李琚 祝文娟

惡性淋巴瘤是臨床比較常見的惡性腫瘤，起源于淋巴造血系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)節(jié)腫大，全身各組織器官皆可受累[1-2]。淋巴瘤的病因至今尚未完全闡明，可能與免疫狀態(tài)、化學(xué)藥物、遺傳、放射線、病毒等多種因素有關(guān)[3]。貧血是惡性腫瘤患者比較常見的并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致患者食欲減退、眼花、頭暈[4]，不僅會(huì)增加患者的治療費(fèi)用，也會(huì)影響患者的康復(fù)時(shí)間[5]。因此，及早確定貧血的危險(xiǎn)因素，并制定相關(guān)的防治措施，對(duì)患者的治療能夠起到積極作用[6]。本項(xiàng)研究通過選取2016年1月～2021年7月進(jìn)入我院進(jìn)行診治的132例惡性淋巴瘤患者，收集患者的病例資料，采用LASSO分析和Logistic回歸分析篩選惡性淋巴瘤患者合并貧血的危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤患者合并貧血的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，從而為惡性淋巴瘤患者合并貧血的防治提供理論支持。

資料與方法

1 臨床資料 在獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取2016年1月～2021年7月進(jìn)入我院診治的132例惡性淋巴瘤患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實(shí)為惡性淋巴瘤；年齡≥18歲；病例信息完整；同意參與研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重感染；嚴(yán)重精神障礙；哺乳期或妊娠期婦女；存在消化道出血；中途轉(zhuǎn)院或放棄治療者。

2 貧血的判定標(biāo)準(zhǔn) 貧血的判定標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》[7]進(jìn)行診斷，非妊娠女性血紅蛋白＜110 g/L，男性血紅蛋白＜120 g/L；嚴(yán)重程度：＞90 g/L為輕度，61～90 g/L為中度，31～60 g/L為重度，＜31 g/L為極重度；本研究將重度貧血和極重度貧血定義為貧血事件。

3 病例分組及資料收集 根據(jù)貧血的發(fā)生情況將所選惡性淋巴瘤患者分為貧血組（n=46）和無貧血組（n=86）。收集患者的臨床資料進(jìn)行分析，資料包括：年齡、性別、病理分期、化療、放療、糖尿病、高血壓、體重指數(shù)、血清白蛋白、抽煙及飲酒等情況。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R（R3.5.3）軟件分析所選惡性淋巴瘤患者的有關(guān)數(shù)據(jù)，選擇卡方檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料，采用LASSO分析篩選非零系數(shù)的預(yù)測(cè)因素，采用Logistic回歸分析篩選惡性淋巴瘤患者合并貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，選擇R（R3.5.3）軟件包及rms程序包建立惡性淋巴瘤患者合并貧血的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，選用caret程序包及Bootstrap自抽樣法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)（C-index），并繪制校正曲線、AUC曲線和決策曲線。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 惡性淋巴瘤患者合并貧血的單因素分析 132例惡性淋巴瘤患者中有46例患者發(fā)生貧血，貧血的發(fā)生率為34.85%（46/132），合并貧血組和無貧血組患者糖尿病、高血壓及體重指數(shù)等資料皆無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而年齡、性別、病理分期、化療、放療、血清白蛋白、抽煙及飲酒等資料皆存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組惡性淋巴瘤患者一般資料分析

2 惡性淋巴瘤患者合并貧血的預(yù)測(cè)因素篩選 基于132例惡性淋巴瘤患者的參數(shù)資料，進(jìn)行LASSO回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、性別、病理分期、化療、放療、糖尿病、血清白蛋白、抽煙及飲酒是系數(shù)不為零的預(yù)測(cè)因素。見圖1。

圖1 LASSO回歸分析篩選預(yù)測(cè)因素圖

3 惡性淋巴瘤患者合并貧血的危險(xiǎn)因素 將LASSO回歸分析篩選的重要預(yù)測(cè)因素（年齡、性別、病理分期、化療、放療、糖尿病、血清白蛋白、抽煙及飲酒）作為自變量，以是否發(fā)生貧血（發(fā)生=“1”，無=“0”）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡≥60歲、性別、放療、血清白蛋白＜35 g/L、抽煙及飲酒是惡性淋巴瘤患者合并貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 惡性淋巴瘤患者合并貧血的多因素Logistic回歸分析

4 預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤患者合并貧血的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的建立 基于六項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤患者合并貧血的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，見圖2，總分為170～280分，對(duì)應(yīng)惡性淋巴瘤患者合并貧血的概率為0.1～0.9。結(jié)果顯示：模型一致性指數(shù)（C-index）為0.862（95%CI：0.829～0.895）；校正曲線與理想曲線基本一致，見圖3；ROC曲線下面積（AUC）為0.845（95%CI：0.819～0.871），見圖4；決策曲線顯示閾值概率在3%～100%范圍內(nèi)時(shí)，具有較高的凈獲益值，見圖5。說明本模型預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度良好。

圖2 預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤患者合并貧血的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型

圖3 列線圖模型的校正曲線驗(yàn)證

圖4 列線圖模型的ROC曲線

圖5 列線圖模型的決策曲線

討 論

惡性淋巴瘤患者發(fā)生貧血會(huì)影響患者的治療效果，給患者帶來極大困擾[8]。相關(guān)研究[9]報(bào)道表明，貧血與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者貧血程度越重，其預(yù)后越差。而目前臨床有關(guān)惡性淋巴瘤患者合并貧血的報(bào)道大多集中在治療方式等方面，有關(guān)惡性淋巴瘤患者合并貧血危險(xiǎn)因素的報(bào)道比較少見。本研究所選132例惡性淋巴瘤患者中有46例患者發(fā)生貧血，貧血的發(fā)生率為34.85%（46/132），低于裴強(qiáng)等[10]報(bào)道的46.70%，考慮貧血發(fā)生率的差異可能與地區(qū)和樣本量有關(guān)，但是這足以說明惡性淋巴瘤患者合并貧血是值得臨床醫(yī)生重視的問題。

LASOO分析屬于一種數(shù)據(jù)降維分析方法，能夠篩選非零系數(shù)的預(yù)測(cè)因素，近年來在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用[11-12]。Logistic回歸可以研究分類觀察結(jié)果和一些協(xié)變量之間的關(guān)系，是一種非線性概率型的預(yù)測(cè)模型，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一般將其用于分析誘發(fā)疾病的高危因素[13]。既往關(guān)于貧血影響因素的研究中，程玉等[14]和FONSECA C等[15]認(rèn)為高齡是貧血的影響因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，人的身體機(jī)能不斷減退，骨髓的造血能力下降，因而年齡較高的人群更容易發(fā)生貧血。孫婷婷等[16]發(fā)現(xiàn)女性患者更容易發(fā)生貧血，考慮可能與女性基礎(chǔ)血紅蛋白值低于男性有關(guān)。楊文靜等[17]認(rèn)為放療、血清白蛋白較低是貧血的影響因素，放療不僅會(huì)殺死癌細(xì)胞，同時(shí)也會(huì)損傷正常的組織細(xì)胞[18]，因而會(huì)增加貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清白蛋白水平較低，說明體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀況不良，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成原料減少，從而增加貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。宋敏等[19]認(rèn)為抽煙、飲酒是貧血的影響因素，香煙燃燒的煙霧里含有CO、尼古丁等有害物質(zhì)，CO容易引起胃腸功能紊亂，尼古丁會(huì)通過影響神經(jīng)系統(tǒng)而對(duì)消化系統(tǒng)造成影響，繼而影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，從而增加貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。飲酒會(huì)損傷腸黏膜，影響食欲，減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，最終增加貧血的發(fā)生概率。本研究結(jié)果顯示，年齡≥60歲、性別、放療、血清白蛋白＜35 g/L、抽煙及飲酒是惡性淋巴瘤患者合并貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），這一結(jié)果佐證了上述各文獻(xiàn)對(duì)貧血危險(xiǎn)因素的研究結(jié)論。

列線圖能夠把復(fù)雜的數(shù)據(jù)變成可視化圖形，主要是由預(yù)測(cè)模型的變量、變量相應(yīng)的得分和預(yù)測(cè)事件的發(fā)生概率等三個(gè)部分組成，一般用于表達(dá)預(yù)測(cè)模型中各變量之間的關(guān)系，近年來在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用比較廣泛[20-21]。本次研究基于篩選出的危險(xiǎn)因素建立了預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤患者合并貧血的列線圖模型。本研究列線圖顯示，年齡≥60歲為72.6分、女性為60分、放療為73分、血清白蛋白＜35 g/L為90.4分、抽煙為99分、飲酒為71分，醫(yī)護(hù)人員可以通過患者的各項(xiàng)目得分情況個(gè)體化預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤患者發(fā)生貧血的概率，及早識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者并對(duì)其進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。同時(shí)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)對(duì)可以控制的危險(xiǎn)因素給予一定的干預(yù)措施，如適當(dāng)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、禁止患者抽煙和飲酒等，以最大限度減少貧血的發(fā)生。本研究中，模型一致性指數(shù)（C-index）為0.862（95%CI：0.829～0.895），校正曲線的預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值基本一致，列線圖模型ROC曲線的AUC為0.845（95%CI：0.819～0.871），可知本研究的列線圖的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度較好。另外，本研究發(fā)現(xiàn)決策曲線的閾值概率在3%～100%時(shí)，采用本列線圖來預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤患者合并貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較高的凈獲益值，可知本列線圖的臨床預(yù)測(cè)效用良好。

綜上所述，年齡≥60歲、性別、放療、血清白蛋白＜35 g/L、抽煙及飲酒是惡性淋巴瘤患者合并貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究構(gòu)建的列線圖模型有助于預(yù)測(cè)惡性淋巴瘤患者合并貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床價(jià)值較高。但是本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較少，在質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)收集等方面存在偏倚，希望今后能收集更多的病例進(jìn)行更深一步的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突