金 毅, 張梅菊, 苗 青, 郭林琪, 張叢春*

(1.上海交通大學(xué) 電子信息與電氣工程學(xué)院 微納電子學(xué)系,上海 200240；2.航空工業(yè)北京長城航空測控技術(shù)研究所 先進傳感器技術(shù)中心，北京 101111;3.上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院,上海 200030)

大部分的化學(xué)反應(yīng)和生物過程都會產(chǎn)生熱量信號[1-2]，例如蛋白質(zhì)折疊過程、促酶反應(yīng)、蛋白質(zhì)-核酸相互作用和生物分子-細胞相互作用。通過測量這些生化反應(yīng)過程釋放或吸收的熱量，可以確定這些過程的熱力學(xué)特性，這對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和其他生物化學(xué)研究有重要意義。量熱計是基于量熱法所制備的，是描述化學(xué)反應(yīng)或生物過程的有效工具[3]。它可以檢測蛋白質(zhì)反應(yīng)過程的相變溫度和焓變，實時對反應(yīng)的過程進行溫度監(jiān)控。用于生物化學(xué)檢測的量熱計不需要對反應(yīng)物進行標(biāo)記，可以避免給反應(yīng)物帶來干擾，故不會影響測量結(jié)果[4]。傳統(tǒng)量熱計盡管擁有很高的分辨率，但是存在材料消耗很大、檢測時間長和體積過大等問題。并且大型量熱計的量產(chǎn)也存在很大的問題，這都非常不利于生物層面的研究。美國TA儀器自1963年成立以來一直是熱分析領(lǐng)域的技術(shù)佼佼者。圖1(a)為TA儀器研制的Affinity ITC型等溫滴定量熱儀，圖1(b)為TA儀器研制的Discovery DSC 25P型差示掃描量熱儀。雖然兩個量熱儀對于實驗室的檢測而言，性能優(yōu)越、操作方便，但是價格昂貴、體積巨大，并且攜帶性很差，在面對未來實驗室外實驗，以及便攜性測量上都難以達到要求，開發(fā)微型化的量熱計成為了迫切的需求。

圖1 傳統(tǒng)芯片量熱計

在科學(xué)研究和工業(yè)應(yīng)用中，對響應(yīng)時間更短、樣品消耗量更小的量熱計的需求越來越大。MEMS技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展成為傳感器技術(shù)進一步發(fā)展的重要推進力。MEMS技術(shù)使量熱計微型化、集成化、多功能化和量產(chǎn)化成為可能，同時使量熱計消耗樣品量更少且響應(yīng)時間更短[5]。通過MEMS技術(shù)制成的量熱計被稱為芯片量熱計或IC量熱計[3]。近年來，有許多課題組發(fā)明了很多芯片量熱計用于分析各類生化反應(yīng)過程，例如酶催化反應(yīng)[2-3,6-7]、活性蛋白肽變性過程[4,8-10]、堿基DNA鏈中核苷酸滲入[11-12]等。

本文綜述了芯片量熱計的發(fā)展、最新的結(jié)構(gòu)設(shè)計、材料使用和制造技術(shù)。根據(jù)國內(nèi)外科研團隊研制的芯片量熱計，就其設(shè)計要素和性能進行了歸納與討論；介紹了目前芯片量熱計主要的兩類生物應(yīng)用領(lǐng)域：生物分子間相互作用和檢測細胞代謝活動；最后，對生物芯片量熱計的發(fā)展提出了三點改進建議。

1 芯片量熱計的設(shè)計與性能

芯片量熱計的主要性能包括熱導(dǎo)率、響應(yīng)時間、靈敏度、分辨率和樣品容量。圖2為芯片量熱計主要設(shè)計要素：量熱法、傳感方式、腔室結(jié)構(gòu)和材料。不同設(shè)計要素的選擇和搭配將會對芯片量熱計的性能產(chǎn)生影響。國內(nèi)外研究者基于這4個方面開展了傳感器性能的改進和提升的工作。

圖2 芯片量熱計的主要設(shè)計要素

1.1 量熱法

量熱法是一種測量材料熱學(xué)性能的技術(shù)，在測量過程中，只要涉及到熱量和熱容時都會應(yīng)用到這個方法。大多數(shù)的生化反應(yīng)都具有熱活性，包括釋放或者吸收熱量。量熱法得到的數(shù)據(jù)對進一步的科學(xué)探索有著重要的意義[1]。

大部分商用量熱計主要使用兩種量熱方法，分別為差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)和等溫滴定量熱法(Isothermal Titration Calorimetry,ITC)。差示掃描量熱法[2,8-9,13-14]監(jiān)測樣品和參考樣品的功率差與溫度變化的關(guān)系。樣品和參考物放在兩個完全相同的測量平臺中，以一定速率對兩個平臺進行溫度掃描，然后測得這個功率差與溫度的變化關(guān)系。這種量熱方法被廣泛運用于蛋白質(zhì)折疊和展開產(chǎn)生的吸熱放熱的研究中[2]。

等溫滴定量熱法[3-4,11，15]是在恒定溫度下，用一種反應(yīng)物逐次滴定在另一種反應(yīng)物上，隨著加入滴定液體的體積變化，測量反應(yīng)區(qū)域溫度的變化[4]。該方法能夠在反應(yīng)中獲得大量信息，例如吉布斯自由能(G)、焓(H)、熵(S)等。它可應(yīng)用于酶催化反應(yīng)[3,6]、酸堿中和反應(yīng)等中。

1.2 傳感方式

量熱計最直接測量的物理量是樣品的溫度。根據(jù)量熱計對樣品接觸方式的不同，可將量熱計分為3種類型，分別為直接接觸型、半接觸型、不接觸型。直接接觸型傳感方式是將量熱計上的傳感元件直接與樣品接觸來測得溫度。這樣的熱傳感元件有熱電偶[3,6,9,13,16-18]、熱電阻[8,16,19-21]、電阻式溫度傳感器[22-23]、共振熱傳感器[24]和雙材料微型懸臂梁[25-26]。半接觸性傳感方式是通過溫度敏感材料間接測量樣品的溫度變化，例如量子點[26]、熒光[27]。不接觸型傳感方式中，傳感器可以在距離樣品較遠的情況下測得樣品的溫度變化情況，例如紅外測溫儀[28]、X射線探測儀[29-31]。半接觸型和不接觸型溫度傳感器受限于制造難度和功能的局限性，難以實現(xiàn)量產(chǎn)和多用途性。時至今日，以微型電子元件為主體的直接接觸型溫度傳感器依舊是芯片量熱計的主流，本文主要介紹該類芯片量熱計。

1.2.1 熱電偶與熱電堆

熱電偶是基于塞貝克效應(yīng)的溫度傳感元件。當(dāng)有兩種不同材料的導(dǎo)體組成回路時，只要兩節(jié)點處的溫度不同，回路中將產(chǎn)生一個熱電動勢。令一個熱電偶的一個節(jié)點溫度保持不變，那么通過產(chǎn)生的熱電動勢，即可得出另一個節(jié)點的溫度。許多生化反應(yīng)過程的熱量釋放非常微弱，這對熱傳感器的敏感度要求非常高，所以單單一個熱電偶通常不足以測出這些溫度變化。而通過增加熱電偶的數(shù)量或者選擇塞貝克系數(shù)差高的熱電偶材料，可以實現(xiàn)極高的靈敏度。2005年，Baier等[3]在氮化硅襯底上制作了4個熱電堆，每個熱電堆上串聯(lián)了118個Bi-Sb熱電偶，使靈敏度達到了4～6 V/W。2009年Lee等[6]將5個Au-Ni熱電偶呈輻射狀串聯(lián)起來制成熱電堆,如圖3(a)所示。2016年Jia等[9]在PI襯底上制作了有200個Bi-Sb熱電偶的熱電堆。2020年Harzheim等[17]使用單層石墨烯制造了一個只需要石墨烯一種材料的熱電偶，如圖3(b)所示，其原理為將石墨烯的線寬降低到納米級別，從而改變了其塞貝克系數(shù)，使不同粗細的石墨烯產(chǎn)生較高的塞貝克系數(shù)差，產(chǎn)生熱電偶的效果。其塞貝克系數(shù)差可以達到39 μV/K。

圖3 熱電偶量熱計

熱電堆具有優(yōu)良的共模抑制比[32]和零偏移，可以實現(xiàn)高靈敏度。但是大量的熱電偶不僅增加了制造難度，而且需要巨大的空間，同時帶來的大量電阻也會增加噪聲，降低靈敏度[33]。2018年Wang等[33-35]開發(fā)了簡單懸臂梁量熱計，兩根懸臂梁上各有一個熱電偶。每個熱電偶由硅和Au/Cr組成。由于硅本身的塞貝克系數(shù)足夠大，故與任何金屬組成的熱電偶都可以獲得非常明顯的塞貝克效應(yīng)。2019年Wang等[7,36]又發(fā)明了一個單熱電偶結(jié)構(gòu)的橋式量熱計，其靈敏度達到0.44 V/W，在電偶數(shù)量下降了1～2個數(shù)量級的情況下，靈敏度只下降了一個數(shù)量級。但是在器件制造方面，為了減小硅本身巨大的熱導(dǎo)率，必須做成懸空且細長的懸臂梁結(jié)構(gòu)來降低熱量損失。

1.2.2 熱電阻

熱電阻傳感器使用對溫度敏感的電阻來測量溫度信號。熱電阻傳感器的優(yōu)勢是它不需要串聯(lián)大量的電阻，從而具有較小的體積并降低了電阻的噪聲干擾，提高了靈敏度。

熱電阻材料的電阻溫度系數(shù)(Temperature Coefficient of Resistance，TCR)是一項非常重要的指標(biāo)[37]。TCR較大，意味著材料對溫度的敏感性也就越高[23]。2016年，Koh等[19]因V2O5擁有良好的TCR和低噪聲，用其制作了一種薄膜熱電阻(見圖4(a))。同年，Wang等[16]制造了以氧化釩為熱電阻材料的量熱計，它的TCR為-2.8%/℃，用于監(jiān)測液體蛋白質(zhì)樣品的展開特性。2017年，Wang等[16]發(fā)現(xiàn)氧化釩和氧化鈦在較低溫度下結(jié)合(見圖4(b))能夠有效提高TCR值，在經(jīng)歷退火處理后，最高的TCR值可以達到-2.51%/℃。

圖4 熱電阻量熱計

熱電阻相較于熱電堆不需要外接電路，能夠直接將溫差轉(zhuǎn)換成電壓信號。熱電阻在檢測溫度差時需要集成惠斯通電橋來獲取溫差信號，這使得在探測生化反應(yīng)放出的微量熱量時多了一步信號轉(zhuǎn)換，這對熱電阻的靈敏度和穩(wěn)定性提出了更高的要求。

1.2.3 雙材料懸臂梁

雙材料懸臂梁量熱方式是一種新的溫度傳感方式。這種微懸臂梁由兩層不同膨脹系數(shù)的材料制成。當(dāng)在懸臂梁附近放上熱源，懸臂梁即會發(fā)生彎曲。通過計算懸臂梁彎曲程度可推導(dǎo)出溫度的變化，這是一種間接測量方法。

2016年Voiculescu等[25]使用氮化硅和金制作了一種在液體中工作的雙層薄膜微懸臂梁溫度傳感器(見圖5(a))，使用加熱器模擬動物脂肪細胞產(chǎn)生的溫度變化。將其放置在懸臂梁的附近，使懸臂梁發(fā)生彎曲，根據(jù)撓度的不同得出溫度值。同年，Khan等[26]使用氮化硅和鋁制作了一種雙材料微通道懸臂梁量熱計(見圖5(b))，用于檢測亞納升液體的熱容。對于容量為150 pL的樣品，靈敏度達到30.5 ms/(J·g-1·K-1)，響應(yīng)時間只需要10 ms。同時測量了5種揮發(fā)性有機化合物的熱容，都達到了理想的結(jié)果。

圖5 懸臂梁量熱計

1.2.4 諧振式熱傳感器

諧振式熱傳感器的測量原理是諧振器的諧振頻率跟蹤樣品在溫度變化時產(chǎn)生的熱量變化。2012年Inomata等[38]開發(fā)了帶有真空腔的諧振式量熱計，這種結(jié)構(gòu)可以防止熱從諧振器中消散在周圍的環(huán)境和水中，他們用其測量了單個脂肪細胞在沒有刺激和有刺激情況下的放熱情況。

1.3 腔室結(jié)構(gòu)

用于生物分子液體傳感的芯片量熱計通常根據(jù)結(jié)構(gòu)分為兩種：開放型和閉合型，如圖6所示。

圖6 開放型和閉合型腔室結(jié)構(gòu)

開放型量熱計利用了空氣的隔熱性能，通過微量注射器或噴墨器直接將樣品滴在檢測區(qū)域的溫度傳感器上。2004年Chancellor等[13]制作了一種靈敏度達到6.34 V/W的基于氮化硅薄膜的開放型芯片量熱計。Chancellor等使用噴墨打印技術(shù)將皮升量級體積的溶液滴在反應(yīng)腔上，并測量了其化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的焓變。2011年Lubbers等[4]使用20個Bi-Sb熱電偶制成開放型腔室，為了防止熱蒸發(fā)在傳感器頂部，使用一層礦物油將其覆蓋，測量時，注射頭穿透礦物油向熱電堆上滴上樣品溶液，如圖7(a)所示。Khaw等[39]也制作了一種用于檢測蛋白質(zhì)折疊和新陳代謝的開放型量熱計。該量熱計使用了紅外探測傳感器，實現(xiàn)了納升量級的樣品的測量與控制。2018年Wang等[33]開發(fā)了簡單雙懸臂梁熱傳感器，先在SOI襯底上制作了Si-Cr/Au熱電偶，然后在正反兩面進行刻蝕，制成了細長的懸臂梁，通過在懸臂梁頂端滴樣品來檢測信號。圖7(b)為Wang等[2]制備的量熱計，使用了PDMS制備的腔室作為其反應(yīng)腔。

圖7 兩種腔室結(jié)構(gòu)的量熱計

閉合型腔室能夠有效降低液體蒸發(fā)帶來的不穩(wěn)定性，并且可以控制樣品體積，減小樣品使用量。閉合型腔室需要有兩個所有性能條件一致的腔室。其中一個作為樣品測量腔，另外一個作為參考腔，用于提供溫度參照，具有消除共模干擾信號的作用。2008年Wang等[2]使用PDMS材料制作了封閉腔室和微流道，并在兩個腔室中間制作了空氣縫隙結(jié)構(gòu)，用以進行一定程度的隔熱，避免兩個腔室的熱傳導(dǎo)。2011年Adrega等[40]使用兩層氮化硅薄膜研制了一種封閉腔室的量熱計，這種設(shè)計使測量樣品的體積可以下降到2.5 μL。2014年Davaji等[41]開發(fā)了一種三維全封閉的懸浮薄膜腔式量熱計(見圖8)。該熱量計的腔室由氮化硅和聚酰亞胺組成，采用各向異性濕化學(xué)蝕刻工藝對反應(yīng)室進行三維微機械加工，直接將腔室做在襯底上，每個腔室厚度只有幾毫米，將反應(yīng)腔的熱質(zhì)量降低了3個數(shù)量級，有效提升了靈敏度。但是閉合腔室量熱計因為微流道系統(tǒng)的存在，其熱導(dǎo)率的大小會影響液體的熱量損耗，從而影響量熱計的敏感度和準(zhǔn)確度。為了減少樣品的蒸發(fā)和傳感器本身的熱量損失，必須減小腔室體積，使用較低熱導(dǎo)率的材料并改變量熱計的整體結(jié)構(gòu)。

圖8 三維全封閉的懸浮薄膜腔式量熱計

1.4 量熱計材料

由1.3節(jié)可知，量熱計的襯底和腔室材料的選擇對于提高設(shè)備的隔熱性能和靈敏度非常重要[42]。Khaw等[39]列出了用于制作微流體量熱計的材料。表1將微熱量計常用材料熱性能與其他材料進行了對比[43]。表2展示了常用材料的加工方式、機械性能、生物相容性和耐化學(xué)性[39]。

表1 微熱量計常用材料熱性能與其他材料對比

表2 微熱量計常用材料的加工方法、機械穩(wěn)定性、生物相容性等

硅材料或其他的硅化合物材料具有成熟的微加工技術(shù)。這些材料具有較高的導(dǎo)熱系數(shù)、較薄的厚度和較好的絕緣性能。尤其是氮化硅(Si3N4)，擁有優(yōu)良的機械性能、耐腐蝕性、抗氧化性和抗熱能力。2004年Chancellor等[13]開發(fā)的芯片量熱計將氮化硅制成懸空薄膜，并在上面集成了Ti-Bi熱電堆。

然而，使用硅材料作為懸空薄膜材料需要復(fù)雜的制作工藝，并且熱導(dǎo)率相對較高，不利于量熱計的隔熱要求。硅的拉伸能力也較差，在使用過程中容易發(fā)生斷裂現(xiàn)象。在這些方面，聚合物擁有更好的性能，例如PMMA[3]、PDMS[2,6,8,11]、派瑞林[6]、SU8[2-3]和聚酰亞胺[8-9]。相比于硅襯底，它們的熱導(dǎo)率低了2～3個數(shù)量級，而且成本低、加工方式簡單。

派瑞林是一種使用獨特化學(xué)氣相沉積形成的聚合物，具有優(yōu)越的電絕緣性，以及抗酸、堿、腐蝕性氣體、鹽霧的能力，它能涂敷在各種形狀的表面上，包括尖銳的棱邊、裂縫和內(nèi)表面。作為生物量熱計中常用的材料，它還擁有很好的生物相容性，有利于對流體進行處理。2009年Lee等[6]使用派瑞林襯底制作了芯片量熱計的微流道系統(tǒng)，靈敏度達到7.1 V/W，如圖9(a)所示。并且因為派瑞林有很低的透氣性和較高的機械強度，允許真空封裝，故在其腔室上裝載了一個真空腔，避免液體的蒸發(fā)。PDMS是有機硅的一種，生產(chǎn)成本低、加工工藝簡單、魯棒性好，有良好的生物相容性。2018年Wang等[8]開發(fā)的氧化釩熱電阻量熱計使用了PDMS結(jié)構(gòu)，如圖9(b)所示。然而，盡管PDMS有很多優(yōu)點，但它在大多數(shù)有機溶劑中都會膨脹，這會使得在PDMS中檢測的有機溶劑無法被處理。

圖9 不同材料制備的量熱計

PMMA又稱為有機玻璃，是一種機械強度高、耐化學(xué)性強、楊氏模量高、斷裂伸長率低的熱塑性聚合物，具有較低的吸濕能力和良好的耐極端溫度變化的能力。PMMA加工的方式很多，例如X射線曝光、激光加工成型等。在生物液體芯片熱量計中，PMMA通常用作反應(yīng)室的結(jié)構(gòu)材料。

SU-8負光刻膠的主要成分為EPON樹脂。作為結(jié)構(gòu)材料的SU-8已被用于labs-on-chip和微量熱計的設(shè)計和制作。它具有良好的化學(xué)相容性和生物相容性，也可用于表面保護，例如使用SU-8對微量熱計表面進行平面化。SU-8光刻技術(shù)的成本遠低于其他技術(shù)，如LIGA工藝(用于其他光刻膠)和深度反應(yīng)離子蝕刻(用于硅)。

聚酰亞胺是綜合性能最佳的有機高分子材料之一，耐高溫達300 ℃以上，具有較高的楊氏模量，相比于其他材料，其拉伸性能出色。聚酰亞胺的低熱導(dǎo)率(<0.12 W/(m·K))使其絕熱性能非常優(yōu)異。制備聚亞酰胺薄膜只需要少量的聚亞酰胺樹脂，相比于其他襯底材料，成本更加低廉。2020年Huang等[44-45]研制的熱電堆差示掃描熱量計(見圖10)通過甩膠的方式制備了厚度小于10 μm的聚亞酰胺薄膜襯底，其強韌性和絕熱性為未來柔性生物量熱計的研制提供了思路。

圖10 使用聚亞酰胺薄膜作為襯底的芯片量熱計

2 生物檢測應(yīng)用

2.1 生物分子間相互作用

在等溫條件下，生物分子溶液的混合反應(yīng)的操作、器件設(shè)計和制作相對來說更容易，所以這類方式的量熱計應(yīng)用更多。由納米芯片量熱計陣列組成的焓陣，犧牲了一定ITC儀器的準(zhǔn)確性，實現(xiàn)了小型化和大規(guī)模的測量能力。2008年Recht等[46]使用焓陣列測量在單一配體濃度下的結(jié)合反應(yīng)焓。除了蛋白質(zhì)配體結(jié)合反應(yīng)，焓陣還可以用來檢測酶促反應(yīng)、細胞體反應(yīng)。2019年Lubbers等[47]基于ELISA研制的三明治結(jié)構(gòu)量熱計(見圖11)進行了納升體積的生物溶液的免疫分析，通過光譜法檢測過氧化氫的消耗來測定過氧化氫酶的活性。

圖11 三明治結(jié)構(gòu)量熱計

2018年Van Schie等[48]為了解決生物酶活動測量中因不完全混合而導(dǎo)致的樣品釋放熱減少的問題，使用了一個芯片量熱計，并且對使用方法進行了改進。與焓陣類似，這個設(shè)備可以用來測試葡萄糖氧化酶催化、蛋白質(zhì)配體結(jié)合等生化反應(yīng)。其他的酶反應(yīng)還包括脲酶催化的尿素水解[6]、堿性磷酸酶將對硝基苯基磷酸鹽轉(zhuǎn)化為對硝基酚和磷酸鹽的反應(yīng)[48]。

2.2 細胞代謝活動監(jiān)測

生物液體芯片量熱計的另外一個應(yīng)用就是檢測微生物和動物細胞的代謝活動所產(chǎn)生的反應(yīng)熱[49]。2009年Garden等[50]用微流控系統(tǒng)在靜態(tài)模式下測定了不同條件下大腸桿菌的活性。

筆者所在課題組研制了基于熱電堆的芯片量熱計，并對大腸桿菌的代謝反應(yīng)進行了測定。先將空白培養(yǎng)基注入腔室，將此時的輸出信號作為基線，隨后進行兩組對照實驗。其中一組注入活性大腸桿菌UTI89，另一組是在其他條件不變的情況下注入經(jīng)高溫殺菌后的菌液。實驗結(jié)果如圖12所示，經(jīng)過高溫殺菌后菌液產(chǎn)生的輸出電壓非常小，與空白培養(yǎng)液產(chǎn)生的輸出電壓接近。對于注入活性菌液的實驗，量熱計的輸出電壓和基線的電壓差保持在2.17 mV，體現(xiàn)出了芯片量熱計探測微生物代謝過程產(chǎn)生的微小熱量的能力。

圖12 UTI89大腸桿菌代謝反應(yīng)檢測

2019年Lerchner等[51]將分流段技術(shù)與芯片量熱計相結(jié)合，首次利用該技術(shù)研究了鐮狀細胞對人類紅細胞代謝活動的影響。

除了微細胞體的研究，目前也有很多研究團隊使用生物芯片量熱計對微小生命體進行直接探測，例如使用量熱傳感技術(shù)對蠕蟲種群活動的測量。2018年，Krenger等[52]使用熱電堆量熱計(見圖13)，測量了由秀麗隱桿線蟲幼蟲種群(60～220個生物體)產(chǎn)生的代謝熱信號。

圖13 用于測量蠕蟲種群活動的量熱計

為了研究細胞在自然狀態(tài)下產(chǎn)熱特性，避免量熱計對細胞的干擾，2020年Sato等[53-54]研制了一款雙材料懸臂梁非接觸式量熱計(見圖14)。通過測量因溫度變化導(dǎo)致的懸臂梁彎曲來反應(yīng)細胞變化。測量了4～7個小鼠棕色脂肪細胞在腎上腺素的刺激下的溫度變化和耗氧量。

圖14 雙材料懸臂梁

3 生物芯片量熱計研究發(fā)展建議

在調(diào)研國內(nèi)外生物化學(xué)芯片量熱計研究動態(tài)的基礎(chǔ)上，對未來生物化學(xué)芯片量熱計的發(fā)展方向提出以下幾點建議。

① 以熱電堆而言，其接下來的研究重點主要是如何提升小尺寸下的熱電偶密度，從而提升熱電堆的總?cè)惪讼禂?shù)差。如圖15所示，相較于傳統(tǒng)應(yīng)用于量熱計的in-plane結(jié)構(gòu)熱電堆，cross-plane[55]熱電堆提供了一個改進思路。它充分利用了縱向的空間，將冷熱截點分別置于頂部與底部，從而增加了在相同面積內(nèi)冷截點或熱截點的數(shù)量。圖15中，黑色、藍色虛線框分別表示熱截點和冷截點。

圖15 in-plane結(jié)構(gòu)熱電堆和cross-plane結(jié)構(gòu)熱電堆

② 繼續(xù)優(yōu)化熱電材料，尤其是各類非硅材料、非單質(zhì)金屬和半導(dǎo)體材料等，以從塞貝克系數(shù)、導(dǎo)電率等熱電材料重要參數(shù)方面提高器件的工作性能。例如，化合物Bi2Te3和Sb2Te3在常溫下有更高的塞貝克系數(shù)。但采用不同的制備方法(如磁控濺射、電化學(xué)沉積和蒸鍍等)會直接影響量熱計性能的優(yōu)劣[56-57]。本課題組使用電化學(xué)脈沖沉積法制備了Bi2Te3和Sb2Te3，前者塞貝克系數(shù)為-53.73 μV/K，后者為96.62 μV/K，相較于傳統(tǒng)金屬熱電材料有明顯的性能優(yōu)勢。

③ 生物樣品通常是在液體環(huán)境中的，這會導(dǎo)致許多在固體樣品中不會產(chǎn)生的問題(如生物相容性、液體腐蝕等)。隨著生物傳感器的發(fā)展，基于PDMS材料的微流道不斷得到應(yīng)用。PDMS是一種有機硅，它擁有生產(chǎn)成本低、加工工藝簡單、魯棒性好、熱導(dǎo)率低和生物相容性好的優(yōu)點，將其應(yīng)用于腔室的制備將會進一步克服蒸發(fā)、散熱和密封等問題[58]。

4 結(jié)束語

本文介紹了用于生物化學(xué)檢測的微芯片量熱計的研究現(xiàn)狀，并就芯片量熱計的設(shè)計要素、應(yīng)用領(lǐng)域進行了概述、分類和比較，同時對未來生物芯片量熱計的發(fā)展方向提出了幾點建議。旨在讓有意置身于生物芯片量熱計研究的人員對該領(lǐng)域有快速全面的了解并找到合適且感興趣的研究方向，進而加速該器件的進步與發(fā)展。