古力尼沙汗·如孜 王寶珠 凱麗曼·阿布都米吉提 阿迪拉·阿扎提

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可為患者提供呼吸循環(huán)支持，使心肺得到充分的休息，輔助呼吸循環(huán)衰竭的患者過渡到功能恢復或器官移植階段［1］。ECMO有兩種模式，一種是靜脈-靜脈（VV-ECMO）模式，可提供呼吸支持，另一種是可提供呼吸循環(huán)支持的靜脈-動脈（VA-ECMO）模式［2-3］。ECMO的人工管路將啟動促炎、促凝過程，進而導致氧合不良、泵故障、溶血及血栓栓塞等一系列不良事件，因此其輔助期間需要持續(xù)抗凝［4-5］。然而，抗凝過度易導致出血，抗凝不足會導致血栓，故而ECMO輔助期間需持續(xù)監(jiān)測抗凝，使抗凝強度維持在一個相對安全的范圍。臨床上常通過動態(tài)監(jiān)測活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）及活化凝血時間（activated clotting time，ACT）來監(jiān)測抗凝藥物的抗凝強度［6］。根據相關共識，低出血風險患者ECMO輔助期間APTT保持在50～80 s、ACT保持在180～220 s是相對安全的［7］。肝素是目前ECMO輔助期間最常用的抗凝藥物［8］，但因肝素存在易導致肝素誘導的血小板減少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等缺點，促使人們尋找更安全有效的抗凝藥物。比伐蘆定作為新型直接凝血酶抑制劑，已在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者中被證實較肝素更有效更安全［9］。近年來也有研究證實在ECMO輔助過程中，用比伐蘆定抗凝相比肝素可能是更好的選擇［10］，但其大數據的臨床研究仍然較少。本研究旨在通過回顧性分析并評價肝素與比伐蘆定在VAECMO輔助期間的安全性和有效性，為臨床選擇提供經驗及參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究是單中心的回顧性研究。收集自2017年12月至2021年7月在新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院住院就診并接受V A-E C M O輔助的患者的基本信息及臨床病例資料。嚴格按照納入標準及排除標準篩選研究對象：納入接受ECMO輔助至少24 h，且輔助期間使用肝素或比伐蘆定抗凝的年齡≥18周歲的患者。排除ECMO輔助時間不足24 h或輔助期間交叉使用肝素或比伐蘆定或其他抗凝藥物以及臨床資料不完整的患者。經過篩選，最終納入40例接受VA-ECMO輔助的患者，根據ECMO輔助期間所使用的抗凝藥物，將患者分為肝素組（26例）和比伐蘆定組（14例）。

1.2 機器及抗凝藥物的應用

所有患者均使用了國產氧合器（D905 EOS ECMO）和國產體外循環(huán)管道（成人型AB2415）以及進口體外循環(huán)套件（BE-PLS2050）和進口離子泵頭（Revolution5）。ECMO輔助期間主要通過ACT監(jiān)測抗凝，同時也通過APTT、抗Xa因子等共同監(jiān)測抗凝并調整給藥劑量。比伐蘆定和肝素均按照臨床常規(guī)用藥方法給藥，肝素組患者在置入ECMO之前靜脈推注100 IU/kg負荷劑量的普通肝素，置入ECMO之后以初始劑量5～10 IU/kg持續(xù)微量泵入普通肝素，并根據ACT、APTT及患者有無出血事件等調整劑量。比伐蘆定組患者以每小時0.03～0.05 mg/kg的初始劑量持續(xù)輸注，并根據ACT、APTT的監(jiān)測結果調整劑量。其中ACT每間隔2～4 h監(jiān)測1次，APTT每間隔6～12 h監(jiān)測1次。

1.3 數據收集及處理

參考該領域相關文獻報道，從新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院電子病歷數據瀏覽系統(tǒng)中收集所有納入患者的臨床基線資料，包括性別、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、既往心腦血管病病史、ECMO輔助的主要原因、ECMO輔助之前是否進行心肺復蘇以及術前相關實驗室檢查結果等。同時收集兩組患者的臨床資料，包括ECMO輔助時長、是否成功撤機、院內死亡情況、主要出血事件及血栓事件的發(fā)生情況、血制品輸注情況、ACT、APTT、抗凝藥物相關費用以及住院總費用等。出血事件被定義為消化道出血、腦出血、插管部位出血等臨床出血事件。血栓事件被定義為動脈或靜脈血栓形成或腦栓塞、肺栓塞等血栓性臨床事件或ECMO管路血栓形成［11］。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料采用［M（Q1，Q3）］表示。分類資料以例數及百分比表示。分析兩組差異時，符合正態(tài)分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布計量資料及等級資料采用秩和檢驗，分類資料采用卡方檢驗，總數目小于40的樣本采用Fisher確切概率法進行統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床基線特征比較

兩組患者性別、年齡、BMI、既往心腦血管病史、E C M O輔助原因、E C M O輔助前是否行心肺復蘇等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。比伐蘆定組患者D-二聚體水平高于肝素組［516.000（223.000，763.500）ng/ml比252.500（97.250，407.750）ng/ml，P=0.045］，而白細胞計數、血紅蛋白、紅細胞計數、血小板計數、肝功能、腎功能、凝血功能等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。

表1 ECMO 輔助至少24 h 的患者的臨床基線特征比較

2.2 兩組患者臨床事件發(fā)生情況比較

在ECMO輔助時長、是否成功撤機、院內死亡率、重癥監(jiān)護室監(jiān)護時間、出血事件發(fā)生率等方面，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。肝素組患者血栓事件發(fā)生率（46.15%比7.14%，P=0.031）以及HIT發(fā)生率（34.62%比0，P=0.016）明顯大于比伐蘆定組，差異均有統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 ECMO 輔助至少24 h 患者的臨床事件比較

2.3 兩組患者抗凝監(jiān)測相關情況比較

本研究患者均根據相關指南監(jiān)測抗凝，使用抗凝藥物期間監(jiān)測APTT和ACT以及其他凝血相關指標來共同監(jiān)測抗凝。APTT目標值要求維持在50～80 s，ACT目標值要求維持在180～220 s。根據ECMO輔助期間監(jiān)測APTT及ACT的時間點，繪制隨時間抗凝監(jiān)測值的波動分布及趨勢（圖1～2）。相比肝素組患者，比伐蘆定組患者ECMO輔助后72 h內的APTT和ACT值分布更多保持在目標值附近，且變動趨勢相對平緩。

圖1 兩組患者ECMO 置入后APTT 分布及變化趨勢 A、B.肝素組；C、D.比伐蘆定組

2.4 兩組患者血制品輸注情況比較

肝素組患者血小板及冷沉淀輸注均多于比伐蘆定組患者，但差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。比伐蘆定組患者紅細胞輸注多于肝素組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.705）。比伐蘆定組患者血漿輸注明顯多于肝素組患者且差異有統(tǒng)計學意義（P=0.017，圖3）。

圖3 兩組患者血制品輸注情況比較

2.5 兩組患者經濟支出情況比較

兩組患者總住院天數的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.769）。比伐蘆定組患者抗凝藥物費用高于肝素組患者［11 280（6594，18683）元比88（42，240）元，P＜0.001］，差異有統(tǒng)計學意義。肝素組患者的住院總費用高于比伐蘆定組［9 3 1 8 6（64677，121607）元比91504（81050，147333）元，P=0.305］，差異無統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 兩組患者住院天數及費用比較［M（Q1，Q3）］

3 討論

盡管ECMO的臨床應用已有40多年的歷史［12］，但抗凝管理仍然是其輔助期間需面臨的挑戰(zhàn)［4，13］?？鼓蛔銜е卵ㄐ纬?，從而導致肺栓塞、腦栓塞、氧合器氧合不良等一系列臨床不良事件。相反，抗凝過度會導致出血事件，如置管部位出血、消化道出血、腦出血等。肝素因其臨床使用經驗豐富、可以被魚精蛋白拮抗、價格低廉等優(yōu)勢，是在ECMO輔助期間最常用的抗凝藥［14］。但肝素也有相應的缺點，如肝素抗凝依賴于凝血酶Ⅲ的輔助，因此其抗凝的同時會消耗凝血酶。另外，導致HIT是肝素作為抗凝藥最嚴重的不良反應，HIT的發(fā)生會增加患者50%的死亡風險［15］。比伐蘆定作為直接凝血酶抑制劑，不消耗凝血酶，其抗凝不僅可以抵抗循環(huán)回路中血栓形成，還可以溶解已經形成的血栓，且不導致HIT，較肝素有理論優(yōu)勢［16］。近年來也有研究證實比伐蘆定在ECMO輔助期間的優(yōu)勢。Machado等［17］、Giuliano等［18］的單中心回顧性研究中提出，比伐蘆定相比肝素可減少患者ECMO輔助期間血制品的輸注。Hamzah等［11］回顧性分析32例（3例VVECMO，29例VA-ECMO）患者的抗凝情況，結果顯示比伐蘆定組達到目標抗凝監(jiān)測值所使用的中位時間更短（11 h比29 h，P=0.01）；比伐蘆定組ECMO相關出血事件的發(fā)生率低于肝素組（P=0.002），每日平均住院費用低于肝素組（P=0.03）。也有文獻報道盡管ECMO輔助期間肝素和比伐蘆定在血栓及出血事件之間無統(tǒng)計學差異，但比伐蘆定較肝素更容易抗凝監(jiān)測管理［19］。另外，比伐蘆定半衰期較肝素短（肝素90 min，比伐蘆定25 min），故并不會增加其潛在風險［20］。近幾年體外生命支持組織（Extracorporeal Support Organization，ELSO）發(fā)布的相關指南也有提出比伐蘆定較肝素的諸多優(yōu)勢，并肯定了其在臨床報道中的積極表現。然而，鑒于前瞻性的隨機對照試驗報道的有限性，相關指南仍未將比伐蘆定明確指定為ECMO輔助期間的首選抗凝藥［21-22］。

圖2 兩組患者ECMO 置入后ACT 分布及變化趨勢 A、B.肝素組；C、D.比伐蘆定組

通過本回顧性研究有以下發(fā)現：（1）在接受VA-ECMO的成人患者中，比伐蘆定相比肝素能降低患者血栓事件的發(fā)生率。近年來也有不少研究提示在ECMO輔助期間用肝素抗凝較比伐蘆定有更高的血栓風險［20，23］。比伐蘆定能夠降低血栓形成的發(fā)生率，考慮與比伐蘆定本身結構及其抗凝機制相關。其作為以水蛭素結構為基礎的由20個氨基酸組成的單鏈多肽，是能夠與人體內凝血酶活性位點以及相應底物進行可逆性結合的一種凝血酶抑制劑，直接抑制Ⅱa因子的活性，作用靶點確定［24］。比伐蘆定可以與游離型或結合型的凝血酶所誘導的血小板結合，并可通過與血小板上凝血酶相互作用而阻斷血栓進展。（2）肝素組患者發(fā)生HIT的比例明顯高于比伐蘆定組患者。由于肝素能與血小板特定抗體結合，形成肝素-血小板因子-4抗體復合物，進而消耗并導致血小板繼發(fā)性減少，因此一旦發(fā)生HIT，肝素必須由更安全的抗凝藥所替代［25］。（3）比伐蘆定組患者輸注血漿較肝素組多，這與相關文獻報道相反［26-27］?？紤]本次研究中，盡管兩組患者出血事件發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計學意義，但比伐蘆定組患者出血事件發(fā)生率高于肝素組，因此需要輸注更多的血漿及紅細胞。但因回顧性研究，無法取證患者當時具體的失血量。（4）盡管比伐蘆定價格昂貴，但其應用并不增加患者的住院總費用。也有文獻報道比伐蘆定的應用能使患者住院總費用降低，是更經濟的選擇［11］。（5）本研究通過描繪兩組患者E C M O輔助期間ACT、APTT隨時間的分布及變化趨勢發(fā)現比伐蘆定組患者的ACT及APTT較肝素更能平穩(wěn)地維持在目標范圍內及目標范圍附近。ACT是基于全血的快速護理點測試方法，因取材快、床旁即可操作、出結果迅速，在臨床上常用，但對肝素的敏感性欠佳。APTT反映內源性凝血途徑的凝血活性對深靜脈血栓等比較敏感［28］。ACT和APTT作為臨床上常用的抗凝監(jiān)測指標，近年來有隨機對照研究報道因比伐蘆定的半衰期較肝素更短等原因，較肝素易于監(jiān)測管理［19，29-30］。

本研究存在一定的局限性，進行回顧性研究，缺乏隨機性，且樣本量少，可能導致后期結果存在一定的偏倚。另外，本研究僅針對接受VA-ECMO的患者進行研究，未能覆蓋接受VV-ECMO患者的情況。因此，需要更多大樣本量、前瞻性的隨機對照研究來評價比伐蘆定與肝素在接受ECMO輔助的成人患者中的安全性和有效性。

本研究發(fā)現成人接受VA-ECMO輔助期間使用比伐蘆定抗凝較肝素可降低患者的血栓事件及繼發(fā)性血小板減少的發(fā)生率，較肝素更安全且有效。比伐蘆定的監(jiān)測值更穩(wěn)定地維持在目標值范圍，較肝素更容易監(jiān)測管理。此外，比伐蘆定的應用并不增加患者的住院總費用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突