沈 佳，楊寅愉，張 蔚，于新迪，郭 錚，姜 磊，王 偉

機(jī)械輔助作為目前最高級的生命支持手段，已成為挽救危重癥先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）患兒術(shù)后循環(huán)衰竭的重要利器。但CHD患兒術(shù)后行機(jī)械輔助存活出院后的遠(yuǎn)期存活率，尤其是患兒術(shù)后的神經(jīng)行為發(fā)育情況值得我們長期關(guān)注。

1 資料和方法

1.1 臨床資料回顧性分析2013年1月至2018年12月，于本院行CHD糾治術(shù)后因循環(huán)衰竭行機(jī)械輔助，包括體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）的存活患兒，總計45例。至2019年隨訪時，符合隨訪條件（年齡≤8歲）的患兒為24例，連續(xù)兩年至本院完成隨訪項目的為17例，隨訪率70.8%。所有檢查項目進(jìn)行前均由患兒家長簽署知情同意書。本臨床研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)（SCMCIRB-K2018054）。

1.2 方法

1.2.1 隨訪流程頭顱核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，神經(jīng)行為發(fā)育評估，一般生長發(fā)育及原發(fā)病的評估。此流程自2019年4月開始實施，本研究為回顧性分析，故所有結(jié)果為近兩年的連續(xù)性評估的結(jié)果。

1.2.2 隨訪內(nèi)容

1.2.2.1 一般隨訪內(nèi)容 包括患兒一般生存情況、生長發(fā)育情況、原發(fā)CHD的一般評估包括心臟超聲、心電圖、胸片、血常規(guī)、心肌酶譜等生化檢查。

1.2.2.2 頭顱MRI檢查 所有的MRI均在本院放射科完成，采用GE 3.0T Discovery MR750磁共振掃描儀。掃描的序列包含3D T1 BRAVO（層厚1 mm）、T2 FLAIR、DWI、磁敏感序列（層厚5 mm）。MRI的報告由兩位放射科醫(yī)生（盲于患兒的臨床情況）審校。頭顱MRI腦損傷的程度參考新生兒缺血缺氧性腦?。╤ypoxic ischemic encephalopathy，HIE）的圖像分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行量化評價（國家兒童健康和人類發(fā)育，嬰兒研究網(wǎng)絡(luò)；National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network；NICHD NRN score，0、1A、1B、2A、2B、3）［1］。

1.2.2.3 Griffiths心理發(fā)育評估 （Griffiths發(fā)育評估量表中文版，Griffiths Development Scales-Chinese Edition，GDS-C）可從A：運動；B：個人-社會；C：語言；D：手眼協(xié)調(diào)；E：表現(xiàn)；F：實際推理等6個領(lǐng)域系統(tǒng)評價0～8歲患兒的神經(jīng)行為心理發(fā)育情況。以百分位數(shù)代表患兒的表現(xiàn)情況在同年齡孩子中所處的位置，該數(shù)值在16%～84%內(nèi)為正常范圍（M±2SD），當(dāng)該數(shù)值低于16%時，建議患兒需要進(jìn)一步的診斷、隨訪或干預(yù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間差異分析采用t檢驗；偏態(tài)分布的用中位數(shù)描述，計數(shù)資料采用比例（%）表示，兩組間差異分析Mann-Whitney檢驗。Pearson相關(guān)性分析檢驗頭顱MRI結(jié)果與Griffiths評分之間的關(guān)系。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.01為具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般隨訪情況機(jī)械輔助后存活出院的45例患兒中，2019年電話隨訪時，2例死亡，2例失訪，生存率91.1%。同時滿足隨訪條件（≤8歲），且在本院連續(xù)兩年完成頭顱MRI＋Griffiths評估的患兒為17例。出院至第一次隨訪的時間間隔（22.33±13.12）月，第一次隨訪時的年齡平均為（42.49±37.04）月，中位年齡23.35（7，144）月，第一次Griffiths發(fā)育評估的平均年齡為（29.98±20.81）月。

2.2 病例分布情況接受機(jī)械輔助患兒的平均年齡為（20.16±32.32）月，中位年齡4（0.07，120.00）月，機(jī)械輔助時間為（102.45±47.76）h，中位時間83（38，191）h。術(shù)前診斷病例分布情況見表1。

表1 機(jī)械輔助患兒術(shù)前診斷分布情況

2.3 頭顱MRI情況根據(jù)新生兒HIE的圖像分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行量化評價（NICHD NRN score）。術(shù)后隨訪頭顱MRI無明顯異常的患兒，第一次為6例，第二次為8例。第一次頭顱MRI評分為（1.594±0.953）分，第二次頭顱MRI影像學(xué)表現(xiàn)較第一次有改善的為8例，平均得分為（0.906±1.004）分，屬于不累及重要功能區(qū)域的微小大腦病變，MRI評分改善（P=0.050），具有統(tǒng)計學(xué)差異。第二次得分較第一次平均改善（0.625±1.618）分。發(fā)現(xiàn)機(jī)械輔助患兒頭顱MRI具有三個特點：①腦白質(zhì)區(qū)域多見微出血灶，磁敏感序列可見陳舊性的含鐵血黃素沉積；②部分患兒表現(xiàn)類似HIE后腦實質(zhì)變化；③腦發(fā)育不良的危險因素包括：轉(zhuǎn)流意外、術(shù)前低氧血癥、新生兒、心肺復(fù)蘇。

2.4 Griffiths心理發(fā)育評估的結(jié)果評估機(jī)械輔助患兒術(shù)后神經(jīng)發(fā)育在不同領(lǐng)域所處的百分位數(shù)見表2，患兒普遍處于均值至均值減一個標(biāo)準(zhǔn)差的范圍內(nèi)。當(dāng)該數(shù)值低于16%時，建議患兒進(jìn)一步至相關(guān)科室行進(jìn)一步的診斷、密切隨訪和干預(yù)。連續(xù)兩次百分位數(shù)的比較，D領(lǐng)域即手眼協(xié)調(diào)能力，患兒表現(xiàn)出隨年齡增長進(jìn)一步落后的趨勢，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.031）。第一次評估時，月齡差在A運動領(lǐng)域和C語言領(lǐng)域差距最大，分別為（-6.085±11.544）月和（-4.623±7.009）月。隨著生長發(fā)育，對身體機(jī)能需求的進(jìn)一步擴(kuò)大，第二次評估時表現(xiàn)為C語言領(lǐng)域和D手眼協(xié)調(diào)能力上的落后更為顯著，分別為（-4.406±9.570）月和（-4.781±7.506）月（表3）。從月齡差的自身對照研究上可以發(fā)現(xiàn)，患兒在A運動領(lǐng)域的能力隨著年齡增長有所提高。其他領(lǐng)域表現(xiàn)為基本持平或進(jìn)一步落后，結(jié)果見表4。

表2 評估患兒術(shù)后神經(jīng)發(fā)育在不同領(lǐng)域所處的百分位數(shù)［n=17，（%）］（±s）

表2 評估患兒術(shù)后神經(jīng)發(fā)育在不同領(lǐng)域所處的百分位數(shù)［n=17，（%）］（±s）

注：以百分位數(shù)代表患兒的表現(xiàn)情況在同年齡孩子中所處的位置，該數(shù)值在16%～84%內(nèi)為正常范圍（M±2SD）

領(lǐng)域 第一次隨訪百分位數(shù) 第二次隨訪百分位數(shù) P值A(chǔ)運動 31.962±25.173 41.406±32.056 0.394 B個人-社會 49.423±33.916 43.093±37.527 0.641 C語言 33.462±28.624 34.506±32.142 0.928 D手眼協(xié)調(diào) 44.577±25.982 24.596±21.419 0.031 E表現(xiàn) 47.308±20.271 36.513±33.385 0.316

表3 患兒術(shù)后神經(jīng)發(fā)育評估不同領(lǐng)域的月齡差（n=17，±s）

表3 患兒術(shù)后神經(jīng)發(fā)育評估不同領(lǐng)域的月齡差（n=17，±s）

第一次評估第二次評估領(lǐng)域年齡差（月） P值年齡差（月） P值A(chǔ)運動 -6.085±11.544 0.432 -3.031±9.069 0.444 B個人-社會 -1.392±8.834 0.683 -2.969±11.220 0.675 C語言 -4.623±7.009 0.946 -4.406±9.570 0.944 D手眼協(xié)調(diào) -1.585±6.471 0.236 -4.781±7.506 0.229 E表現(xiàn) -0.354±3.935 0.319 -2.531±6.849 0.294

表4 患兒術(shù)后神經(jīng)發(fā)育在不同領(lǐng)域月齡差的自身對照比較［n=17，±s）

表4 患兒術(shù)后神經(jīng)發(fā)育在不同領(lǐng)域月齡差的自身對照比較［n=17，±s）

領(lǐng)域 第一次評估年齡差（月） 第二次評估年齡差（月） P值A(chǔ)運動 -6.085±11.544 -3.456±10.058 0.206 B個人-社會 -1.392±8.834 -3.315±12.463 0.587 C語言 -4.623±7.009 -4.585±10.401 0.990 D手眼協(xié)調(diào) -1.585±6.471 -5.508±8.183 0.124 E表現(xiàn) -0.354±1.091 -2.623±2.096 0.404

2.5 頭顱MRI結(jié)果與神經(jīng)行為發(fā)育評分之間的關(guān)系本次隨訪未能發(fā)現(xiàn)影像學(xué)圖像的異常與神經(jīng)行為發(fā)育近期結(jié)果之間存在相關(guān)性。NICHD NRN score≥2分為ECMO相關(guān)腦損傷程度較重。本組隨訪患兒頭顱MRI＜2分為12例，MRI≥2分為5例，比較兩組患兒神經(jīng)行為發(fā)育各領(lǐng)域的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)頭顱MRI結(jié)果較差時（≥2分時），患兒在E表現(xiàn)領(lǐng)域，即視覺空間能力，工作速度及準(zhǔn)確性方面明顯落后，百分位處于（23.00±16.05）%（P=0.034）。

3 討 論

3.1 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率高，影響患兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量兒童心臟術(shù)后需行ECMO支持的比例約2%～5%［2］，出院存活率40%～49%［3］。隨著ECMO技術(shù)的不斷成熟與提高，臨床醫(yī)生的關(guān)注重點逐漸從降低早期死亡率擴(kuò)展至對患兒遠(yuǎn)期結(jié)果的評估，如預(yù)防致殘率，如何提高ECMO家庭的生活質(zhì)量［4］。雖然ECMO挽救了生命，但長期嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括神經(jīng)性聽力受損［5］，慢性腎功能不全［6］和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥都非常普遍。而神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，約75%發(fā)生在轉(zhuǎn)流72 h內(nèi)［4］。ECMO輔助期間的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括驚厥、顱內(nèi)出血和卒中［7］，其影響因素包括ECMO前臨床情況極差，合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，ECMO插管方式，以及ECMO系統(tǒng)抗凝的管理［4］。有研究報道19%的ECMO存活者存在明顯的遠(yuǎn)期功能不全［8］。由于這些伴隨終身的并發(fā)癥的存在，明顯降低了嬰幼兒ECMO存活者的生存質(zhì)量［7］。

在本研究中，因CHD行機(jī)械輔助患兒出院后的生存率為92.3%。患兒接受第一次頭顱MRI檢查和神經(jīng)行為發(fā)育評估的平均間隔期為術(shù)后2年左右，評估年齡為接近30個月，處于兒童快速生長發(fā)育期，而這些患兒Griffiths發(fā)育評估的結(jié)果普遍處于均值至均值減一個標(biāo)準(zhǔn)差的范圍內(nèi)。Boyle等對2000～2016年間發(fā)表的關(guān)于嬰幼兒ECMO輔助后神經(jīng)系統(tǒng)隨訪結(jié)果的60篇文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析。出院時，48%的存活者無明顯并發(fā)癥，但長期隨訪結(jié)果顯示10%～50%的兒童在認(rèn)知測試中，低于普通人群2個標(biāo)準(zhǔn)差以上，16%～46%的患兒表現(xiàn)出行為問題，12%存在嚴(yán)重的運動不協(xié)調(diào)。另一項包含新生兒和兒童的研究中，術(shù)后6個月和1年的神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)行為學(xué)的評估結(jié)果顯示，ECMO存活者在適應(yīng)性行為以及認(rèn)知、神經(jīng)、生活質(zhì)量上都低于普通人群的平均值，但差值大多在一個標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)［9-10］。

而且，相較于呼吸ECMO支持或各種類型ECMO人群資料，神經(jīng)行為發(fā)育結(jié)果在先天性隔疝、心臟病、以及心跳驟停的病例中更差［11］。本研究在隨訪中發(fā)現(xiàn)因心臟驟停行體外心肺復(fù)蘇（ECMO CPR，ECPR）、ECMO轉(zhuǎn)流中發(fā)生意外事件、術(shù)前存在低氧血癥以及新生兒期手術(shù)后需行ECMO輔助的患兒，頭顱MRI和神經(jīng)行為發(fā)育結(jié)果更差。因此，對于這部分病例的圍術(shù)期管理更應(yīng)值得重視，盡量避免可能引起大腦損傷的危險因素。

3.2 呈現(xiàn)出“成長性疾病”的特點，有必要建立緊密隨訪機(jī)制新生兒時期接受ECMO治療的新生兒，在青少年時期表現(xiàn)為短期和長期的非言語記憶力，視覺空間記憶力，以及工作記憶力明顯落后［12］。這是由于兒童神經(jīng)行為發(fā)育的特點所決定的，大腦特定區(qū)域的微妙的慢性損傷，直到隨著更高級的認(rèn)知功能發(fā)育的需要，才能顯現(xiàn)，即呈現(xiàn)出“成長性疾病”的特點。雖然這些患兒在整個發(fā)育過程中，智力處于平均水平，但在學(xué)齡期會表現(xiàn)出：①持續(xù)注意力障礙；②語言能力不全；③空間記憶能力不全。本研究選用的Griffiths心理發(fā)育評估可從運動、個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)、表現(xiàn)、實際推理等6個領(lǐng)域，對0～8歲患兒的神經(jīng)行為發(fā)育水平進(jìn)行連續(xù)性評估。在本隨訪中發(fā)現(xiàn)，月齡較小時，患兒表現(xiàn)為運動和語言能力落后。但隨著生長發(fā)育和對身體機(jī)能的更高級的需求，雖然患兒的大運動能力有所改善，但隨著年齡增長，多表現(xiàn)出語言能力和精細(xì)運動能力的落后。Boston兒童醫(yī)院的近期研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)Barley-Ⅲ評分，心臟ECMO患者的神經(jīng)行為發(fā)育評分在大運動（61%），語言（43%）和認(rèn)知（29%）領(lǐng)域處于平均值減一個標(biāo)準(zhǔn)差的水平［13］。

語言能力不全在這部分患兒中具有普遍性。研究發(fā)現(xiàn)，語言能力與海馬體大小具有相關(guān)性［14］。ECMO轉(zhuǎn)流期間，海馬體局部的缺血缺氧性損傷可引起術(shù)后海馬體大小的改變［14］。有研究發(fā)現(xiàn)語言能力的延遲，可能是由于未發(fā)現(xiàn)的感覺神經(jīng)性聽力受損引起的，或者是與口腔運動協(xié)調(diào)性差相關(guān)。聽力受損在ECMO存活者中的發(fā)生率約為25%，可能出院時就存在，亦有可能隨著時間而進(jìn)一步加重。因此有必要在ECMO存活者中進(jìn)行系統(tǒng)的聽力評估，尤其是那些存在語言功能不全的患兒。如果確診，應(yīng)積極干預(yù)［13］。

同時也應(yīng)重視兒童有著強(qiáng)大的可塑性及可修復(fù)性，經(jīng)過科學(xué)合理的康復(fù)治療可能可以降低后遺癥帶來的損害［15］。因此，對于因心臟原因行ECMO支持的患兒發(fā)育明顯延遲，且發(fā)生率高，有必要建立緊密的神經(jīng)行為發(fā)育方面的隨訪體系［13］。若在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)強(qiáng)調(diào)積極干預(yù)和康復(fù)訓(xùn)練，以提高患兒及其家庭的生存質(zhì)量。

3.3 頭顱MRI的價值及其與神經(jīng)行為發(fā)育評估的關(guān)系頭顱MRI是診斷ECMO相關(guān)腦損傷的最佳影像學(xué)診斷工具，對診斷腦卒中和腦白質(zhì)損傷具有極高的敏感性和特異性［17］。與顱內(nèi)超聲和頭顱CT相比，MRI不需要放射線暴露［16］。Rollins等的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，50%的ECMO運行期間顱內(nèi)超聲正常的新生兒，撤機(jī)后MRI存在異常，這可能是因為顱內(nèi)超聲經(jīng)?？赡苈┰\非出血性病變［17］。單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，50例ECMO后新生兒，24%頭顱B超異常，62%MRI異常。頭顱B超異常者M(jìn)RI均異常，40%MRI異常，頭顱B超正常［17］。

但同時研究也發(fā)現(xiàn)，頭顱CT或MRI上的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)行為發(fā)育的早期結(jié)果可能并不一致［17］。在本研究中，亦未能發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。但若頭顱MRI提示腦損傷嚴(yán)重（NICHD NRN score≥2分），患兒的視覺空間能力，工作速度及準(zhǔn)確性方面明顯落后。新生兒期腦損傷的MRI圖像可以預(yù)測患兒6～7歲時的智力發(fā)育水平［1］。影像學(xué)圖像的異常與長期神經(jīng)行為發(fā)育結(jié)果之間的關(guān)系，仍有待病例的累積和長期的術(shù)后隨訪結(jié)果［17］。

4 結(jié) 論

兒童心臟術(shù)后行機(jī)械輔助后的神經(jīng)行為發(fā)育落后現(xiàn)象，值得重視。針對其“成長性疾病”的特點，除了對患兒原發(fā)心臟病的隨訪，采用影像學(xué)檢查和神經(jīng)行為發(fā)育評估相結(jié)合的方法，盡早建立系統(tǒng)、連續(xù)、緊密的隨訪體系，發(fā)現(xiàn)問題，積極干預(yù)，以期提高患兒及其家庭的生存質(zhì)量。