劉曉晨, 劉璟,*

1. 污染環(huán)境修復(fù)與生態(tài)健康教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,浙江大學(xué)環(huán)境與資源學(xué)院,杭州 310058

2. 環(huán)境健康研究所,浙江大學(xué)環(huán)境與資源學(xué)院,杭州 310058

隨著農(nóng)業(yè)和工業(yè)發(fā)展被不斷排入環(huán)境的化學(xué)污染物,已對(duì)人類健康構(gòu)成威脅,這是目前全球環(huán)境健康領(lǐng)域最令人關(guān)切的問題之一。 已有流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究表明,很多污染物與人類健康密切相關(guān),存在內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。 其中部分干擾生物體內(nèi)分泌系統(tǒng)正常功能與作用的外源性化合物被稱為內(nèi)分泌干擾物(endocrine-disrupting chemicals, EDCs),它們可干擾內(nèi)源激素的產(chǎn)生、分泌、運(yùn)輸、代謝及作用,從而影響生物體的生長、發(fā)育和生殖等生理過程[1-2]。 環(huán)境中EDCs 主要包括各種農(nóng)藥、阻燃劑和重金屬等[3]。EDCs 通過各種途徑干擾內(nèi)分泌系統(tǒng),其中控制生殖功能的下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitarygonad, HPG)神經(jīng)內(nèi)分泌軸是EDCs 作用的重要靶標(biāo)[4](圖1),EDCs 對(duì)HPG 軸的干擾可能會(huì)造成兒童的青春期啟動(dòng)異常和成人生殖障礙[5-6]。 垂體是聯(lián)系HPG 軸中下丘腦與性腺的重要內(nèi)分泌器官,在調(diào)控性成熟與生殖發(fā)育過程中起到不可或缺的作用。HPG 軸上的下丘腦脈沖分泌促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH),刺激垂體促性腺細(xì)胞合成和分泌2 種促性腺激素(gonadotropins),即黃體生成素(luteinizing hormone, LH)和卵泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH)。 LH 和FSH 與HPG 軸下游性腺細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合,調(diào)控性腺類固醇的合成與分泌以及配子生成。此外,性腺合成的類固醇激素還可以通過負(fù)反饋機(jī)制抑制下丘腦的GnRH 分泌,以維持HPG 軸激素的穩(wěn)態(tài)。

圖1 哺乳動(dòng)物下丘腦-垂體-性腺軸示意圖注:GnRH 表示促性腺激素釋放激素,LH 表示黃體生成素,FSH 表示卵泡刺激素。Fig.1 Hypothalamic-pituitary-gonad axis in mammalsNote: GnRH stands for gonadotropin-releasing hormone; LH stands for luteinizing hormone; FSH stands for follicle-stimulating hormone.

促性腺激素LH 和FSH 是垂體分泌的異二聚體糖蛋白激素,由非共價(jià)結(jié)合的共同的α亞基(Cgα)和特異性β亞基(Fshβ和Lhβ)組成[7]。 GnRH 以脈沖的方式從下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞釋放,通過垂體門靜脈循環(huán)與垂體前葉的促性腺激素細(xì)胞表面的GnRH受體結(jié)合,調(diào)控 LH 和 FSH 的合成。 GnRH 脈沖頻率和振幅的變化對(duì)LH 和FSH 的合成和釋放有不同的影響,LH 優(yōu)先受高GnRH 脈沖頻率的刺激,而FSH 主要受低GnRH 脈沖頻率的調(diào)控[8]。 促性腺激素從垂體釋放后進(jìn)入血液循環(huán),到達(dá)女性或雌性哺乳動(dòng)物的卵巢,與細(xì)胞膜上的LH 或FSH 的特異性受體結(jié)合。 LH 刺激卵泡周圍的膜細(xì)胞(theca cells)合成雄激素,同時(shí)促進(jìn)包裹在卵母細(xì)胞周圍的顆粒細(xì)胞(granular cells)中孕酮的合成。 FSH 與顆粒細(xì)胞上的FSH 受體結(jié)合后調(diào)控芳香酶的表達(dá),將膜細(xì)胞合成的雄激素轉(zhuǎn)化為雌二醇,并刺激卵泡的生長。男性或雄性哺乳動(dòng)物的睪丸包括間質(zhì)細(xì)胞(leydig cells)和支持細(xì)胞(sertoli cells),LH 到達(dá)間質(zhì)細(xì)胞后刺激睪酮的產(chǎn)生;與此同時(shí),FSH 與支持細(xì)胞表面的FSH 受體結(jié)合可以促進(jìn)精原細(xì)胞的增殖。 性腺合成的類固醇激素、抑制素和激活素等又可以通過腦血屏障進(jìn)入下丘腦和垂體調(diào)節(jié)GnRH 和促性腺激素的分泌,維持促性腺激素穩(wěn)態(tài)。 由此可見,HPG內(nèi)分泌軸十分復(fù)雜并且依賴于多個(gè)通路和反饋回路,任何擾動(dòng)都會(huì)直接或間接影響女性或男性的性成熟過程和生殖能力[9]。 LH 和FSH 作為生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)鍵激素[3],其水平異常也是許多生殖障礙疾病的診斷指標(biāo)。 例如,男性性腺功能減退特征表現(xiàn)在GnRH 誘導(dǎo)的LH 分泌的脈沖幅度減小[10];在女性多囊卵巢綜合征病人體內(nèi)GnRH 脈沖釋放增強(qiáng)導(dǎo)致LH 水平升高,LH/FSH 比值升高2 倍~3倍[11-12]。 因此,如果垂體促性腺細(xì)胞作為 EDCs 作用的靶標(biāo),LH 和FSH 的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)或者代謝受到干擾,可能會(huì)引起生殖系統(tǒng)的內(nèi)分泌紊亂,影響性成熟和生殖功能,甚至增加生殖障礙等相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。

已報(bào)道的EDCs 主要包括普遍使用的農(nóng)藥、阻燃劑、多氯聯(lián)苯、塑料包裝成分、防腐劑、工業(yè)副產(chǎn)物和重金屬,一些環(huán)境流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道EDCs 暴露與人體和哺乳動(dòng)物體內(nèi)LH、FSH 水平和生殖功能改變相關(guān),影響促性腺激素穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制研究卻相對(duì)有限且有待深入,目前尚無關(guān)于EDCs 影響促性腺激素的研究進(jìn)展的綜述,因此本文的目的是對(duì)近年來相關(guān)的環(huán)境流行病學(xué)調(diào)查、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及毒理學(xué)機(jī)制研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述,為領(lǐng)域內(nèi)科學(xué)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。

1 EDCs 暴露與人體促性腺激素水平變化的相關(guān)性(Association of EDCs exposure with the gonadotropin levels in human)

GnRH 通過垂體門靜脈系統(tǒng)作用于腺垂體的靶細(xì)胞,且其半衰期只有幾分鐘,因此很難在外周血中檢測(cè)到GnRH。 而促性腺激素從垂體釋放進(jìn)入外周血循環(huán),因此可以通過檢測(cè)外周血中FSH 和LH 水平變化來評(píng)估污染物暴露對(duì)HPG 軸調(diào)控的相關(guān)生殖功能的影響。 目前已有一些研究報(bào)道了EDCs 暴露與人體中促性腺激素水平相關(guān),并且與一些不良生殖結(jié)局(例如卵巢早衰、更年期提前、精子質(zhì)量下降和性成熟提前等)也存在相關(guān)性(表1)。

1.1 農(nóng)藥(Pesticides)

大量研究發(fā)現(xiàn)人類廣泛暴露于各類農(nóng)藥,其中不乏持久性化合物,例如大多數(shù)國家已禁用有機(jī)氯殺蟲劑(dichlorodiphenyltrichloroethane, DDT),但至今其污染仍然存在。 英國一項(xiàng)研究根據(jù)農(nóng)藥的暴露源和健康影響評(píng)估確定了127 種具有內(nèi)分泌干擾特性的殺蟲劑[13]。 有機(jī)氯農(nóng)藥是目前普遍存在的高持久性污染物,其中圍繞殺蟲劑DDT 及其代謝物(dichlorodiphenyldichloroethylene, DDE)和(dichlorodiphenyldichloroethane, DDD)的研究尤為集中。 南非一項(xiàng)研究顯示,與居住在非噴灑殘留室內(nèi)的男子相比,居住在噴灑殘留室內(nèi)的男子血液中 DDT 和DDE 濃度更高,在檢出DDT 的男性中血清LH 和FSH 濃度低于未檢出組(P=0.02,P=0.001),在檢出DDE 的男性中 FSH 濃度顯著下降(P=0.02)[14]。 巴西農(nóng)村有機(jī)氯農(nóng)藥嚴(yán)重污染地區(qū)的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的血清LH 水平降低與六氯苯(hexachlorobenzene, HCB)、p,p’-DDT、p,p’-DDD、硫丹(endosulfan)、艾得靈(aldrin)和滅蟻靈(mirex)的血清濃度顯著相關(guān),FSH 下降則與p,p’-DDD、硫丹和艾得靈的暴露水平相關(guān)[15]。 在人的生長發(fā)育早期(例如產(chǎn)前的孕期和產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)階段)暴露于污染物是最易導(dǎo)致健康問題的時(shí)期,這段時(shí)間內(nèi)激素活動(dòng)異?？赡軙?huì)影響發(fā)育和生殖健康等[9]。 美國一項(xiàng)針對(duì)男孩在宮內(nèi)和兒童期暴露的研究表明,隨著母親血清中p,p’-DDT 濃度每增加 10 倍,12 歲男孩 LH 水平降低18.5%(95% CI: -29.8 ~-5.4),而母親血清中p,p’-DDE 濃度每增高10 倍,男孩LH 水平則降低18.3%(95% CI: -32.9 ~-0.6)[16]。

有機(jī)磷農(nóng)藥(organophosphate pesticides, OPs)和擬除蟲菊酯也是在世界范圍內(nèi)大量用于家庭和農(nóng)業(yè)的2 種非持久性殺蟲劑。 一項(xiàng)墨西哥的研究中發(fā)現(xiàn),從事花卉業(yè)的男性工人尿液中OPs 的6 種二烷基磷酸酯(dialkyl phosphate, DAP)代謝物的水平和血清FSH 水平均呈正相關(guān),其中總二甲基磷酸酯(dimethyl phosphate, DMP)與 FSH 呈單調(diào)正相關(guān)(Ptrend＜0.002),而LH 水平隨二乙基硫代磷酸酯(diethyl thiophosphate, DETP)水平升高而顯著降低;睪酮水平與尿中二甲基磷酸酯(dimethylphosphate,DMP)、二乙基磷酸酯(diethylphosphate, DEP)和總DAP 濃度顯著負(fù)相關(guān),其中與DEP 存在劑量效應(yīng)關(guān)系(Ptrend＜0.003)[17]。 在西班牙接受不孕癥治療的男性尿液中OPs 代謝物二乙基二硫代磷酸酯(diethyl dithiophosphate, DEDTP)與血清 LH(β=11.4, 95%CI:0.81 ~22.1)和 FSH(β=3.2, 95% CI: 0.08 ~6.20)呈顯著正相關(guān);部分DAP 代謝物與精子質(zhì)量下降有關(guān),精子計(jì)數(shù)與尿中DMP、二甲基硫代磷酸酯(dimethylthiophosphate, DMTP)、二甲基二硫代磷酸酯(dimethyldithiophosphate, DMDTP)和總 DAP 的濃度顯著負(fù)相關(guān),活動(dòng)精子計(jì)數(shù)與尿中DMP 和二甲基二硫代磷酸酯(dimethyldithiophosphate, DMDTP)濃度顯著負(fù)相關(guān)[5]。 中國山東省發(fā)現(xiàn)母親尿液中DMP 與臍帶血中 FSH 水平呈負(fù)相關(guān)(β= -0.03,95% CI: -0.05 ~-0.01),此外產(chǎn)前OPs 暴露與臍帶血生殖激素之間的相關(guān)性存在性別差異,僅在女嬰中發(fā)現(xiàn)OPs 暴露與臍帶血中的雌二醇和睪丸水平呈顯著負(fù)相關(guān),這可能與不同性別胎兒的胎盤對(duì)環(huán)境波動(dòng)的反應(yīng)不同有關(guān)[18]。 3-苯氧基苯甲酸(3-phenoxybenoic acid,3-PBA)是多種擬除蟲菊酯殺蟲劑的共同代謝產(chǎn)物,其在尿液中的濃度通常作為評(píng)估擬除蟲菊酯暴露水平的生物標(biāo)志物。 本課題組的環(huán)境流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),中國浙江省女性尿液中擬除蟲菊酯代謝產(chǎn)物3-PBA 的最高四分位數(shù)濃度與卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(校正比值比(odds ratio,OR)=2.334, 95% CI: 1.193 ~4.607,P=0.013),卵巢早衰患者血清中LH 和FSH 水平隨著尿液3-PBA濃度的增加而升高(Ptrend=0.001)[19]。 波蘭接受不孕治療的女性尿液中3-PBA 濃度與血清FSH 水平顯著正相關(guān)(P=0.04),而FSH 水平升高是卵巢儲(chǔ)備功能降低的指標(biāo)之一,說明擬除蟲菊酯可能會(huì)影響不孕女性卵巢儲(chǔ)備[20]。 本課題組的研究還發(fā)現(xiàn)9 ~16歲青春期男孩尿液中3-PBA 水平與性成熟發(fā)育階段3 和4 時(shí)體內(nèi)的 LH 和 FSH 水平顯著正相關(guān)(ORG3=3.751, ORG4=3.801),這些男孩尿液中3-PBA濃度與LH 和FSH 水平正相關(guān),3-PBA 濃度每增加10%,LH 和FSH 濃度分別升高2.4%和2.9%[6]。

1.2 阻燃劑(Flame retardants)

溴代阻燃劑(brominated flame retardants, BFRs)用于制造各種商業(yè)和家庭材料以及消費(fèi)品,通過內(nèi)分泌干擾和發(fā)育神經(jīng)毒性對(duì)人類健康產(chǎn)生不利影響。 其中多溴二苯醚(polybrominated diphenyl ethers, PBDEs)在環(huán)境中被普遍檢出[21-24],已有一些研究證明PDBEs 與人體血清LH 水平正相關(guān)。 例如,有研究發(fā)現(xiàn)母親產(chǎn)前血清2,2’,4,4’,5,5’-六溴聯(lián)苯醚(BDE-153)和 2,2’,4,4’,6-五溴聯(lián)苯醚(BDE-100)濃度增加與12 歲男孩血清LH 升高有關(guān)[16]。 美國室內(nèi)八溴二苯醚(octaBDE)灰塵濃度也與進(jìn)行不孕治療的夫婦中的男性血清中LH 呈正相關(guān)(95% CI:0.6 ~32.6,P=0.05),說明暴露于室內(nèi)灰塵中的阻燃劑可能是導(dǎo)致男性不孕的原因之一[25]。 然而PBDEs 暴露與FSH 水平變化的相關(guān)性在不同人群中的結(jié)果存在差異。 例如母親產(chǎn)前血清BDE-153 濃度每升高10 倍,12 歲男孩 FSH 水平升高22.2%(95% CI:1.0 ~47.9)[16]。 40 歲以上成年男性血清中2,2’,4,4’-四溴二苯醚(BDE-47)和 BDE-100 濃度與FSH 水平呈顯著正相關(guān)(P=0.03,P=0.008)[26]。 室內(nèi)五溴二苯醚(pentaBDEs)灰塵濃度與不孕男性血清FSH 呈負(fù)相關(guān)(95% CI: -34.7 ~ -2.5,P=0.03)[25]。中國山東省孕婦血清中BDE-47 和BDE-100 濃度與FSH 水平呈顯著負(fù)相關(guān)(95% CI: -0.14 ~-0.01,P=0.03;95% CI: -0.13 ~-0.01,P=0.04),此外多種阻燃劑還與先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加和孕期延長有關(guān),表明孕婦接觸多溴二苯醚可能與不良生殖結(jié)局相關(guān)[27]。 有證據(jù)表明PBDEs 的替代品有機(jī)磷阻燃劑(organic phosphorus flame retardants, OPFRs)代謝物也與人體促性腺激素水平變化存在相關(guān)性。 加拿大成年男性血清中FSH 水平隨著尿液中三(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯(TDCiPP)的代謝物雙(1-氯-2-丙基)1-羥基-2-丙基磷酸鹽(BCiPHiPP)濃度升高而顯著降低(-10%,95% CI: -18 ~-1.1)[28]。

1.3 多氯聯(lián)苯(Polychlorinated biphenyls)

多氯聯(lián)苯(polychlorinated biphenyls, PCBs)是一類工業(yè)持久性有機(jī)污染物,主要在變壓器中用作傳熱流體。 筆者課題組的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),PCBs 暴露與我國浙江省女性罹患卵巢早衰的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),女性血清中PCBs 濃度與體內(nèi)LH 水平顯著正相關(guān)(P＜0.05)[29]。 中國浙江省嵊泗列島新生兒臍帶血清中PCB-52 與 LH 呈顯著負(fù)相關(guān)(β=0.45,95% CI: -0.89~-0.01,P＜0.05),PCB101 與 FSH 水平顯著正相關(guān)(P＜0.05)[30]。日本和美國的研究表明母親孕期血清PCBs 與男嬰臍帶血以及12 歲男孩血清中FSH 水平顯著正相關(guān)(95% CI: 0.01 ~0.57; 95% CI: 8.6 ~149.0)[16,31]。

1.4 塑料包裝成分(Chemicals in plastic article)

參Reference獻(xiàn)-16]文考[14血親;母’-DD ere negatively associated T and關(guān)關(guān)相相an 著負(fù)pin levels in hum 顯平低水降LH平H 水孩H levels in 12-year-old boys Health outcomes 男concentrations of p,p局FS結(jié)12 歲康和LH 與度展 健進(jìn)清濃aternal serum ith the decreased L究血DE與研度學(xué)onadotro濃p,p’-D病清和;prenatal m行血SH流的DT levels of organochlorine pesticides w were associated w的ith the g藥性氯p,p’-D農(nóng)H and F p,p’-D機(jī)中關(guān)The serum相有清with L激素 腺DE污重;宮性性Cs) exposure w促;嚴(yán)女性后群男經(jīng)親人的絕母villages; peri-/s)和群莊和及-IRS其others DC 人 村期研Population究 留經(jīng)孩男/non en in a rural area con-(E 殘絕om的物非圍和的露暴擾留區(qū)期干殘地童泌在村兒分住農(nóng)和內(nèi)居染內(nèi)Men living in IRS postmenopausal w taminated; adolescent boys exposed in utero and childhood and their m境1 環(huán)表Association of endocrine-disrupting chemicals (ED國,美SA區(qū)西frica;地Regions,巴非South A Brazil; U南Table 1藥農(nóng)物s 氯擾泌ental E DC機(jī)干有Organochlorine pesticides分環(huán)Environm內(nèi)境-18],17[5ere correla-關(guān)相平metabolites w、FS H 水A P L H與pounds and D清血 平水尿The urinary levels of parent com levels物謝SH P 代and F DA LH和體母中ith serum液ted w男療治癥en孕om不受en attending in-;接人工orkers; m性男業(yè)婦卉孕花康事;健從性Male floriculture w fertility clinic; healthy pregnant w東山國,中hina,西哥Mexico; S pain;牙班Shandong, C西墨 藥農(nóng)磷機(jī)有Organophosphorus pesticides藥農(nóng)Pesticides-20],19[6 HFS和LH中ith the induc-清血SH,與關(guān)相ith the increased risk of相關(guān)著增G4 顯H and F加ere correlated w風(fēng)G3 和險(xiǎn) 衰早段were associated w巢階卵育-P BA G 4 and levels of L3&發(fā)3-PB A 與性etabolite 3熟成concentrations in boys w物孩-P Urinary levels of m BA產(chǎn)男謝,與代關(guān)中相液平I; urinary 3尿水PO tions in odds of being in G療治孕en at-不om受;接孩om en; w女期性男照春對(duì)青衰;9 ~16 歲和者患 早性巢女I patients and control w卵的PO tending infertility clinic; boys aged 9 ~16蘭oland,波江h(huán)ina; P浙國中Zhejiang, C擬Pyrethroids酯菊蟲除-27][16,25有劑高燃-100 w內(nèi)BD H 升ith the E-100 levels of levels;levels ere阻、FS SH-47 and B;室E-47 和H and F ith serum LH 關(guān)相孩BD en DE男H 負(fù)FS 中12 歲ith L和血ere associated w DE加LH清性-100 w與 男aternal serum ere associated w增年DE levels in adult m度E-100 濃E-100 與;成SH關(guān)BD、FS concentrations of B-153 and B BD DE E-47 和H 相s in house dust w levels of B H and F FR關(guān)levels in 12-year-old boys; m ith L ere inversely associated w E-153 和BD LH 相中正SH H and F -100 w清平; the serum BD 中血清H 水SH Maternal serum血與DE清FS血婦度親;孕濃與塵度increased L E-47 and B H and F母關(guān)灰濃BD the concentrations of B of L positively associated w不隊(duì)孕生;不出ale of-親瞻性母其;前及性en recruited from孩男男年infertility clinic; ≥40成列Adolescent boys exposed in utero and childothers; m-year-old adult m露暴以上期兒;40 歲童和性內(nèi)男宮育hood and their m ficers; prospective birth cohort東hina山國,中美A; S國handong, C US s)FR劑inated(B s)阻Brom燃e retardants FR(B代溴flam阻e retardants劑燃Flam[28]ith serum關(guān)相負(fù)H 水平ere negatively associated w FS P wiP清血尿Urinary concentrations of B C iP H與度濃HiPPiPBC中液H levelsFS電Workers in e-recycling facilities and one com-人工收回物廢業(yè)商和收回子mercial-recycling facility加Canada大拿 劑燃阻磷機(jī)e retardant有Organic phosphorus flam

參Reference獻(xiàn)文考局結(jié)康健H ealth outcom es群人究研Population區(qū)地Regions物s擾泌ental E DC干1表分內(nèi)續(xù)境環(huán)Environm-31][16,29、LH 孩in男con-內(nèi)體12 歲levels;SH OI;serum SH與和Bs 濃度清血H and F PC 帶臍ith L ith the levels of F中嬰清男;血關(guān)相PC Bs 與險(xiǎn)清著as associated w ith the increased risk of P風(fēng)血的期衰孕關(guān)of 12-year-old boys早親相ere positively correlated w巢;母 正ere significantly associated w卵關(guān)s w Bs w患相顯s w PC罹著平CB CB與顯H 水a(chǎn)nd the serum Bs 暴露平FS中PC H 水FS 清血Exposure to P centrations of P maternal serum cord serum嬰;母borns;兒親生母others;新其en; new性孩及om女男照露對(duì)暴和期者童患兒衰和早內(nèi)巢;宮I patients and control w卵對(duì)PO mother-to-child pairs;adolescent boys exposed in utero and childhood and their m,江國hina;浙,美, C SA國本中日Zhejiang Japan; U s)Bs)(P C B苯聯(lián)氯多Polychlorinated biphenyls (PC-38]][33-43[39之were significantly 液風(fēng)s關(guān)相尿衰著親早顯;母巢間關(guān)卵與平相度著ale infants; urinary類and analogues in urine and serum OI Es 濃顯aternal urinary PAE、FS H 水 平PA in m SH LH、FS H 水中l(wèi)evels;m etabolites in urine and serum清SH液血LH;尿ith the risk of P與與相H and F關(guān)度濃量負(fù)物levels in serum含平險(xiǎn)Concentrations of parent com pounds and m ith L ith the levels of F似SH 物謝H 水BPA 及 代FS尿Concentrations of B PA H and F及嬰體男中母 與;關(guān)ere positively correlated w清ith L清中量相血血 正和和液PA correlated w Es 含著液顯Es levels w尿中were significantly correlated w were negatively associated w PA;男性ale 嬰性發(fā);母男特康;患 生en; m orkers in學(xué)ale college-child pairs; P性dense industrial area; healthy m;健school-aged girls diagnosed w 大en seeking subfertile treatment;性男ith idiopathic孩;男人的工療區(qū)治女集育central precocious puberty齡性照男對(duì)女a(chǎn)le partners of couples and diagnosed as infertile; m育和OI patients學(xué)的密不;不者en;工業(yè)行熟 童患o(jì)m;進(jìn)早okers; m other-to兒衰生者 前早學(xué)煙性性期巢大 吸 樞 春;卵男性中Male undergraduate students; w sm 青對(duì)Prepubescent children; m students; m and control w,SA州,,,慶麥貴牙hanghai,/S 重,丹enmark,中國,西班國enmark; U,中,美 國國圳海麥uizhou津江/G pain; D ,韓orea; D深上丹國國 天浙中中Shenzhen China; S 國國中中Tianjin/Chongqing/Zhejiang China; K)s)A(BPA)類PA(B (PAE Es)Bisphenol A analogues 酯酸酚甲雙苯Phthalates (PA二裝icals in分鄰成包塑Chem料plastic article-47][44關(guān)ith L H and F S H相負(fù)數(shù)計(jì)泡FC卵竇ith A,與關(guān)平相ere positively associated w H 水尿Urinary concentrations of P B s w F S和LH and negatively correlated w s 與PB中液levels in serum孕不求;尋性-child pairs;男康;健other-to對(duì)嬰en seeking fertility treat-;母om孩女en; w 6 ~17 歲治Girlsaged 6 ~ 17; m性女療healthy m ment,國,德ermany;蘭麥oland,丹,波大美國enmark; G A; P拿US加C anada; Ds)苯基(P Bs)羥酯對(duì)酸甲Parabens (PB劑腐防Preservatives

參Reference獻(xiàn)-52]-55]文考[51[53平巢卵,FS H 水患罹傷相關(guān); dioxin-like;與ere associated損負(fù)as permanently levels關(guān)性平LH 相s w久水en exposed in utero and lactation w ere significantly increased ith serum 著are significantly corre-永到LH 顯平力量受與H 水levels of PAH局 活當(dāng)FS結(jié) 子性康 精毒 和健Health outcomes后的年質(zhì)LH成物 與性類 物謝levels; the serum男英 代etabolites in urine and serum OI露噁levels in them w及SH暴二ere inversely associated w期中 體乳清SH 母哺;血中關(guān)清相pounds and m H and F和高otility of adult m血險(xiǎn)內(nèi)升 和風(fēng)ith L宮著 液衰子顯Sperm m damaged, and F toxic equivalents w尿早Parent com lated w with increased risk of P后學(xué)-經(jīng)大;絕;男other-to代對(duì)后嬰en; m研Population 性om群男en ;母人年others and their adult om 性究故女Accidentally exposed m成女其照及對(duì)親和者ale college students母enopausal w患露衰暴早巢I patients and control w事婦sons; postm卵生PO child pairs; m慶國重國區(qū),美大Italy; U Regions SA hongqing,地利,中江/C China意中Zhejiang浙國s)(PAH Hs)物s 烴英噁擾DC二Dioxins芳干環(huán)1泌ental E多Polycyclic aromatic hydrocarbons (PA表分內(nèi)物續(xù)環(huán)Environm境業(yè)Industrial產(chǎn)副-products工by-60][56和熟成性孩ith onset of男與鎘ere inversely associ-;尿關(guān)ples w相was correlated w負(fù)en著om、FS H 顯/urine/air sam LH OI in w與度關(guān)濃相in the blood levels; urinary cadmium鎘險(xiǎn)中風(fēng)SH氣衰/空 早H and F液卵巢/尿 患ith L液性血女The levels of cadmium ated w puberty in boys and the risk of P女前經(jīng)en;絕om人工性orkers in urban性女男康ale w鄉(xiāng)健;城和者孩患男衰12 ~14 歲OI patients and control w早巢;卵性Boys aged 12 ~ 14; m and rural areas; healthy premenopausal women; P浙江h(huán)ina國,中國hejiang, C,美; Z利SA大意Italy; U鎘ium Cadm屬etals金重Heavy m-62][61/bloodin serumSHH and Fith L關(guān)相、FS H 正 血Blood lead levels w ere positively related w L H與平水鉛 組照對(duì)和人 接 露en; w工elders exposed to焊-containing fum暴om es and control group霧煙;鉛絕P ostm enopausal w性女經(jīng)lead,美韓Korea; U國SA國鉛Lead-2-基-羥)1基-2-丙stands for dialkyl-氯(1 AP雙示表HiPP;BC iP stands for follicle-stim ulating hormone; D退減能功巢卵表;PO I 代SH酯酸磷基烷二示;DA P 表 素激-2-propyl phosphate.刺H stands for luteinizing hormone; F泡卵示-hydroxy;FS H 表 素成生體-chloro-2-propyl)1黃示stands for antral follicle count; L表;LH FC; A數(shù)計(jì)P stands for bis(1泡iP卵竇CiPH表;AF C 代R stands for odds ratio比值比表;OR 代 留殘灑噴內(nèi)室。表鹽stands for indoor residual spraying; O OI stands for primary ovarian insufficiency; B:IR S 代酸磷基注丙Note: IRS phosphate; P

雙酚A(bisphenol A, BPA)類物質(zhì)常用于食品、飲料罐的漆面包裝,也可用于一些牙科密封劑和復(fù)合材料,是一類廣泛存在于環(huán)境的內(nèi)分泌干擾物。由于BPA 聚合后未結(jié)合的單體仍然存在,BPA 分子可能會(huì)從飲料和食品容器中釋放出來,因此人類廣泛暴露BPA[32]。 西班牙男性大學(xué)生尿液中BPA 濃度與血清LH 水平之間存在顯著正相關(guān)(β=0.07,95% CI:0.02 ~0.12,P＜0.01)[33]。 我國深圳市工業(yè)密集區(qū)工人血清中BPA 類似物4,4’-二羥基二苯甲酮(DHBP)與 LH 水平正相關(guān)(P＜0.05),雙酚 AF(bisphenol AF, BPAF)和雙酚 B(bisphenol B, BPB)與 FSH 水平顯著正相關(guān)(P＜0.001)[34]。 一項(xiàng)丹麥的研究顯示,尿液中BPA 濃度處于最高四分位數(shù)的男性血清LH水平比BPA 濃度處于最低四分位數(shù)的男性高出22%(95% CI:6% ~39%)[35]。 成年男性吸煙者中,尿液中BPA 水平與高FSH 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(校正相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)=1.64,95% CI: 1.01 ~2.67)[36]。 對(duì)于正在進(jìn)行不育治療的男性,尿液BPA 濃度增加一個(gè)四分位距(IQR),其FSH 水平增加1.23 IU·L-1(95% CI:1.10 ~1.40 IU·L-1,P=0.0005),BPA 四分位數(shù)濃度與血清FSH 水平呈正劑量效應(yīng)趨勢(shì)(P=0.002)[37]。以上多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明,BPA 暴露水平與成人體內(nèi)促性腺激素水平正相關(guān),提示BPA 可能通過作用垂體或者HPG 軸刺激促性腺激素合成與分泌。然而中國上海市一項(xiàng)兒童的研究發(fā)現(xiàn),患有特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)的學(xué)齡女孩尿液中BPA 濃度與FSH 基礎(chǔ)水平(r=-0.236,P=0.006)和峰值水平(r=-0.172,P=0.045)之間均存在顯著負(fù)相關(guān);與最低四分位數(shù)濃度相比,最高四分位數(shù)濃度BPA 的女孩罹患ICPP 的OR 值增加 9.08 倍(OR=9.08,95% CI:2.83 ~29.15)。該研究結(jié)果提示BPA 暴露與ICPP 風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān),其潛在機(jī)制可能與FSH 水平降低有關(guān)[38]。

鄰苯二甲酸酯(phthalic acid ester, PAEs)具有軟化塑料的作用,常被用作食品包裝、玩具、建筑用品、醫(yī)療設(shè)備和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品的塑化劑。 PAEs 與聚合物基質(zhì)非共價(jià)結(jié)合且非常容易釋放出來,因此PAEs極易污染食物,尤其是肉和奶制品,并且?guī)缀踉谑覂?nèi)環(huán)境中隨處可見[32]。 韓國青春期前兒童血清鄰苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate, DBP)、鄰苯二甲酸單乙基己基酯(monoethylhexyl phthalate, MEHP)含量與LH 顯著正相關(guān)(P＜0.05)[39]。 中國天津市不育男性血清中鄰苯二甲酸單酯的濃度總和(∑mPAE)與LH 呈 負(fù) 相 關(guān) (β= -0.017, 95% CI: -0.031 ~-0.004)[40]。 中國重慶市男性大學(xué)生尿液中鄰苯二甲酸甲酯(monomethylphthalate, MMP)、鄰苯二甲酸異丁酯(monoisobutylphthalate, MiBP)和單(2-乙基-5-氧己基)鄰苯二甲酸酯(mono(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate, MEOHP)的肌酐校正濃度與血清FSH 水平顯著負(fù)相關(guān)[41]。 當(dāng)?shù)溎赣H尿液中總鄰苯二甲酸二異壬酯(diisononyl phthalate, DiNP)處于最高三分位數(shù)濃度時(shí),男嬰的FSH 水平比處于最低的三分位數(shù)濃度時(shí)降低了14%(95% CI: -1 ~-25)且呈劑量效應(yīng)關(guān)系(Ptrend=0.037)[42]。 筆者課題組發(fā)現(xiàn)中國浙江省女性尿液中MiBP 濃度與卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān),MiBP 濃度處于最高四分位數(shù)的卵巢早衰患者的OR 比濃度處于最低四分位數(shù)增加38%(OR=1.38,95 % CI:0.73 ~2.61,P=0.01)。 卵巢早衰患者血清FSH 水平與PAEs 代謝物呈正相關(guān),較高水平的 MiBP、 鄰苯二甲酸單正丁酯(mono-n-butylphthalate, MnBP)、MMP、MEOHP 和 MEHHP 與FSH 的OR 之間存在明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系[43]。

1.5 防腐劑(Preservatives)

對(duì)羥基苯甲酸酯(parabens, PBs)作為抗菌防腐劑常被用在化妝品、個(gè)人護(hù)理品、藥品和食品中,在多種環(huán)境介質(zhì)中均有檢出。 加拿大的研究發(fā)現(xiàn)6 ~17 歲女孩尿液中 PBs 總量增加1 倍,LH 和 FSH 水平分別降低10.8%(95% CI: -17.4 ~ -3.7)和4.2%(95% CI: -7.9 ~ -0.3)[44]。 丹麥妊娠早期母親尿液中對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸正丙酯濃度與3個(gè)月女嬰血清中LH 和FSH 負(fù)相關(guān),尿液最高三分位數(shù)對(duì)應(yīng)的女嬰血清中FSH 分別降低0.15 IU·L-1(Ptrend=0.06)和0.14 IU·L-1(Ptrend=0.08),母親中尿液中對(duì)羥基苯甲酸甲酯第二和第三三分位數(shù)濃度對(duì)應(yīng)的女嬰血清中LH 較第一三分位數(shù)降低(OR2th=0.31, OR3rd=0.33,Ptrend=0.06)[45]。 德國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)男性志愿者全身涂抹含對(duì)羥基苯甲酸丁酯的乳霜120 h 后的FSH 水平較涂抹對(duì)照乳霜組顯著升高(P＜0.05)[46]。 然而美國和波蘭的2 項(xiàng)研究均表明成年女性FSH 水平隨尿液中對(duì)羥基苯甲酸丙酯濃度增加而升高[47-48]。 其中美國的研究發(fā)現(xiàn)隨著尿液中對(duì)羥基苯甲酸丙酯三分位數(shù)的增加,竇卵泡計(jì)數(shù)有降低趨勢(shì),第二和第三較第一三分位數(shù)的平均變化分別為-5.0%和-16.3%(Ptrend=0.07)[47]。

1.6 工業(yè)副產(chǎn)物(Industrial by-products)

二噁英通常是金屬冶煉和燃燒含氯有機(jī)化學(xué)品工業(yè)產(chǎn)生的副產(chǎn)品,主要包括多氯二苯并對(duì)二噁英(polychlorinated dibenzo-p-dioxin,PCDD)和多氯二苯并呋喃(polychlorinated dibenzofurans, PCDF)[49-50]。意大利的研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)和哺乳期暴露于相對(duì)低劑量的二噁英的男性成年后精子活力受到永久性損傷,二噁英暴露的男性體內(nèi)FSH 水平顯著高于母乳對(duì)照組[51]。 美國絕經(jīng)后婦女LH 與二噁英類污染物的暴露呈負(fù)相關(guān),當(dāng)血清中二噁英類物質(zhì)的毒性當(dāng)量每增加1 倍,LH 水平降低11.9%(95% CI: -21.3%~-1.4%,P=0.03)[52]。

多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)主要由不完全的有機(jī)燃燒過程產(chǎn)生,然后排放到大氣中。 筆者課題組研究發(fā)現(xiàn)中國浙江省女性血清中總PAHs 與LH 和FSH 水平呈顯著正相關(guān),罹患卵巢早衰的OR 升高[53]。 我國浙江省嵊泗列島母嬰臍帶血清中FSH 的濃度與16 種PAHs 和低分子量PAH 的自然對(duì)數(shù)濃度顯著正相關(guān)(P＜0.05)[54]。我國重慶市暴露于室外細(xì)顆粒物 PM2.5結(jié)合的PAHs 的男大學(xué)生尿液中菲及其代謝產(chǎn)物1-羥基菲的濃度與LH 水平正相關(guān)(β=3.710, 95% CI: 0.518~7.004;P=0.023),但3-羥基菲與 LH 呈負(fù)相關(guān)(β=-5.937,95% CI: -10.122 ~-1.558,P=0.009)[55]。

1.7 重金屬(Heavy metals)

鎘和鉛是廣泛存在于環(huán)境中的有毒重金屬,作為內(nèi)分泌干擾物可引起類雌激素效應(yīng)或抗雄激素作用,干擾生殖系統(tǒng)和正常發(fā)育。 意大利12 ~14 歲男孩尿鎘與血清LH 水平正相關(guān)(r=0.048,P≤0.05),性成熟延遲且處于G3、G4 階段的男孩睪丸體積顯著減小[56]。 同時(shí)意大利城鄉(xiāng)男性工人血液/尿液/空氣中鎘的對(duì)數(shù)濃度與LH、FSH 均呈顯著負(fù)相關(guān)[57]。美國絕經(jīng)前女性血鎘濃度每增加1 mg·L-1,FSH 水平增加20%(95% CI: -2.9 ~46.9)[58],但另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)此人群中血清FSH 水平隨著鎘含量的增加而下降,與最低鎘暴露水平的三分位數(shù)相比,最高和中間三分位數(shù)的平均FSH 水平分別降低10%(95%CI:-17.3% ~ -2.5%)和8.3%(95% CI: -16.0% ~-0.1%)[59]。 筆者課題組則發(fā)現(xiàn)卵巢早衰患者尿鎘水平與血清LH 水平呈顯著正相關(guān)(Ptrend=0.001),亦與血清FSH 水平呈顯著正相關(guān)(Ptrend＜0.001),這是首次報(bào)道鎘暴露與女性患卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(OR=2.50,95% CI:1.34 ~4.65,Ptrend=0.001)[60]。

韓國絕經(jīng)后女性血鉛水平與FSH 正相關(guān)(β=2.929,P=0.019)[61]。 美國暴露于鉛煙霧的工人LH和FSH 水平均顯著高于對(duì)照組(P＜0.05),且與血鉛水平正相關(guān)(r=0.72,P=0.004;r=0.78,P=0.001)[62]。

2 EDCs 暴露對(duì)哺乳動(dòng)物促性腺激素的干擾作用(Disrupting effects of EDCs exposure on gonadotropins in mammals)

大量流行病學(xué)調(diào)查證明EDCs 暴露與人體內(nèi)促性腺激素水平改變存在相關(guān)性,已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)EDCs 暴露引起促性腺激素水平變化,對(duì)生殖系統(tǒng)功能和性成熟產(chǎn)生影響(表2)。

2.1 農(nóng)藥(Pesticides)

有機(jī)氯農(nóng)藥暴露不僅引起促性腺激素水平變化,對(duì)配子發(fā)生和性成熟皆產(chǎn)生影響。 成年雄性Wistar 大鼠連續(xù) 10 d 腹腔注射 50 mg·kg-1·d-1和100 mg·kg-1·d-1的 DDT,結(jié)果表明農(nóng)藥暴露后體內(nèi)睪酮減少,LH 和FSH 水平升高,促性腺激素水平的增加可能與類固醇對(duì)下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)[63]。 雌性 Wistar 大鼠在產(chǎn)后(postnatal day,PND)6 ~10 d 皮下注射 10 mg·kg-1·d-1和 100 mg·kg-1·d-1的o,p’-DDT 后,在 PND 22 d 時(shí) LH 水平趨于降低,隨后觀察到陰道口張開和第一次動(dòng)情期出現(xiàn)的日齡都減小(即性成熟提前),與年齡相關(guān)的LH對(duì) GnRH 的反應(yīng)提前下降[64]。 成年雄性 Wistar 大鼠連續(xù)灌胃6.75 mg·kg-1·d-1有機(jī)磷農(nóng)藥毒死蜱12周后血清LH 和FSH 水平較對(duì)照組均顯著降低(P＜0.05),抑制精子發(fā)生,曲細(xì)精管發(fā)育不良[65]。

不同劑量的擬除蟲菊酯殺蟲劑暴露不同年齡或者窗口期的嚙齒類動(dòng)物,對(duì)促性腺激素的影響不盡相同。 筆者課題組研究發(fā)現(xiàn)未成熟 ICR 小鼠在PND 7 ~12 暴露于 0.5、5、和 50 μg·kg-1·d-1的氯氰菊酯,暴露組LH 水平均顯著升高且呈劑量效應(yīng)關(guān)系,且中高劑量組FSH 水平也顯著提高(P＜0.05),并引起性成熟提前[66]。 另一項(xiàng)研究將雄性成年ICR小鼠連續(xù)暴露于 0、35 或 70 mg·kg-1·d-1的氯菊酯 6周,附睪精子量和睪酮均顯著降低,進(jìn)而導(dǎo)致HPG軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的血清LH 含量隨著暴露劑量增大顯著增加[67]。 然而,21日齡雌性昆明小鼠持續(xù)暴露6個(gè)月劑量為 1.38、2.76 和 5.52 mg·kg-1·d-1的β-氯氰菊酯,與對(duì)照組相比暴露組血清FSH 水平呈劑量依賴性升高,2.76 mg·kg-1和 5.52 mg·kg-1劑量組 LH濃度顯著降低(P＜0.05),并且隨著劑量的增加小鼠的胚胎著床率和妊娠成功率顯著降低[68]。 成年雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠以每天 0、7.5、15、30、60 mg·kg-1的劑量口服氯氰菊酯15 d 后,與對(duì)照組相比最高劑量組的體內(nèi)FSH 水平顯著升高,30 mg·kg-1組和60 mg·kg-1組大鼠的血清睪酮濃度和每日精子產(chǎn)量均顯著降低(P＜0.05)[69]。

新煙堿類是一類目前在世界范圍內(nèi)使用最為廣泛的殺蟲劑,主要用于農(nóng)業(yè)以保護(hù)作物免受昆蟲侵害[70-71]。 近些年有研究表明暴露于新煙堿農(nóng)藥會(huì)造成大鼠體內(nèi)促性腺激素水平異常,對(duì)性腺和配子造成不良影響。 成年雌性Wistar 大鼠經(jīng)口暴露于5、10 和 20 mg·kg-1·d-1的吡蟲啉 90 d 后,最高劑量組的血清LH 和FSH 水平顯著下降,卵巢質(zhì)量顯著降低并出現(xiàn)明顯的病理學(xué)變化[72]。 在雄性大鼠體內(nèi)同樣發(fā)現(xiàn)了新煙堿農(nóng)藥暴露對(duì)生殖功能的負(fù)面效應(yīng),通常FSH 水平上升指示生殖力下降。 50日齡雄性大鼠每周5 d 暴露于9 mg·kg-1·d-1的吡蟲啉,一個(gè)月后發(fā)現(xiàn)體內(nèi)FSH 水平上升32.6%,睪酮下降63.9%,睪丸質(zhì)量上升14.2%,精子數(shù)量減少32.1%并且精子頭部出現(xiàn)變形、尾部異常彎曲[73]。 8 ~10 周齡雄性SD大鼠連續(xù)暴露于 12.5、25 和 35 mg·kg-1·d-1的啶蟲脒90 d,暴露組的雄鼠體內(nèi)FSH 水平均顯著升高,中低劑量組的LH 顯著升高,中高劑量組精子數(shù)量顯著減少,高劑量組頭部異常精子增多(P＜0.05)[74]。

2.2 阻燃劑(Flame retardants)

長期暴露于BFRs 會(huì)嚴(yán)重影響兩性生殖健康。21日齡雄性SD 大鼠持續(xù)暴露14 d 劑量為0、0.1、0.2 和 0.4 mg·kg-1·d-1的 2,2’,4,4’-四溴二苯醚(BDE-47)后,最高劑量組血清LH 水平顯著降低,睪酮顯著升高并且伴隨著間質(zhì)細(xì)胞的增殖(P＜0.05)[75]。 另外成年雌性 SD 大鼠在交配前2 ~3 周至妊娠(gestation day, GD)第 20 天,經(jīng)口暴露 0、0.06、20 和 60 mg·kg-1的 PBDE 工業(yè)混合物(DE-71、DE-79 和BDE-209),暴露組血清LH 濃度隨劑量增加趨于降低,卵巢中的類固醇生成和卵泡生成顯著受損[76]。

2.3 多氯聯(lián)苯(Polychlorinated biphenyls)

SD 母鼠在胚胎第 16、18 天腹腔注射 0、0.1、1或10 mg·kg-1的多氯聯(lián)苯混合物Aroclor1221,1 mg·kg-1組F1 代血清中LH 水平顯著高于0.1 mg·kg-1和10 mg·kg-1組,且有高于對(duì)照組的趨勢(shì)(P=0.0516)。 在動(dòng)情前期,與對(duì)照組相比暴露組的F2雌鼠血清LH 水平顯著降低,Aroclor1221 抑制了發(fā)情周期中子宮和卵巢質(zhì)量的波動(dòng),其中卵巢質(zhì)量顯著下降[77]。 SD 孕鼠在 GD 7 ~GD 21 灌胃暴露劑量為 30 μg·kg-1·d-1的 PCB169,雄性子代出生后第 6周(postnatal week, PDW)血漿LH 水平顯著降低,然而PDW 15 雄性子代血漿FSH 水平顯著升高(P＜0.05),同時(shí)PDW 3 和PDW 6 睪酮濃度下降,睪丸間質(zhì)細(xì)胞減少,表明PCB169 通過垂體-睪丸軸抑制精子發(fā)生[78]。 另一項(xiàng)CD-1 小鼠的暴露實(shí)驗(yàn)表明母鼠圍產(chǎn)期飲食暴露 1 μg·kg-1·d-1的 PCB(101+118),雄性后代成年后垂體中Lhβ和Fshβ基因的表達(dá)水平均顯著上調(diào)[79]。

2.4 塑料包裝成分(Chemicals in plastic article)

已有研究報(bào)道,雌性Wistar 孕鼠在GD 18 ~PND 5 皮下注射 0.5 mg·kg-1或 5 mg·kg-1的 BPA,暴露組雄性后代青春期啟動(dòng)延遲,在PND 90(成年后)暴露組下丘腦Gnrh1和Esr2mRNA 相對(duì)表達(dá)水平增加,5 mg·kg-1組血清LH 濃度顯著升高,0.5 mg·kg-1組垂體Fshβ亞基 mRNA 表達(dá)增加(P＜0.05),證明在下丘腦性分化期間暴露于低于未見毒性反應(yīng)水平劑量的BPA 類物質(zhì),會(huì)改變雄性后代促性腺激素水平進(jìn)而擾動(dòng)HPG 軸[80]。 相似地,SD 母鼠從GD 6至哺乳期飲水暴露于 1 μg·mL-1和 10 μg·mL-1的BPA,雌性后代血清LH 和FSH 水平均顯著升高,青春期啟動(dòng)顯著提前[81]。 然而,22日齡斷奶雄性大鼠連續(xù) 48 周飲水暴露于 5、25 和 50 μg·L-1的 BPA 或其類似物(BPB、BPF 和 BPS),血漿 LH 和 FSH 水平均顯著下降,50 μg·L-1組相對(duì)附睪質(zhì)量顯著降低,每日精子產(chǎn)量顯著降低(P＜0.01),附睪頭精子數(shù)和尾部精子數(shù)均有不同程度減少(P＜0.05)[82]。 選擇處于動(dòng)情周期的雌性NMRI 小鼠皮下注射0、1、5、10、50 和 100 μg·kg-1的 BPS 連續(xù) 21 d,所有暴露組的雌鼠體內(nèi)LH 和FSH 水平均顯著降低[83]。

不同生命時(shí)期暴露鄰苯二甲酸酯對(duì)嚙齒動(dòng)物體內(nèi)促性腺激素水平均有顯著影響。 Wistar 孕鼠在GD 1、GD 7 和 GD 14 分別注射 DBP 100 mg·kg-1和500 mg·kg-1,與對(duì)照組相比產(chǎn)前暴露的雄性大鼠血清LH 和FSH 水平升高,睪酮水平、精子數(shù)量和活力顯著下降(P＜0.05)[84]。 4 周齡雄性 Wistar 大鼠連續(xù) 4 周每日灌胃 80、200 和500 mg·kg-1的 DBP,中、高劑量組的雄鼠體內(nèi)LH 和FSH 水平顯著增加(P＜0.01),最大分別增加59.5%和51%,同時(shí)睪酮水平和類固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白StAR基因表達(dá)下降[85]。 成年雄性 Wistar 大鼠分別于 90、97、104 和111日齡腹腔注射 100 mg·kg-1和 500 mg·kg-1的DBP,暴露組雄鼠血清LH 水平顯著升高了82.78%和77.24%,FSH 水平升高了74.06%和88.27%,精子數(shù)量和活力顯著下降(P＜0.05)[86]。 然而不同的鄰苯二甲酸酯對(duì)促性腺激素水平調(diào)控存在差異。 例如18日齡雄性 SD 大鼠連續(xù) 30 d 灌胃 250、500 或 750 mg·kg-1鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯(bis(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP)后體內(nèi)促性腺激素水平受到抑制,高劑量組 LH 水平降低21.1%,中、高劑量組FSH 水平分別降低26.4%、28.3%,相對(duì)睪丸和附睪質(zhì)量均表現(xiàn)出劑量依賴性降低,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性[87]。 C57 雌性小鼠每日灌胃 0、0.5、1 和 2 g·kg-1的鄰苯二甲酸二甲酯(dimethyl phthalate, DMP),持續(xù)暴露 40 d 后 2 g·kg-1組體內(nèi) LH 和雌二醇(E2)顯著升高,FSH 卻顯著下降(P＜0.05),這可能是由于DMP 對(duì)垂體-卵巢軸的雙重作用,即刺激垂體LH 的產(chǎn)生并抑制顆粒細(xì)胞中類固醇的產(chǎn)生,推測(cè)長期暴露DMP 會(huì)促進(jìn)血清E2水平,導(dǎo)致FSH 水平繼發(fā)性降低[88]。

參References獻(xiàn)文考響影的能功關(guān)相mals殖生及素響 激影am 腺的 性素 促對(duì)激腺pins in m性Effects on gonadotropins and reproduction functions促物動(dòng)onadotro乳哺對(duì)s on g物擾DC干f E泌分內(nèi)境型環(huán)e effects o模2Th 究Models研表Table 2物s擾泌ental E D C干 分內(nèi)境環(huán)Environm-65][63雄and testosterone levels and advanced育發(fā)管精細(xì)曲和生發(fā)子精iniferous tubule growth性 制,抑SH前提LH, F熟atogenesis and sem成性性,雌ale sperm化aturity, and inhibited m變生發(fā)平水酮睪、FS引E xposure to organochlorine pesticides altered serum H 和LH起fem ale sexual m鼠Wistar 大W istar rats)蜱藥死農(nóng),毒磷涕機(jī)滴’-DD Organochlorine/organophosphorus pesticides T, chlorpyrifos)/有氯機(jī),2,4-滴有涕, p滴, o(滴DT(D-69][66精日每和count and量子精睪、附率功成娠、妊率床著and testosterone levels and premature sexual胎胚SH低,降H, F前提熟成,性平水酮睪、FS H 和production LH 量變產(chǎn)改子Exposure to pyrethroids caused changes in L maturity, reduced embryo implantation sites, pregnancy success rate, epididymal sperm daily sperm,鼠大鼠unming-1(IC R)小,SD ice, K D rats鼠R) m CD 小昆-1 (IC明mice, S CD,,酯酯)菊菊ethrin-cyperm Pyrethroids (Cyperm ethrin)(氯氰氰酯,β-氯菊酯, β蟲菊ethrin擬除氯perm藥農(nóng)Pesticides-74][72異部eight尾和head and部,頭降下量ber of sperm數(shù)子,精化變生發(fā)均and testosterone levels and changed the w量質(zhì)SH count and increased the num丸, F睪LH和巢,卵變改平水酮睪、FS H 和高升LH 數(shù)子起精引常Exposure to neonicotinoids altered serum of the ovaries and testicles, and reduced sperm tail abnormalities鼠,S D 大D rats鼠Wistar 大Wistar rats, S)脒蟲,啶農(nóng)N eonicotinoids啉蟲(吡藥堿煙新(Imidacloprid, acetamiprid)-76][75殖增胞細(xì)質(zhì)間丸睪和成生泡巢,影和Es resulted in changes in L卵H, estradiol and testosterone levels, affected ovarian卵響 變改平水酮睪 醇BD二、雌LH內(nèi)體Exposure to P folliculogenesis and induced leydig cell hyperplasia大rats鼠S D SD物合劑燃E 混阻BD mixture)代-47 inated flame retardants, P溴DEPB Brom DE(B阻e retardants劑燃Flam-79][77、卵宮子響,影β subunit genes in m ale offspring,平水eight of uterus and酮睪低,降平H 水ell as altered the w sh FS as w atogenesis L H 和變,改達(dá)生表發(fā)因子基精基和hβ and F β、Fshβ 亞量數(shù)胞細(xì)levels,reduced testosterone levels,Lh 質(zhì)SH間代丸后睪H and F性和雄量調(diào)質(zhì)B exposure up-regulated the expression of L上巢PC changed L ovaries and affected testicular leydig cells count and sperm鼠ice-1(IC R)小D-1 (IC R) m,C D大rats, C鼠SD S D 169,CBAroclor1221, P 118)B (101+PC苯聯(lián)氯多Polychlorinated biphenyls

2表續(xù)參References獻(xiàn)文考響影的能功關(guān)相殖生及素激腺性促對(duì)Effects on gonadotropins and reproduction functions究Models型模 研物s擾泌ental E D C干 分內(nèi)境環(huán)Environm;-83]-88]-91]-93]-98]酚成雙合[80[84[89[92[94示素激醇,S 表,固is bisphenol B達(dá),increased the expression of hypoproduction, epididymal 量 表低, estradiol and testosterone levels, decreased the expression數(shù)ber of produc-因levels, and affected gonadal steroidogenesis and the expressions of steroidogenic genes, and disrupted、卵a(bǔ)nd testosterone, affected the exand caused a reduction in ovarian reserve,folli-F;BP類PB表降備酚表;B NA 子 量 基SH儲(chǔ) 雙Esr2 stands for estrogen mR ,精產(chǎn)和巢示量子成卵;Star 代因質(zhì)精生β subunit genes and altered L otility and testosterone, increased the num count and daily sperm醇H and F成B;BP F 表因Fshβ 基睪日附固、每,造is bisphenol A 2 基平count and m和D is tetrachlorodibenzo-p-dioxin;B水類酚體達(dá)丸體前tion, and delayed the ages of preputial separation and testicular descent睪量數(shù)腺雙受子PA性表示素和動(dòng)垂提低精 響 體 激因 啟,降 部,影A;BP 雌表Esr2 基 達(dá)期代H and F SH化尾’s pubertal onset SH春ell as sperm變表sperm head abnormalities, decreased the caudal epididymal sperm青因,附Kiss1 受平B 表睪H, F酚雙;E后Gnrh1 和BPA and analogues exposure changed the levels of L A, reduced daily sperm concentrations of L sr2 代加SH、FS Star 基count, and accelerated offspring hβ, F增eight of testis and epididymis as w起示因H, F β m sh RN H 水調(diào),引 量Kiss1 和1 基腦,下 常數(shù)LH丘素丘數(shù)腦量sh平異起下otility;B PA 表英放sr2 and pituitary F Exposure to parabens affected the levels of L Dioxins exposure reduced the expression ofL iss1 receptor,激下子 水SH 部頭酮,引,影調(diào)精H, F 響降 噁釋CD iss1 stands for a gene encoding neuropeptide-kisspeptin達(dá)下精etals altered the serum iss1 and K count and m-二素E is polybrominated diphenyl ether;T nrh1 stands for gonadotropin releasing hormone 1 gene;ethyl phthalate;G .,上和 子 表化量 、睪 遲 因 變均-p 激變質(zhì) 醇,精 改力基并腺生睪 二 苯性Exposure to phthalates altered L平間延基平、活發(fā)、附nrh1 and E 雌 水時(shí) 水量 二促氯表平量酮降 亂 酮數(shù)睪下 睪子 四產(chǎn)紊示、FS tar gene, the w H 水、FS LH子、FS H 和睪丸H 和β、Fshβ 亞為、FS 丸精Lh 行orphic behavior ic G睪H 和;Gnrh1 代降和is dim LH日 內(nèi)下 離 型 和;TC 體力LH每分兒二胎LH sexual dim量酯Exposure to m thalam-ethylhexyl) phthalate;D pression of hypothalamic K內(nèi) 低 調(diào),性weight and sperm cle count, testicular sperm DD 表甲MP變活of S 響皮起數(shù)體降改和影包下達(dá)引泡醚二苯酸二甲,,鼠,溴二BD鼠鼠鼠鼠istar rats,多苯示鄰示,S D 大,S鼠D rats,Wistar rats, S ice D rats鼠RI 小,S RI m D 大鼠D rats,Wistar rats, S ice鼠oltzman rats C57 小表C57 m D 大Wistar rats, H 鼠oltzman 大,Wistar 大rats;D NM NM 鼠,H鼠Wistar rats, S Wistar 大Wistar 大ing m Wistar 大大ice, W SD鼠SD ;PB DE 表MP Wistar 大 小 醚,2’,4,4’-tetrabrom苯)酯odiphenyl ether;P明昆Kunm 二基溴己P is bis(2 2,2’,4,4’-四基EH-乙(2二analogues PS)))))示甲鉛chloride,lead acetate)PF, B酸。)因酯酯酸P, D MP 酯丁二基A 類DD E-47 is 2,醋酸苯的, B酸正-47 表甲酸 英 鎘 鄰肽經(jīng)ley rats;is dibutyl phthalate;D苯甲酚二PB Bisphenol A 甲苯Phthalates EH 噁Dioxins (TC化ium, lead;B 示BP, B BD二BP, D雙基苯表-吻;D Cadm鄰PA 羥基DE(氯(D鼠HP 肽(B 對(duì)羥(對(duì)Paraebns (n-butylparaben,鉛鎘admium;DE碼神aw(C 丁酯編Sprague-Dawley 大甲;Kiss1 是二is bisphenol S酸prague-D PS;B裝icals in分二因tar stands for steroidogenic acute regulatory protein gene; K成物plastic article示苯基劑產(chǎn)屬etals表鄰白包塑Chem 腐 副 金 鼠示蛋料防Preservatives業(yè)Industrial-products重節(jié)D rats stand for S工by Heavy m:S D 大注S;DB P 表急Note: S調(diào)性F is bisphenol F BP receptor 2 gene; S

2.5 防腐劑(Preservatives)

Wistar 大鼠于妊娠期和哺乳期(GD 12 ~ PND 21)皮下注射 10、100 和 200 mg·kg-1對(duì)羥基苯甲酸正丁酯(n-butylparaben, BP),200 mg·kg-1暴露組的雄性后代在PND 110 的血清中 LH 和FSH 濃度顯著降低,并且所有暴露組的精子頭部異常(主要表現(xiàn)為頭部無特征彎曲)數(shù)量增加,睪酮濃度顯著升高(P＜0.05)[89]。 母鼠在 GD 7 ~ PND 21 經(jīng)口暴露 64、160、400 和 1 000 mg·kg-1的 BP 后,暴露組的 PND 21 和PND 49 的雄性仔鼠血清中LH 水平以及PND 35 的雄性仔鼠FSH 水平顯著下降,但PND 90 的雄性仔鼠的促性腺激素均顯著升高,并伴隨著最高劑量組的附睪尾部精子數(shù)量顯著減少約36%,每日精子產(chǎn)量顯著下降約 55%(P＜0.01)[90]。 然而,Holtzman 大鼠在這一時(shí)期皮下注射0、100 和1 000 mg·kg-1的 BP,最高劑量組 F1 代雄鼠在 PND 45 和PND 75 的 LH 水平卻顯著上升(P＜0.05),10 mg·kg-1和1 000 mg·kg-1組出現(xiàn)包皮分離延遲,100 mg·kg-1和1 000 mg·kg-1組的睪丸下降延遲并且在成年后評(píng)估處于亞生育狀態(tài)[91]。

2.6 工業(yè)副產(chǎn)物(Industrial by-products)

針對(duì)二噁英的研究主要集中在探究圍產(chǎn)期暴露對(duì)子代的影響,子宮內(nèi)或母乳暴露可以傳遞給子代,可能影響F1 代成年后的生殖行為。 妊娠Wistar 大鼠在 GD 15 單次口服 1 μg·kg-1四氯二苯并-p-二噁英(tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD),GD 20 時(shí)雌雄胎兒垂體中Lhβ和Fshβ亞基基因表達(dá)降低,血清LH 和FSH 激素水平下降進(jìn)而導(dǎo)致下游性腺類固醇生成蛋白表達(dá)下降,成年后性二型行為紊亂[92]。 然而,成年雌性SD 孕鼠于GD 8~GD 14 分別灌胃100 ng·kg-1·d-1和 500 ng·kg-1·d-1的 TCDD,高暴露組的F3 代血清中LH 濃度卻顯著增加(P＜0.05)[93]。

2.7 重金屬(Heavy metals)

25日齡雄性昆明小鼠灌胃暴露于5 mg·kg-1·d-1的 CdCl2,在 20 d 和 30 d 后血清 FSH 水平顯著升高(P＜0.01),睪酮濃度升高,而與之合成的相關(guān)蛋白表達(dá)降低,這可能是青春期HPG 軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的結(jié)果[94]。 12 周成年雌性Wistar 大鼠飲水暴露于100 mg·kg-1的 CdCl2持續(xù) 30 d 后血清基礎(chǔ) LH 水平增加,下丘腦中Kiss1 表達(dá)水平升高,Kiss1 受體表達(dá)下降,同時(shí)暴露組大鼠的卵巢儲(chǔ)備功能降低,卵泡數(shù)顯著下降(P＜0.05),出現(xiàn)了HPG 軸受損、卵巢早衰特征[95]。 成年 SD 大鼠連續(xù)腹腔注射3.5 mg·kg-1或 2 mg·kg-1的CdCl2一個(gè)月后,雌鼠和雄鼠的 LH 水平均顯著降低,對(duì)卵巢和睪丸均產(chǎn)生了毒性作用[96-97]。另外,成年雄性Wistar 大鼠灌胃50 mg·kg-1醋酸鉛4 周后,血清LH 和FSH 顯著降低,精子數(shù)量和活力下降(P＜0.001)[98]。 以上研究結(jié)果顯示,未成熟的小鼠暴露于較低劑量的鎘,促性腺激素水平上升,然而成年嚙齒類動(dòng)物暴露高劑量鎘或鉛,促性腺激素水平卻下降。 不同窗口期暴露不同劑量的重金屬,可能通過不同機(jī)制調(diào)控促性腺激素的合成和分泌。

3 EDCs 干擾促性腺激素合成的機(jī)制研究(The mechanisms of interference of EDCs with gonadotropin synthesis)

目前關(guān)于EDCs 調(diào)控促性腺激素合成與分泌的作用機(jī)制的研究還十分有限。 由于垂體促性腺細(xì)胞合成和分泌促性腺激素受下丘腦分泌的GnRH 調(diào)控,因此EDCs 對(duì)GnRH 的干擾作用可間接調(diào)控LH和FSH 的合成。 在哺乳動(dòng)物中,下丘腦GnRH 神經(jīng)元脈沖式分泌的GnRH 和垂體促性腺激素細(xì)胞膜上的GnRH 受體結(jié)合,從而激活相關(guān)通路誘導(dǎo)LH和FSH 的合成和分泌。 筆者課題組研究發(fā)現(xiàn),21日齡小鼠下丘腦外植體暴露于500 μg·L-1和5 000 μg·L-1氯氰菊酯后,GnRH 脈沖的間隔時(shí)間顯著縮短,電壓門控鈉離子通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)的抑制劑TTX 可以阻斷氯氰菊酯對(duì)GnRH脈沖頻率的調(diào)控,表明氯氰菊酯通過干擾VGSCs 縮短GnRH 脈沖間隔[66]。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),從體內(nèi)暴露500 mg·kg-1DEHP 的大鼠中分離的垂體細(xì)胞無論有無GnRH 的刺激,其釋放的LH 在暴露后都顯著增加;但體外分離的20日齡大鼠垂體細(xì)胞在暴露于DEHP 或其代謝物后,只有代謝物2-乙基己酸(2-ethylhexanoic acid,2-EHXA)能夠顯著增強(qiáng)GnRH 刺激下LH 的分泌,但是對(duì)基礎(chǔ)水平?jīng)]有影響[99]。 這說明DEHP 代謝物可以通過增強(qiáng)垂體對(duì)GnRH 的反應(yīng)來調(diào)節(jié)LH 的分泌。

除了通過干擾GnRH 間接調(diào)控促性腺激素,EDCs 也可能直接作用于垂體促性腺細(xì)胞,干擾LH和FSH 的合成。 筆者課題組利用LβT2 細(xì)胞以及垂體原代細(xì)胞等體外模型開展了一系列研究。 LβT2細(xì)胞暴露于 10-9~10-7mol·L-1p,p’-DDT 和甲氧滴滴涕(methoxychlor, MXC),Cgα、Lhβ和Fshβ基因mRNA 水平以及LH 和FSH 分泌水平顯著升高,并呈現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系。 調(diào)控促性腺激素合成的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)、Jun N 末端激酶(Jun N-terminal kinase, JNK)和 p38 MAPK。 分別用這 3 種激酶抑制劑預(yù)處理 LβT2 后暴露p,p’-DDT 和MXC,其中 ERK 抑制劑 PD184352 阻斷p,p’-DDT和 MXC 對(duì)Cgα、Lhβ和Fshβ亞基基因表達(dá)的誘導(dǎo)作用,而JNK 和p38 MAPK 抑制劑無顯著影響[100],表明p,p’-DDT 和 MXC 通過 ERK 信號(hào)通路誘導(dǎo)LH 和FSH 的合成。 Ca2+信號(hào)在垂體前葉合成和分泌促性腺激素所必需的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中起著重要作用。 筆者課題組研究發(fā)現(xiàn),原代培養(yǎng)的雄性小鼠垂體細(xì)胞暴露于50 μg·L-1氯氰菊酯后以時(shí)間依賴性的方式提高了促性腺激素亞基基因Cgα、Lhβ和Fshβ的mRNA 水平以及細(xì)胞培養(yǎng)液中LH 和FSH這2 種激素的分泌水平。 當(dāng)氯氰菊酯與L 型電壓門控鈣離子通道(voltage-gated calcium channels,VGCCs)阻斷劑尼莫地平、胞內(nèi)Ca2+螯合劑BAPTAAM、胞外Ca2+螯合劑EGTA 共暴露時(shí),氯氰菊酯誘導(dǎo)的Ca2+離子內(nèi)流、促性腺激素亞基基因的表達(dá)和激素分泌的增加均被抑制。 以上結(jié)果證明了氯氰菊酯通過干擾鈣離子通道,刺激小鼠垂體細(xì)胞Ca2+離子內(nèi)流,激活下游ERK 激酶通路進(jìn)而誘導(dǎo)垂體促性腺激素亞基基因的表達(dá)以及LH 和FSH 的分泌,導(dǎo)致血清促性腺激素水平升高,從而加速小鼠性成熟[66]。 同時(shí),筆者課題組利用 LβT2 細(xì)胞暴露氯氰菊酯發(fā)現(xiàn),該農(nóng)藥還可通過抑制Ca2+-ATP 酶活性,導(dǎo)致Ca2+從細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫中釋放來調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)[101]。 Ca2+-ATP 酶可將鈣離子泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫中貯存,毒胡蘿卜素(thapsigargin)是一種Ca2+-ATP 酶的抑制劑,可增加胞質(zhì)鈣離子水平最終導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫中鈣離子的耗竭。 我們的研究發(fā)現(xiàn)毒胡蘿卜素預(yù)處理可引起LβT2 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫中鈣離子的耗竭,阻斷了氯氰菊酯對(duì)ERK 的激活作用。 另外,氯氰菊酯還可劑量依賴性地降低 LβT2 細(xì)胞內(nèi)的Ca2+-ATP 酶活性。 進(jìn)一步證明了氯氰菊酯通過Ca2+激活下游的蛋白激酶C/C-RAF/ERK1/2/即刻早期基因Egr-1、c-fos和c-jun信號(hào)通路,促進(jìn)促性腺激素亞基基因的轉(zhuǎn)錄[101]。

近些年有研究發(fā)現(xiàn)EDCs 引起的不良影響可以在多代和跨代中傳遞,導(dǎo)致異常發(fā)育表型的機(jī)制就可能包括與生殖相關(guān)的細(xì)胞中的表觀遺傳失調(diào)。 嚙齒動(dòng)物和人類暴露EDCs 的表觀遺傳標(biāo)記有DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾和非編碼RNA[102-103]。有研究發(fā)現(xiàn)TCDD 通過誘導(dǎo)組蛋白去乙?；富钚?進(jìn)而抑制促性腺激素基因Cgα、Lhβ和Fshβ表達(dá)[104]。 GD 15 妊娠大鼠口服 1 μg·kg-1TCDD 后胎兒垂體促性腺激素亞基基因和血清激素水平下降;DNA 微陣列分析和PCR 驗(yàn)證結(jié)果證實(shí)暴露TCDD的母鼠的胎兒垂體中組蛋白去乙?；?histone deacetylases, HDCAs)1/3/4/5/6/7/9/11 基因的 mRNA水平升高,在妊娠晚期和新生兒早期觀察到HDAC1/5/7 表達(dá)升高并伴隨著垂體促性腺激素減少。 染色質(zhì)免疫共沉淀分析顯示乙酰化組蛋白H3和H4 與促性腺激素亞基基因的啟動(dòng)子區(qū)域相關(guān),TCDD 暴露導(dǎo)致Lhβ啟動(dòng)子上結(jié)合的組蛋白的乙?；潭蕊@著降低,其他基因的乙酰化組蛋白有同樣的降低趨勢(shì)[104]。

4 總結(jié)與展望(Conclusions and perspectives)

雖然目前很多環(huán)境流行病學(xué)的研究結(jié)果表明,EDCs 暴露與促性腺激素水平改變相關(guān),但是不同化合物對(duì)不同年齡、不同性別、不同地域的人群的影響存在較大差異。 目前很多流行病學(xué)調(diào)查是橫斷面研究,檢測(cè)的促性腺激素只能代表瞬時(shí)的水平變化,EDCs 的長期暴露對(duì)促性腺激素合成以及受促性腺激素調(diào)控的相關(guān)健康結(jié)局的影響仍然缺乏研究。 EDCs暴露、促性腺激素水平的改變以及相關(guān)的生殖系統(tǒng)疾病和健康效應(yīng)之間的相關(guān)性和因果關(guān)系仍然不明確,需要進(jìn)一步的大規(guī)模人群的前瞻性隊(duì)列研究。

目前關(guān)于EDCs 暴露對(duì)HPG 軸影響的毒理學(xué)研究仍不完善,多為高劑量的短期暴露。 由于高劑量的EDCs 暴露可能導(dǎo)致HPG 軸的內(nèi)分泌器官的細(xì)胞凋亡和損傷,從而引起其合成的激素水平下降。然而實(shí)際環(huán)境中EDCs 大多是低劑量的長期暴露,對(duì)HPG 軸的干擾作用機(jī)制可能與高劑量暴露導(dǎo)致的毒性機(jī)制不同。 例如有研究報(bào)道高劑量的氯菊酯暴露導(dǎo)致雄鼠的睪酮水平下降,是由于睪丸間質(zhì)細(xì)胞的線粒體損傷引起細(xì)胞凋亡[67];而筆者課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)在無細(xì)胞毒性的環(huán)境相關(guān)劑量下的氯氰菊酯暴露干擾睪丸間質(zhì)細(xì)胞的鈣離子通道,刺激睪酮的合成[66]。 某些EDCs 的暴露還會(huì)引起代際傳遞效應(yīng),子代的促性腺激素水平受到干擾,然而相關(guān)的機(jī)制仍然不明確,有可能涉及到EDCs 對(duì)子代表觀遺傳的影響。 雖然垂體是HPG 軸上極為重要的內(nèi)分泌器官,然而由于垂體在顱內(nèi),體積極小,獲取原代細(xì)胞培養(yǎng)較難,因此關(guān)于EDCs 干擾垂體分泌促性腺激素的毒理機(jī)制研究十分有限。 筆者課題組的一系列研究表明,小鼠垂體瘤細(xì)胞系LβT2 可以響應(yīng)EDCs對(duì)LH 和FSH 的亞基基因表達(dá)以及促性腺激素分泌的調(diào)控,是研究EDCs 調(diào)控促性腺激素作用機(jī)制的較好的體外模型。 因此未來的研究可以結(jié)合體內(nèi)和體外模型,更多聚焦于低劑量EDCs 長期暴露對(duì)促性腺激素以及HPG 軸的干擾作用和毒性機(jī)制。