，應用到肝臟疾病的多種并發(fā)癥中，但仍然需要大量研究明確不同肝病及肝硬化階段中白蛋白治療的劑量、頻率和療程，以尋求適合不同人群的最佳治療方案。

一、肝硬化患者的“有效白蛋白濃度降低”

(一)數量減少 晚期肝病中，白蛋白合成因肝細胞的減少和持續(xù)炎癥的存在而減少，毛細血管逃逸率(TCER)增加導致白蛋白從血管內游走到血管外[1]。

(二)結構改變 除了白蛋白數量減少，肝病患者中結構正常的白蛋白比例下降，從而改變其正常生理功能。肝病患者中人非巰基白蛋白1(HNA1)、人非巰基白蛋白2(HNA2)兩種白蛋白亞型比例升高，從而導致非滲透性功能中的血管內皮功能受損[4]、藥物轉運能力下降。另外產生的缺血修飾白蛋白(IMA)，其N端與結合金屬的能力下降[1]。

肝硬化患者白蛋白數量和結構的改變共同導致了循環(huán)中“有效白蛋白”濃度下降[5]。所以常規(guī)生化中白蛋白的濃度，往往不足以去評估肝病的嚴重程度。在未來IMA、HNA1、HNA2水平均有望用于肝病診斷和預測。

二、肝硬化相關并發(fā)癥中白蛋白的應用

(一)大量腹水 在大量腹水的失代償性肝硬化患者中，放液量>5 L可能導致動脈血管擴張，有效動脈血容量迅速下降，進而循環(huán)功能失調，即穿刺誘導的循環(huán)功能障礙(PICD)[1-2]。大量穿刺放液后以6～8 g/L腹水排出量的劑量輸注白蛋白，能通過抑制血漿腎素活性升高，維持血漿滲透壓、平均動脈壓和穿刺后的腎灌注，有效防止PICD的發(fā)生。

Arora等[6]發(fā)現，對于慢加急性肝衰竭(ACLF)患者，因其血液動力學紊亂更嚴重，即使適量(3-4L)的穿刺放液，也有約70%的患者發(fā)生PICD，而白蛋白輸注可將PICD的發(fā)生率降低到30%，同時降低出現肝性腦病、低鈉血癥等并發(fā)癥的風險。

(二)自發(fā)性細菌性腹膜炎 約30%的肝硬化患者會發(fā)生自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)，白蛋白輸注有助于減少SBP的腎臟和血流動力學并發(fā)癥，減輕心臟前負荷和外周血管阻力，減少細菌移位。另外白蛋白還具有抗氧化特性，可幫助穩(wěn)定內皮細胞[1]。英國消化病學協會和英國肝臟研究協會的肝硬化腹水處理指南[7]推薦抗生素聯合持續(xù)輸注白蛋白3 d(診斷后6 h內劑量為1.5 g/kg，后改為1 g/kg)作為肝硬化SBP患者的有效治療方法，可將1型HRS肝腎綜合征的發(fā)病率降低60%，且能降低住院病死率。

(三)急性腎損傷 急性腎損傷發(fā)生于大約20%的肝硬化患者。隨著疾病進展，急性腎損傷和肝腎綜合征的發(fā)病率增加，反復發(fā)作的AKI-HRS可能導致慢性腎臟病(CKD)[7]。肝硬化腹水處理指南[8]推薦在治療腎前性病變后第1天以1 g/kg的劑量輸注白蛋白，然后劑量改為20～40 g/d。在改善ACLF-AKI-HRS的預后方面，Arora等[6]的研究證明，白蛋白聯合特利加壓素的效果優(yōu)于白蛋白聯合去甲腎上腺素。

(四)高容量性低鈉血癥 合并高容量性低鈉血癥的肝硬化患者預后通常不佳。主要治療方法包括限制液體、糾正低鉀血癥、停用利尿劑、應用加壓素受體拮抗劑、高滲鹽水或地美環(huán)素等，但通常效果較差[9]。ANSWER[10]和ATTIRE[11]試驗研究結果均表明，長期白蛋白輸注可改善肝硬化失代償患者的低鈉血癥，但是否改善臨床預后還有待進一步研究。

(五)非SBP膿毒癥 膿毒癥及其導致的休克是肝硬化患者住院和死亡的常見原因[12]。白蛋白的非滲透性生理功能使白蛋白在肝硬化膿毒癥的治療中發(fā)揮作用[1]。Thevenot等[13]的研究表明，在非SBP膿毒癥的肝硬化患者中，抗生素聯合白蛋白(第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg)在延緩腎功能衰竭方面優(yōu)于單獨使用抗生素，但不能明顯改善腎功能或3個月存活率。同樣，在INCIFER-2研究[14]中，與單獨使用抗生素相比，抗生素和白蛋白聯合應用1周，能幫助患者從感染中恢復，但兩組患者住院病死率無顯著差異。在膿毒癥休克患者液體復蘇方面，Philips等[15]的研究表明，肝硬化合并膿毒癥低血壓的患者，5%人白蛋白較0.9%生理鹽水能更好地改善低血壓、心率、乳酸清除率、組織灌注和院內短期生存率。

白蛋白輸注對肝硬化合并非SBP細菌感染膿毒癥患者的腎功能和生存率方面的影響目前仍有待進一步確定，但能發(fā)現白蛋白治療較常規(guī)治療在腎功能改善和血壓逆轉方面有優(yōu)勢。

(六)肝性腦病(HE) 肝性腦病是經靜脈肝內門腔靜脈分流術(TIPS)的常見并發(fā)癥。白蛋白可防止與HE相關的肌肉分解代謝和代謝紊亂。有研究報道了長期應用白蛋白可以降低HE發(fā)病率、提高患者生存率[10]，但也有研究顯示，白蛋白治療3周沒有降低TIPS術后HE發(fā)病率[1]。目前，肝硬化患者中應用白蛋白預防肝性腦病的發(fā)生仍然是經驗性的。

(七)白蛋白的潛在用途

1.止血作用：白蛋白具有肝素樣活性，可通過抗凝血酶III增強因子Xa的作用。白蛋白可以通過Cys34與結合NO，改變血小板的聚集能力[1]，影響血小板功能，從而達到止血效果。

2.肝硬化性心肌?。和砥诟斡不颊叱２l(fā)肝硬化性心肌病，出現心功能不全，白蛋白輸注可增加心輸出量，改善心臟癥狀，同時改善循環(huán)功能障礙。Umgelter等研究發(fā)現，高滲透性白蛋白可使心臟指數增加10%[1]，但有容量過載的風險。

3.白蛋白透析：ACLF患者由于內源性白蛋白結構發(fā)生改變，結合轉運代謝物的功能下降，故體內細胞死亡和代謝的毒性產物含量增加，從概念上講，使用“白蛋白透析”去除這些血管活性物質應該可以改善血液循環(huán)，幫助肝臟再生。評估ACLF患者使用白蛋白透析效果的研究[16]表明，白蛋白透析可改善預后，同時也可以降低膽紅素、肌酐和尿素水平，效果與分子吸附再循環(huán)系統(MARS)相當。但單通道白蛋白透析(SPAD)作為一種較為新型的人工肝支持系統，單獨與MARS比較的研究較少，仍需要更大規(guī)模的隨機對照試驗探索白蛋白透析的優(yōu)勢。

三、失代償期肝硬化的長期白蛋白治療

對于失代償期肝硬化，許多臨床指南推薦靜脈使用白蛋白治療大量腹水抽吸后的循環(huán)障礙、SBP以及腎功能衰竭[6]。近年來，隨著研究者們對肝硬化病理生理機制和白蛋白的非滲透性生理功能的進一步認識，長期白蛋白輸注對肝硬化患者長期預后改善方面的研究越來越多。主流觀點認為，長期白蛋白治療的好處可能是改善循環(huán)功能和減少促炎細胞因子[17]。

以下兩項發(fā)表的大型多中心臨床研究[10-11]在長期使用白蛋白能否改善肝硬化患者的預后方面得出的結論不同。兩項臨床試驗的對比情況如表1所示。

表1 ANSWER研究與ATTIRE研究對比

Caraceni團隊的ANSWER研究表明，白蛋白聯合標準治療組18個月后總生存率明顯優(yōu)于標準治療組(77%比66%,P=0.028),頑固性腹水的發(fā)生率降低了50%。此外，肝硬化并發(fā)癥(如SBP、非SBP感染、腎功能不全、肝腎綜合征、肝性腦病等)的累積發(fā)生率下降了30%～67.5%。患者住院率和住院天數也較對照組減少。

ATTIRE研究納入因急性并發(fā)癥入院的血清白蛋白水平低于30 g/L的肝硬化失代償期患者，隨機分組分別單獨接受20%人血白蛋白治療(目標血清白蛋白含量>35 g/L)或標準治療2周.結果表明，兩組的并發(fā)癥發(fā)生率和6個月生存率無顯著差異。

這兩項研究中的研究對象、干預措施、白蛋白首次使用時間、結局指標、隨訪時間等均不同。對比ANSWER研究，ATTIRE研究得到白蛋白對肝硬化預后無有效作用的主要原因可能是ATTIRE研究人群是肝硬化失代償期的因急性并發(fā)癥入院的患者，其基線MELD評分高，疾病嚴重程度高。此外，一篇基于ANSWER研究的二次數據分析[18]得到白蛋白的目標閾值應設置為40 g/L，而ATTIRE研究的干預措施是靶向白蛋白>30 g/L，所以ATTIRE研究白蛋白目標閾值偏低可能也與該結論相關。

四、展望

肝硬化患者長期應用白蛋白的潛在益處是當前研究的熱點和重點，現有證據表明，長期輸注白蛋白可減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率，有望成為失代償期肝硬化安全有效的治療方案。哪些肝硬化患者能在白蛋白治療中獲益，白蛋白輸注需達到的目標值是多少，白蛋白長期輸注的最佳劑量、頻率和療程，白蛋白輸注在不同肝硬化患者中的臨床效果如何，均是該領域亟待解決的問題。我們希望未來有更多的循證醫(yī)學證據來指導肝硬化患者白蛋白的應用。