張維薇 朱中山 黃橙

[摘要] 目的 探討安羅替尼、注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合應(yīng)用于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌治療期間所體現(xiàn)的應(yīng)用價(jià)值，評(píng)估其治療安全性、有效性。 方法 隨機(jī)抽取2019年5月至2020年12月接受診治的晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象展開隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納選對(duì)象共82例，遵照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，初步設(shè)定為對(duì)照組與觀察組，所占比例均等，對(duì)照組于化療期間單獨(dú)應(yīng)用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），觀察組所采取的二線治療方案為安羅替尼+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），比較兩組臨床效果，評(píng)估指標(biāo)包含治療有效率、治療前后肺功能、不良反應(yīng)發(fā)生率、免疫功能。 結(jié)果 以對(duì)照組評(píng)估結(jié)果為參照，觀察組臨床治療有效率參數(shù)較高（P<0.05）;治療前，對(duì)照組、觀察組用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流速（PEF）等肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，相較于對(duì)照組，觀察組肺功能指標(biāo)等參數(shù)明顯較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，與對(duì)照組比較，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 安羅替尼、注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）作為二線治療方案聯(lián)合應(yīng)用于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌的安全性、有效性、可靠性較高，對(duì)改善患者肺功能水平具有積極意義，有利于提升機(jī)體免疫功能，具有較高的借鑒及推廣價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 安羅替尼;注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）;二線治療;晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）12-0079-04

[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of anlotinib combined with paclitaxel for injection （albumin-bound） in second-line treatment of advanced driver gene-negative non-small cell lung cancer. Methods A total of 82 patients with advanced driver gene-negative non-small cell lung cancer diagnosed in our hospital from May 2019 to December 2020 were randomly selected as the study subjects. The selected subjects were divided into two groups according to the random number table and preliminarily set as the control group and the observation group， accounting for an equal proportion. The control group was treated with paclitaxel （albumin-bound） single-agent chemotherapy， while the observation group was treated with anlotinib + paclitaxel （albumin-bound）. The clinical effects of two group′s were compared and evaluated. The evaluation indicators included the treatment efficiency， pulmonary function before and after treatment， probability of adverse reactions， and immune function. Results The effective rate of clinical treatment in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05） Before treatment， there was no significant difference in forced vital capacity （FVC）， forced expiratory volume in the first second （FEV1） and maximum expiratory flow rate （PEF） between the control group and the observation group（P>0.05）. after treatment， compared with the control group，the parameters such as pulmonary function indexes in the observation group were significantly higher， and there was a significant difference in the comparison results（P<0.05）.There was no statistical difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）; after treatment，compared with the control group，the CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ immune function indicators in the observation group were higher， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Anlotinib combined with paclitaxel for injection （albumin-bound） has high safety and efficacy in the second-line treatment of advanced driven gene-negative non-small cell lung cancer， which has positive significance for improving the pulmonary function of patients and can effectively improve the immune function of patients.It is worth learning and promoting.

[Key words] Anlotinib; Paclitaxel for injection （albumin-bound）; Second-line therapy; Advanced driver gene-negative non-small cell lung cancer

據(jù)有關(guān)調(diào)查研究資料證實(shí)，2020年全球范圍內(nèi)肺癌屬于死亡率最高的疾病類型，且肺癌于中國(guó)惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率位居首位[1]。很多患者因發(fā)病后表現(xiàn)為驅(qū)動(dòng)基因陰性，未能及早采取靶向治療。晚期肺癌的一線治療方案依然為含鉑雙藥化療，現(xiàn)階段臨床研究熱點(diǎn)主要為化療聯(lián)合抗血管生成治療[2]。臨床上所應(yīng)用的注射用紫杉醇采集新型工藝，對(duì)促進(jìn)紫杉醇蓄積于腫瘤組織中、提高肺鱗癌患者化療效果具有積極意義。安羅替尼可有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞因子受體，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。為明確安羅替尼+注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療期間的具體應(yīng)用價(jià)值，本文展開對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次對(duì)照研究所篩選的研究對(duì)象均為確診的晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者，入院接受化療時(shí)間為2019年5月至2020年12月，共82例，參照隨機(jī)數(shù)字表法分組原則將符合研究需求患者分為兩組，分別納入對(duì)照組與觀察組，每組各41例。對(duì)照組男32例，女9例，年齡47～83歲，平均（65.19±3.88）歲;觀察組男29例，女12例，年齡48～82歲，平均（65.42±3.67）歲。兩組的性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：納選對(duì)象研究期間所采取的一線化療方案為含鉑雙藥;采取頭顱磁共振、胸腹部CT確診，經(jīng)全面評(píng)估患者全身至少存在可測(cè)量病灶1處;納選對(duì)象臨床癥狀及體征與美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版TNM分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]中關(guān)于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)描述相符合，且經(jīng)病理學(xué)確診;腫瘤組織經(jīng)檢查表皮生長(zhǎng)因子受體敏感突變陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有精神障礙合并發(fā)生難以控制的高血壓者;研究期間不能積極配合者;表現(xiàn)為凝血功能異常及血管侵犯者;具有咯血史，且時(shí)間達(dá)3個(gè)月以上者;呈現(xiàn)為中央空腔型鱗癌或伴隨發(fā)生咯血，咯血量超過40 ml/d者;中途退出研究者。

1.2 方法

觀察組治療時(shí)口服應(yīng)用鹽酸安羅替尼膠囊，研究期間所用藥物產(chǎn)自正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，藥物規(guī)格為12 mg×7粒/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，用藥劑量設(shè)定為每天12 mg，在連續(xù)用藥2周以后停藥1周，1個(gè)治療周期為21d。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2018-3044，規(guī)格100 mg），用藥劑量100 mg/m2，用藥時(shí)間為患者化療第1、8、15天，經(jīng)靜脈滴注用藥，1個(gè)治療周期為21d[5]。

對(duì)照組患者于化療期間單獨(dú)應(yīng)用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），化療方案與觀察組一致，兩組患者連續(xù)用藥2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床效果評(píng)估：參照晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，顯效即患者采取治療措施后靶病灶消失，未出現(xiàn)新病灶;有效判定標(biāo)準(zhǔn)為患者采取對(duì)癥支持治療方案，患者病灶最大直徑縮小幅度至少30%;無效則表示患者治療前后病灶最大直徑之和未見改善，還存在增加趨勢(shì)[6]。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

肺功能水平評(píng)估：應(yīng)用肺功能檢測(cè)儀進(jìn)行患者肺功能水平檢測(cè)，評(píng)估內(nèi)容包含用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second， FEV1）、最大呼氣流速（peakexpiratoryflow，PEF）。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者于化療期間發(fā)生的腹瀉、腹痛、惡心、白細(xì)胞減少、嘔吐、血小板減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

免疫功能：采集患者清晨血液樣本檢查其免疫功能水平，分離淋巴細(xì)胞，應(yīng)用流式細(xì)胞儀進(jìn)行免疫功能相關(guān)指標(biāo)測(cè)定，監(jiān)測(cè)內(nèi)容包含CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析研究數(shù)值，其中連續(xù)性變量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，組間差異應(yīng)用重復(fù)測(cè)量方差比較;計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，組間差異以非參數(shù)比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床治療效果比較

對(duì)照組的臨床治療有效率為70.73%，觀察組為90.24%，觀察組的臨床治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組的肺功能指標(biāo)數(shù)值比較

治療前，兩組的FVC、FEV1、PEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的FVC、FEV1、PEF等肺功能指標(biāo)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表2。

2.3 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組的用藥后不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組的免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，以對(duì)照組的評(píng)估結(jié)果為參照，觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+所得數(shù)值明顯較高，組間數(shù)值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

現(xiàn)階段，在靶向治療、免疫治療措施不斷進(jìn)步、發(fā)展的背景下，肺癌精準(zhǔn)治療模式在臨床上初露鋒芒，對(duì)應(yīng)用一線治療方案的晚期肺癌患者而言，二線治療方案大多為單藥化療，所獲得的實(shí)際治療效果不夠理想[7-8]。血管生成作為惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展的重要特征，于腫瘤疾病發(fā)展期間隸屬于重要樞紐，現(xiàn)階段抗血管藥物、細(xì)胞毒性藥物屬于研究熱點(diǎn)之一[9-10]。越來越多的研究資料顯示，在惡性腫瘤治療期間細(xì)胞毒性藥物和抗血管藥物具有確切效果，但用藥期間存在蛋白尿、高血壓、口腔黏膜及手足綜合征等相關(guān)不良反應(yīng)，病情發(fā)展至晚期的患者耐受性比較差，還需選擇更好的治療措施，經(jīng)研究資料證實(shí)安羅替尼具有確切的抗腫瘤作用，對(duì)改善患者的臨床癥狀及減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有確切效果[11]。

本研究中觀察組的臨床治療有效率高于對(duì)照組（P<0.05）;治療前，兩組的FVC、FEV1、PEF指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的FVC、FEV1、PEF均高于對(duì)照組（P<0.05）;兩組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療前，兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），分析原因如下：晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌治療期間單藥化療的有效率比較低，安羅替尼作為新型人表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸酶抑制劑的一種，其抗腫瘤血管生長(zhǎng)作用較強(qiáng)，可抑制腫瘤生長(zhǎng)，促使抗腫瘤病灶擴(kuò)張，對(duì)改善患者肺部功能具有積極意義，在化療期間具備較強(qiáng)的安全性，同時(shí)可有效控制化療期間出現(xiàn)的嘔吐、腹瀉等癥狀，進(jìn)而減輕化療期間的疼痛癥狀，對(duì)緩解病情具有確切意義[12-13]。安羅替尼屬于典型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，于實(shí)際應(yīng)用期間抑制腫瘤細(xì)胞相關(guān)激酶，可產(chǎn)生胸腔積液靶點(diǎn)，在緩解患者臨床癥狀方面具有確切效果[14]。紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）屬于典型的新型白蛋白溶劑型納米紫杉醇，將人血白蛋白作為載體，可攜帶紫杉醇，晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者于化療期間應(yīng)用此類藥物可對(duì)細(xì)胞膜上小窩蛋白產(chǎn)生激活作用，經(jīng)過血管內(nèi)皮細(xì)胞將紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織，屬于惡性腫瘤的常用藥物，效果理想[15]。安羅替尼、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合應(yīng)用不僅具有理想的臨床療效，且安全性較高，突出耐受性好、高效及低毒的臨床特點(diǎn)，無需采取激素預(yù)處理，可減輕患者的痛苦感。

綜上所述，安羅替尼、注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合用于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌治療期間作為二線治療方案對(duì)改善免疫功能及肺功能具有積極意義，安全性較高，具有借鑒推廣價(jià)值。

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（收稿日期：2021-08-03）