周嬌嬌，張青萍，吳成挺，李果，何業(yè)輝，吳鵬

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由于腦卒中各種相關(guān)因素(缺血、缺氧、出血等)導(dǎo)致腦組織低灌注及損傷，進(jìn)而形成以輕度認(rèn)知、記憶、行為障礙到癡呆不同程度的臨床綜合征[1-2]。VD繼阿爾茨海默病之后，成為威脅高齡、有腦卒中病史人群的第二大癡呆類型[3]，其約占癡呆患者的15%～20%[4]。隨著人口老齡化加快，VD已成為我國中老年人群的常見病、多發(fā)病，預(yù)估到2050年，VD患者數(shù)量增長翻3倍[5-6]。VD在中醫(yī)學(xué)中稱為“癡呆”“呆病”“善忘”，屬于中醫(yī)腦病范疇，為本虛標(biāo)實之病。其發(fā)病多因五臟功能失調(diào)，氣、火、痰、瘀等病邪侵襲臟腑，上擾清竅，或腎精虧虛，髓海失充，腦失所養(yǎng)所致。中醫(yī)認(rèn)為癡呆的發(fā)病機(jī)制以痰、瘀、虛為主，《石室秘錄》載有：“痰氣最盛，呆氣最深”，《景岳全書》提出“凡心有久瘀血，亦令健忘”，《醫(yī)學(xué)心悟》亦載：“腎主智，腎虛則智不足”。中藥治療癡呆歷史悠久，檢索中藥治療癡呆相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)以化痰開竅、活血祛瘀、補(bǔ)腎益精藥或方為主。

中醫(yī)藥具有多有效成分、多作用靶點、多干涉途徑等優(yōu)勢，很多研究顯示，中醫(yī)藥通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡等途徑干預(yù)VD疾病的發(fā)生發(fā)展，近年來，中醫(yī)藥防治VD的作用機(jī)制相關(guān)研究越來越多，但總結(jié)中藥干預(yù)對VD傳導(dǎo)通路的影響較少，通過檢索知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療VD的可能相關(guān)信號通路主要有SIRT1/NF-κB、Nrf2/HO-1、JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK等。本文對中醫(yī)藥調(diào)控相關(guān)信號通路治療VD進(jìn)行系統(tǒng)概述，以期為深入研究中醫(yī)藥治療VD提供新思路。

1 SIRT1/NF-κB信號通路

1.1 SIRT1/NF-κB信號通路與VD的關(guān)系

神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，參與VD發(fā)病的全過程，VD的發(fā)生、發(fā)展和腦組織低流量灌注密切相關(guān)[7]，腦組織灌注低易出現(xiàn)缺血缺氧，缺血缺氧可促使膠質(zhì)細(xì)胞活化增加，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣累積，氧自由基及炎性因子釋放，進(jìn)而加重神經(jīng)元損傷，引起腦組織退行性變，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶力降低，最終發(fā)展為意識障礙或癡呆。SIRT1(沉默信息調(diào)節(jié)因子-1)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙?；钢唬琋F-κB(細(xì)胞核因子-κB)是重要的炎癥反應(yīng)因子，當(dāng)腦組織缺血缺氧時，SIRT1 可促使其下游因子NF-κB的亞單位RelA/p65活化，從而抑制轉(zhuǎn)錄及減少炎癥因子產(chǎn)生，使炎癥引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷減少[8-9]，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。

1.2 中醫(yī)藥調(diào)控SIRT1/NF-κB信號通路治療VD

雷公藤具有活血消腫、通絡(luò)止痛之效，雷公藤甲素為雷公藤的主要組成成分之一，具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等作用[10-11]。姚鵬等[12]研究顯示，雷公藤甲素對VD大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元退變、氧化應(yīng)激反應(yīng)及認(rèn)知功能均有顯著改善作用，并能促進(jìn)海馬區(qū)SIRT1、IκBα、SOD(超氧化物歧化酶)蛋白表達(dá)水平相對升高，使血清IL-6含量及NF-κB與caspase3蛋白水平減低，提示雷公藤甲素有抗VD的作用。何首烏二苯乙烯苷是何首烏中的一種多酚活性成分，許多研究證實其具有抗氧化、抗炎、保護(hù)神經(jīng)的作用[13]。王婷[14]進(jìn)行動物實驗得出，何首烏二苯乙烯苷可增強(qiáng)SIRT1 活性，進(jìn)而使核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化受到抑制，減少下游iNOS蛋白基因表達(dá)，減輕腦組織細(xì)胞凋亡及腦缺血再灌注損傷。易亞喬等[15]研究證實加味腦泰方可上調(diào)大鼠神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)SIRT1、IκBα，降低NF-κB蛋白表達(dá)量(P<0.05)，使大鼠樹突棘、神經(jīng)元關(guān)系網(wǎng)絡(luò)受損得到明顯改善，說明加味腦泰方可通過干預(yù)SIRT1/NF-κB 信號通路來發(fā)揮H/R(缺氧/復(fù)氧)受損海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用。

2 Nrf2/HO-1信號通路

2.1 Nrf2/HO-1信號通路與VD的關(guān)系

氧化應(yīng)激在VD發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要，Nrf2(核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2)/HO-1(血紅素加氧酶1)傳導(dǎo)通路在機(jī)體對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[16]，Nrf2是體內(nèi)的一種核轉(zhuǎn)錄因子，HO-1是Nrf2下游酶，在氧化應(yīng)激反應(yīng)下，Nrf2被激活發(fā)生核轉(zhuǎn)入并結(jié)合ARE(抗氧化反應(yīng)元件)后，從而啟動下游抗氧化酶、抗氧化蛋白等轉(zhuǎn)錄表達(dá)，如 HO-1、CAT(過氧化氫酶)、SOD、NQO-1(醌氧化還原酶-1)等，催化降解Heme(血紅素)、NO(一氧化氮)等[17]，減輕氧化應(yīng)激損傷，提高機(jī)體細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用[18]。

2.2 中醫(yī)藥調(diào)控Nrf2/HO-1信號通路治療VD

燈盞花有解表、消炎止痛之效，燈盞花素是燈盞花的活性成分之一，具有抗氧化活性作用[19]。房娉平等[20]研究證實，燈盞花素能上調(diào)Nrf2、HO-1與mRNA蛋白表達(dá)，提高VD大鼠海馬區(qū)SOD、CAT等抗氧化酶活性，降低其MDA(丙二醛)含量，從而說明燈盞花素可能通過激活Nrf2/HO-1信號通路抑制VD大鼠海馬區(qū)氧化應(yīng)激損傷，從而改善VD大鼠海馬區(qū)病理改變，提高VD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能。李琨等[21]建立VD大鼠模型實驗，結(jié)果顯示，經(jīng)中、高劑量參麻益智方干預(yù)后，大鼠海馬組織Nrf2、HO-1 mRNA表達(dá)提高，小膠質(zhì)細(xì)胞活化減少，提示參麻益智方可能通過激活Nrf2/HO-1傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)作用，進(jìn)而改善VD大鼠記憶力。胡久略等[22]利用溫腎醒腦方干預(yù)VD大鼠發(fā)現(xiàn)，溫腎醒腦方可下調(diào)腦組織MDA、AchE(乙酰膽堿酯酶)，上調(diào)腦組織SOD、ChAT(膽堿乙酞轉(zhuǎn)移酶)及海馬組織Nrf2、HO-1、NQO1表達(dá)水平；還可上調(diào)血清SOD，下調(diào)血清MDA、TNF-α與IL-1β，說明其可促進(jìn)Nrf2-HO-1/ NQO1激活，調(diào)節(jié)腦內(nèi)和血清炎癥介子與氧自由基代謝，改善神經(jīng)損傷，保護(hù)腦組織。顧媛媛等[23]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方可上調(diào)腦內(nèi)T-SOD、GSH-Px(谷胱甘肽過氧化物酶)含量與HO-1、Nrf2蛋白水平，提高LDH(乳酸脫氫酶)與ATP酶(涉及Ca2+-Mg2+-ATP、Na+-K+-ATP與總ATP)活性，下調(diào)腦內(nèi)MDA，促進(jìn)腦細(xì)胞能量代謝，減少自由基產(chǎn)生，減輕氧化損傷，從而改善腦功能。

3 JAK/STAT信號通路

3.1 JAK/STAT信號通路與VD的關(guān)系

腦組織缺血后引起的再灌注損傷作用機(jī)制十分復(fù)雜，主要涉及細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應(yīng)等多種生理活動，其中細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致腦組織缺血再灌注損傷的關(guān)鍵因素[24]，JAK-STAT(酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子)信號通路參與神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、細(xì)胞信號傳導(dǎo)等過程，與VD發(fā)病密切相關(guān)。JAK/STAT信號通路可被TNF(腫瘤壞死因子)、IL(白介素)、IFN(干擾素)等多種細(xì)胞因子激活，Jak經(jīng)細(xì)胞因子刺激后激活，從而促使STAT活化，活化后的STAT進(jìn)入細(xì)胞核后亦可調(diào)控IL炎癥介質(zhì)、γ-干擾素誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的表達(dá)[25-27]。同時，JAK/STAT信號通路主要受細(xì)胞因子信號抑制因子、活化STAT的蛋白抑制劑和蛋白酪氨酸磷酸酶這三種負(fù)性因子調(diào)節(jié)[28]，其在神經(jīng)細(xì)胞整個凋亡和炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。

3.2 中醫(yī)藥調(diào)控JAK/STAT信號通路治療VD

紅景天有活血益氣之功效，紅景天苷是紅景天的重要組成成分，具有抗炎、抗氧化、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)等作用[29]。盛明等[30]實驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紅景天苷干預(yù)后，大鼠神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Bcl-2 mRNA與p-STAT3、p-JAK2蛋白表達(dá)水平下降，神經(jīng)細(xì)胞凋亡明顯減少，說明紅景天苷有抗神經(jīng)元凋亡的作用，該作用可能與下調(diào)JAK2/STAT3通路相關(guān)。葛根有清熱解毒、解肌退熱之功，葛根素是從葛根分離出來的有效活性成分，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎、抗氧化作用已被證實[31-32]。于曉嵐等[33]研究顯示，葛根素能夠下調(diào)大鼠腦內(nèi)的HMGB1(高速泳動族蛋白1)、IL-1β、IL-6、TNF-α含量及STAT3、Jak2的蛋白表達(dá)水平，上調(diào)SOD、GPx的含量，證實葛根素可以抑制Jak2/STAT3傳導(dǎo)通路的激活在腦組織中發(fā)揮抗凋亡、抗炎及抗氧化應(yīng)激作用。白及具有消腫、收斂止血之功，白及多糖是其主要組成成分之一，具有抗炎、抗菌、抗腫瘤等藥理作用[34]。魏小于等[35]利用白及多糖干預(yù)大鼠模型發(fā)現(xiàn)，白及多糖能使腦組織中IL-18 、IL-6、IL-1β含量降低及p-JAK2與p-STAT3 的蛋白水平下調(diào)，說明其可通過抑制JAK2/STAT3信號通路進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡與炎癥反應(yīng)，最終發(fā)揮腦保護(hù)作用。潘宋斌等[36]通過動物實驗得出，黃角顆?？上抡{(diào)腦內(nèi)p-JAK2和p-STAT3表達(dá)水平，減少腦組織細(xì)胞凋亡和病理損傷。周穎璨等[37]實驗觀察發(fā)現(xiàn)，活血榮絡(luò)方能夠使JAK2、STAT3 的蛋白表達(dá)水平降低，抑制神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)各項神經(jīng)功能恢復(fù)。

4 PI3K/Akt信號通路

4.1 PI3K/Akt信號通路與VD的關(guān)系

PI3K/Akt(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶)信號通路參與神經(jīng)細(xì)胞的生長、代謝與凋亡，是經(jīng)典的促增殖、抗凋亡的信號通路[38]。PI3K是一種脂質(zhì)激酶，AKT是蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶的一種，激活PI3K可促使其下游激酶AKT從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，發(fā)生磷酸化，磷酸化的Akt依次調(diào)節(jié)下游各種靶點蛋白mTOR 、Bad、GSK3β等[39-40]，從而介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞自噬、增殖和凋亡。由此可見，激活PI3K/Akt傳導(dǎo)通路是防治海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵通路，在VD的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

4.2 中醫(yī)藥調(diào)控PI3K/Akt信號通路治療VD

丹參具有活血祛瘀之功，丹參素是丹參的活性成分之一，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丹參素具有改善血液循環(huán)、增強(qiáng)機(jī)體免疫、抗氧化應(yīng)激等作用[41]。祁敏芳等[42]利用丹參素干預(yù)VD模型小鼠發(fā)現(xiàn)，丹參素能下調(diào)腦損傷相關(guān)因子S-100β、NSE，上調(diào)腦組織蛋白PI3K、Akt表達(dá)，改善VD腦損傷與認(rèn)知障礙。張杰等[43]進(jìn)行VD模型大鼠實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎通絡(luò)方可通過激活PI3K/Akt/mTOR自噬信號通路，上調(diào)大鼠PI3K、Akt、mTOR、SYP(突觸素)蛋白表達(dá)，下調(diào)APP(淀粉樣前體蛋白)表達(dá)，改善海馬區(qū)神經(jīng)元突觸可塑性，增加樹突棘密度，使得VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力得到改善，從而達(dá)到治療VD的目的。高玲等[44]通過建立VD大鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果表明，經(jīng)益髓解毒方干預(yù)后，可降低海馬組織Bad mRNA、Bad，升高Akt mRNA與Akt、p-Akt(P<0.05)，使大鼠海馬區(qū)CA1神經(jīng)元細(xì)胞與超微結(jié)構(gòu)得到改善，學(xué)習(xí)記憶能力得以提高，進(jìn)一步證實益髓解毒方可激活PI3K/Akt/Bad發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的神經(jīng)元保護(hù)作用。付穎等[45]研究發(fā)現(xiàn)，芎歸不忘散能夠激活 PI3K/AKT傳導(dǎo)通路，使p-PI3K、p-AKT的蛋白表達(dá)水平升高，ATP、能荷含量增加，ADP、AMP含量變化不明顯，進(jìn)而改善VD大鼠腦能量代謝及學(xué)習(xí)記憶功能障礙。

5 MAPK信號通路

5.1 MAPK信號通路與VD的關(guān)系

MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)信號通路參與細(xì)胞的生長、分化、凋亡、炎癥反應(yīng)等[46]，MAPK是突觸興奮的活化劑，對認(rèn)知障礙產(chǎn)生一定的影響。MAPK信號傳導(dǎo)通路通過三級激酶級聯(lián)，將細(xì)胞外信號傳至胞內(nèi)，然后通過MAPK經(jīng)典通路、JNK/MAPK、ERK5/MAPK及p38 MAPK 4條通路激活下游一系列靶點[47]。其中p38 MAPK信號通路與腦缺血再灌注神經(jīng)元損傷有著密切關(guān)系，VD發(fā)生時使得P38MAPK激活，通過抑制P38MAPK傳導(dǎo)通路能有效減少因神經(jīng)細(xì)胞缺血再灌注損傷而導(dǎo)致的凋亡。

5.2 中醫(yī)藥調(diào)控MAPK信號通路治療VD

銀杏葉有活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效，銀杏葉提取物是提取干燥銀杏樹葉的藥物成分，其具有清除自由基、抗氧化、調(diào)節(jié)血管活性、改善腦缺血等作用[48]。楊申等[49]運用銀杏葉提取物干預(yù)VD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可使大鼠海馬區(qū)p38MAPK、Caspase-3表達(dá)水平下調(diào)，進(jìn)而減少神經(jīng)元凋亡，說明銀杏葉提取物可能通過抑制p38MAPK信號通路發(fā)揮治療VD作用。秦鵬飛等[50]進(jìn)行VD模型大鼠實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小檗堿能夠抑制大鼠腦海馬組織P38MAPK、MCP-1蛋白表達(dá)水平，減輕海馬區(qū)腦損傷，保護(hù)海馬神經(jīng)元，從而改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。梁迎春等[51]實驗研究觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)養(yǎng)血清腦顆粒治療后，VD大鼠海馬CA1區(qū)p38MAPK磷酸化表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞凋亡減少，表明養(yǎng)血清腦顆粒很可能通過抑制p38MAPK傳導(dǎo)通路，減少p38MAPK磷酸化發(fā)生，從而保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞。

6 小結(jié)

綜上所述，中藥單體、中藥復(fù)方通過調(diào)控SIRT1/NF-κB、Nrf2/HO-1、JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK等相關(guān)信號通路抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)海馬區(qū)受損神經(jīng)元，從而預(yù)防和治療VD的發(fā)生發(fā)展，見表1和表2。

表1 中藥單體對血管性癡呆相關(guān)信號通路的調(diào)控作用

表2 中藥復(fù)方對血管性癡呆相關(guān)信號通路的調(diào)控作用

7 展望

盡管當(dāng)前在定義和理解腦血管類疾病和認(rèn)知障礙、VD之間的關(guān)系方面取得了一定進(jìn)展，但研究還不夠深入和系統(tǒng)化，如何有效干預(yù)和治療VD仍存在不確定性，有待專家學(xué)者們進(jìn)一步探索。本文通過對中藥調(diào)控相關(guān)信號通路治療VD進(jìn)行系統(tǒng)概述，以期為VD的中醫(yī)藥深入研究與開發(fā)提供新思路和新的理論支撐。