明慧 余輝 陳援浩

鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院（湖北理工學院附屬醫(yī)院）核醫(yī)學科，黃石 435003

在歐美發(fā)達國家，前列腺癌（prostate cancer， PCa）的發(fā)病率居男性腫瘤的首位，是美國男性腫瘤患者病死的第2 大原因[1]。由于我國居民生活方式的西化和篩查的普及，PCa 已成為我國男性第6 大常見腫瘤和第9 大腫瘤相關(guān)病死原因，其在城市的發(fā)病率高于鄉(xiāng)村[2]。在我國，超過70%的晚期PCa 患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，主要表現(xiàn)為疼痛、生活質(zhì)量降低、骨折、骨功能衰退、造血功能受損和生存率降低等[3]。骨掃描指數(shù)（bone scan index，BSI）是一種定量測量骨性疾病的方法，可以對PCa 患者骨腫瘤的累及程度進行定量分析，評估疾病的進展或緩解。筆者對BSI 和BSI自動程序（automated BSI，aBSI）的發(fā)展及其在PCa 方面的研究進行綜述。

1 PCa 骨疾病的評估

骨掃描的價格低廉且在臨床上應用廣泛，但其測量的是成骨細胞的活躍程度，因此許多良性病變可能被誤診為骨轉(zhuǎn)移。另外，骨掃描分辨率低，腫瘤治療后早期可出現(xiàn)“閃爍現(xiàn)象”，代謝性骨病也可表現(xiàn)為超級骨顯像，這些均可能導致假陽性結(jié)果。而且，骨顯像的圖像判讀可能受到診斷醫(yī)師的主觀影響，判讀結(jié)果有顯著差異。有研究結(jié)果表明，在瑞典18 家不同醫(yī)院工作的37 名具有不同診斷經(jīng)驗的醫(yī)師對骨掃描結(jié)果判讀的平均靈敏度為77%、平均特異度為96%[4]。因此，有必要進一步提高骨掃描的臨床應用價值。

骨顯像的定量研究近年來已成為研究熱點。程艷等[5]研究發(fā)現(xiàn)，病灶與本底區(qū)的比值可以表示顯像劑異常濃聚的程度，當比值＞3.52 時，骨顯像對PCa 單發(fā)病灶的診斷靈敏度和特異度分別為86.1%和80.2%。另外，常規(guī)SPECT/CT斷層骨顯像和定量SPECT/CT 可以提高診斷的靈敏度、特異度和準確率[6]。

PCa 臨床試驗工作組 2 和3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2/3，PCWG2/3）推薦使用骨掃描作為PCa 骨轉(zhuǎn)移病灶療效評價的主要方式[7]。PCWG3 建議，在衡量治療方案對患者是否有效時，醫(yī)師應當以是否有臨床獲益為標準，而不僅僅是依據(jù)影像學表現(xiàn)作出判斷。由于骨顯像對評估腫瘤治療后的反應存在困難，因此需要一個連續(xù)的變量來提高骨病定量的精確性，這樣不僅可以證明骨病的進展，還可以證明骨病的反應過程，從而將疾病負擔（而不僅僅是新的病變）的定量評估與腫瘤治療后的變化和臨床結(jié)果相結(jié)合[1]。

2 BSI 的發(fā)展

2.1 BSI 的提出

1998 年，Imbriaco 等[8]提出了BSI，以對平面骨掃描中轉(zhuǎn)移性病灶骨量的百分比進行量化，并將其應用在PCa中。根據(jù)國際放射防護委員會（ICRP）第23 號出版物[9]確定的人體每塊骨骼重量的系數(shù)常數(shù)（wi）代表該骨骼在人體所有骨骼重量中的占比，通過骨掃描直觀地評估腫瘤對每一塊骨骼的累及程度，即

然后，將每塊骨骼重量的系數(shù)常數(shù)wi與公式（1）的乘積相加，計算BSI。即，

研究人員分析了90 例PCa 患者的263 次骨掃描圖像結(jié)果，發(fā)現(xiàn)醫(yī)師對結(jié)果判讀的差異很小，前列腺特異性抗原水平與BSI 的相關(guān)性很強（r=0.71）。BSI 從骨骼早期受累（BSI＜3%）到晚期受累的進展符合Gompertz 曲線，這說明BSI 與實際的腫瘤生長模式相關(guān)[8]。在一項評估利阿唑（liarozole）和安慰劑對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗PCa（metastatic castrationresistant prostate cancer，mCRPC）患者作用的隨機試驗中，研究人員對191 例患者進行了基線骨掃描，并首次評估了手動計算的BSI（manually calculated BSI，mBSI）對預后的作用，結(jié)果顯示，mBSI 與患者的生存率獨立相關(guān)，不同的mBSI（＜1.4%、1.4%～5.1%和＞5.1%）對應不同的中位生存期（18.3、15.5 和8.1 個月）[10]。Dennis 等[11]在一項88 例mCRPC 患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，化療藥物治療后3 個月和6 個月，BSI 的相對變化與總生存期（overall survival time， OS）明顯相關(guān)。這些研究結(jié)果顯示，BSI 可以作為評估PCa 預后和治療反應的潛在指標。然而，手動計算BSI 是非常費力和耗時的，有多種病變的患者的檢查通常需要30 min，另外還需要對醫(yī)師進行長時間的培訓。這些因素可能會影響檢查的重復性和檢查成本，限制其在臨床試驗和日常臨床實踐中的應用。

2.2 aBSI 的提出

基于上述mBSI 的缺點，開發(fā)受人為因素干擾最小并能進行重復計算的自動化系統(tǒng)非常必要。遵循放射組學將病灶特征提取用于診斷的評估策略，研究人員采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡（ANN）深度學習的方法實現(xiàn)了BSI 的自動估算[12-21]。2004 年，Yin 和Chiu[22]設計了計算機輔助診斷系統(tǒng)以輔助骨顯像診斷，該系統(tǒng)是一個小規(guī)模的規(guī)則庫，采用基于特征點的模糊推理系統(tǒng)進行診斷，并采用了3 種最小化方法進行系統(tǒng)訓練，以期為影像科醫(yī)師提供有效的信息。由于減少了診斷醫(yī)師對結(jié)果判讀的差異，計算機輔助診斷系統(tǒng)診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度得到提高[13，16]。

2012 年，日本富士RI 制藥公司根據(jù)904 例骨掃描患者的數(shù)據(jù)開發(fā)了BONENAVI 系統(tǒng)，并證實了aBSI 在評估去勢抵抗PCa 患者骨轉(zhuǎn)移病灶的化療反應方面是有效的[23]。同年，Ulmert 等[12]開發(fā)了計算機輔助診斷人工神經(jīng)網(wǎng)絡（ANN）軟件EXINI-bone BSI，該軟件可獲得aBSI。開發(fā)人員評估了PCa 患者的795 次骨掃描結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過軟件獲得aBSI 的平均時間不到10 s，重現(xiàn)性為100%，而獲得mBSI 的時間為5～30 min，aBSI 和mBSI 都能獨立預測腫瘤特異性生存率。盡管aBSI 和mBSI 的相關(guān)性較高（r=0.8），但當mBSI≥5%～10%時，aBSI 表現(xiàn)為對病灶的低估和異質(zhì)性。即對于全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的患者，初級版本的EXINIbone 價值有限。Petersen 等[16]發(fā)現(xiàn)，EXINI-bone BSI 計算PCa 患者骨轉(zhuǎn)移的靈敏度（93.3%）和特異度（89.3%）較高，Interfile 格式的陽性預測值明顯低于DICOM 格式，靈敏度和特異度均較低。第2 版EXINI-bone BSI 改變了一些參數(shù)和計算方式，并對文件格式進行了說明，以減少aBSI 在全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者中的局限性。

2.3 aBSI 的發(fā)展及應用

歐洲核醫(yī)學協(xié)會[24]和核醫(yī)學分子影像學會[25]確定了全身骨掃描圖像采集的3 個基本準則：（1）注射示蹤劑與開始掃描的時間間隔為2.5～4.0 h；（2）掃描速度對應的圖像計數(shù)為150 萬；（3）γ 探測儀特定的高分辨率準直器設置。根據(jù)上述準則，研究者對BONENAVI 和第2 版EXINI-bone BSI進行了預分析研究以了解可能干擾BSI 的程序因素，結(jié)果顯示，程序參數(shù)的變化或偏離對aBSI 有不同的影響[17，19]。

日本的一項研究結(jié)果顯示，aBSI 與注射顯像劑和開始掃描的時間間隔相關(guān)，注射顯像劑后2、4、6 h 獲得的BSI的差異有統(tǒng)計學意義[17]。Anand 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，提高掃描速度會降低aBSI 的準確性和再現(xiàn)性，而改變顯像設備不會對aBSI 產(chǎn)生太大影響。

將骨掃描的程序標準化后，Anand 等[18]對173 例PCa患者2 次隨訪中骨掃描的aBSI 進行測定，驗證了aBSI 和mBSI 有較高的相關(guān)性（r=0.995），同時因操作醫(yī)師不同而引起的差異很小（一致性為0.96～0.97）。Petersen 等[20]分析342例初診為PCa 患者的骨掃描圖像時發(fā)現(xiàn)，當采用0 作為BSI的臨界值時，BSI 對PCa 的診斷靈敏度為96%，但特異度（38%）和陽性預測值（21%）較低。相反，采用1%作為BSI的臨界值可提高診斷特異度（98%），但其對轉(zhuǎn)移性疾病的診斷靈敏度（58%）明顯降低。Wuestemann 等[21]使用優(yōu)化的BSI 臨界值（＞0）進一步改進了該方法，結(jié)果顯示，PCa 的診斷特異度提高至68.0%～98.6%，但靈敏度降低至92%～87%。盡管如此，EXINI-bone BSI 對膀胱上PCa 病灶的診斷仍存在盲點，建議在分析骶骨、尾骨或恥骨上的濃聚灶時，應提醒診斷醫(yī)師注意[18]。

在臨床治療研究方面，BSI 對于PCa 患者的預后評估也有了一些初步研究。Kaboteh 等[13]回顧性分析了130 例接受激素治療的高危PCa 患者的骨顯像，發(fā)現(xiàn)無轉(zhuǎn)移患者的5 年生存率為55%，BSI＜1 的患者的5 年生存率為42%，1≤BSI≤5 的患者的5 年生存率為31%，BSI＞5 的患者的5 年生存率為0，這提示BSI 可作為前列腺特異性抗原的補充，用于高危PCa 患者的風險分層。隨后，Kaboteh等[14]評估了aBSI 在31 例行多西紫杉醇治療的轉(zhuǎn)移性激素難治性PCa 患者中的預后價值，結(jié)果顯示，從骨掃描基線檢查到隨訪，BSI 升高和降低的患者的2 年生存率分別為18%和57%（P=0.03）。Armstrong 等[15]使用前瞻性隨機對照試驗的方法，評估BSI 在行他喹莫德和安慰劑治療的mCRPC 患者中的預后作用，結(jié)果顯示，在單變量和多變量分析中，基線BSI 與前列腺特異性抗原水平、堿性磷酸酶水平和OS 相關(guān)，行治療第12 周時，BSI 的升高對無進展生存率和OS 有預測作用，證實了基線BSI 是mCRPC 患者生存率的獨立預后因素。

BSI 對mCRPC 的預測價值尚存在爭議，因此國內(nèi)學者對BSI 進行了系統(tǒng)性的分析并進行了評價。薈萃分析結(jié)果表明，基線BSI 較高的PCa 患者的OS、腫瘤特異性生存率以及前列腺癌特異性抗原生化復發(fā)存活率均較差?；€BSI 和BSI 的變化（ΔBSI）具有較高的預后價值；有助于轉(zhuǎn)移性PCa 患者的監(jiān)測和治療[26]。另外，國內(nèi)學者根據(jù)不同的基線BSI 臨界值對mCRPC 患者進行了分組，結(jié)果顯示，在mCRPC 患者中，BSI 臨界值≤1 與OS 有顯著相關(guān)性，這提示在今后的研究中應該選擇≤1 的BSI 臨界值，而不是更高的臨界值[27]。

2.4 aBSI 的局限性

aBSI 存在一定的局限性：（1）全身骨顯像的分辨率低。PET 具有高分辨率和橫斷面成像的優(yōu)點，可以提高骨骼小病變的檢測水平，也可以直接評估腫瘤，提高新發(fā)骨骼病變檢測的靈敏度并對比治療后骨腫瘤負擔的變化[28]。使用18F-NaF PET 可以在更短的時間內(nèi)產(chǎn)生更好的靶/背景的對比度，并且可以通過軟件對18F-NaF 的攝取情況進行定量評估[29]。但該模式所需費用較高，因此目前這方面的研究較少，尚缺乏臨床驗證以及臨床有意義的結(jié)果。（2）aBSI 對具有全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的骨病的量化能力有限，這可能會限制aBSI 在伴有全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的晚期mCRPC 患者中的應用[13，20]。（3）“閃爍現(xiàn)象”可能會干擾aBSI 的結(jié)果[11]。（4）aBSI可能會漏診溶骨性病變。

近年來，aBSI 也開始應用在除前列腺癌以外的腫瘤，如乳腺癌和肺癌。Wuestemann 等[21]使用標準算法（BSI 的臨界值為0）分析了不同實體腫瘤患者的骨掃描結(jié)果，結(jié)果顯示，aBSI 對乳腺癌、大腸癌、肝癌和腎癌患者的診斷靈敏度較高，分別為86.2%、100%、80.0%和83.3%；對肺癌和黑色素瘤的診斷靈敏度不理想，分別為62.5%和60.0%。Koizumi 等[30]使用日本患者的特定數(shù)據(jù)庫進行研究，結(jié)果顯示，在aBSI 算法下，乳腺癌和肺癌患者的診斷靈敏度分別為82%和88%。但有學者研究發(fā)現(xiàn)，與前列腺癌相比，計算機評估乳腺癌和肺癌骨轉(zhuǎn)移的能力偏低，這可能是由于溶骨性病變導致aBSI 對其惡性程度的評估偏低[31]。

目前，歐美國家（白種人及小部分非洲裔）多采用EXINI-bone BSI 軟件，日本采用BONENAVI 軟件，其他地區(qū)尚未開發(fā)及使用。有研究結(jié)果顯示，對于亞洲人群，高基線BSI 和高BSI 的變化（ΔBSI）預測OS 的能力較差，但在高加索人群中卻沒有這種現(xiàn)象，這表明BSI 的價值在不同種族及地區(qū)的患者中不完全相同[27]，因此需要進一步的大樣本前瞻性臨床研究來驗證BSI 對轉(zhuǎn)移性PCa 患者的檢測及治療效果。目前我國腫瘤患者尚未建立骨掃描數(shù)據(jù)庫，未對BONENAVI 和EXINI-bone BSI 軟件進行驗證及臨床研究，希望引起相關(guān)領(lǐng)域研究者的重視。

3 小結(jié)

BSI 可以對PCa 患者骨腫瘤的累及程度進行定量評估，結(jié)合治療前后的骨顯像變化和臨床結(jié)果，可以評估疾病的進展和緩解。aBSI 程序的開發(fā)和使用，降低了醫(yī)師對結(jié)果判讀的差異，提高了對骨轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度，可以獨立預測腫瘤的特異性生存率?；€BSI 和BSI 的變化（ΔBSI）在監(jiān)測疾病的發(fā)展和療效方面具有較高的價值，但仍需更大規(guī)模的臨床試驗加以驗證。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 明慧負責文獻的收集、綜述的撰寫；余輝負責命題的提出、文獻的校對與修改；陳援浩負責綜述的審閱及最終版本的修訂