尹 暢，鄧 敏，周 全，王 卓，3△

（1.中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198； 2.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，上海 200433；3.沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016）

口服給藥相對(duì)安全、簡便、價(jià)格較低廉，是臨床最常用的給藥途徑。藥品說明書包含藥品最基本、最主要的信息，是臨床用藥、患者教育及自我藥療的主要依據(jù)，是有關(guān)用藥安全性、有效性等信息的科學(xué)依據(jù)。因此，藥品說明書標(biāo)注內(nèi)容的全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確尤為重要，采用正確的服藥時(shí)間和服藥方法，不僅可提高藥物的療效，還能降低藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，藥品說明書存在用法用量描述不具體，以及過于簡單籠統(tǒng)、缺乏量化和描述重復(fù)等問題［1-5］。本研究中通過調(diào)查醫(yī)院788種口服藥的藥品說明書，對(duì)其中服藥時(shí)間和服藥方法的標(biāo)注現(xiàn)狀進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)、歸納分析，梳理其影響因素，提出合理化建議，為指導(dǎo)患者安全、合理、有效地用藥提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

收集醫(yī)院在用788種口服藥藥品說明書，按世界衛(wèi)生組織解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類（ATC）系統(tǒng)分類，統(tǒng)計(jì)其所載藥品的用法用量、注意事項(xiàng)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等，分析藥品用藥時(shí)間與用藥方法的標(biāo)注情況。其中用藥時(shí)間包括空腹（清晨、飯前1 h或飯后2 h）、餐前（進(jìn)餐前0.5 h）、餐時(shí)、餐后（進(jìn)餐后0.5 h）、睡前（臨睡前0.5 h），特殊服藥時(shí)間包括腸胃鏡檢查用藥，手術(shù)、化療前用藥或間隔幾小時(shí)用藥等；用藥方法包括咀嚼服、整粒吞服、沖服、含服等。

2 結(jié)果

2.1 藥品說明書用藥時(shí)間與方法標(biāo)注情況

788 份藥品說明書中，329 份僅標(biāo)注了用藥時(shí)間，137份僅標(biāo)注了用藥方法。詳見表1。

表1 口服藥藥品說明書用藥時(shí)間與方法標(biāo)注情況（n=788）Tab.1 Labeling of medication time and method in oral drug instructions（n=788）

2.2 不同類別口服藥用藥時(shí)間標(biāo)注情況

788 種口服藥品中，中成藥類最多（204 種，25.89%），其中僅14.22%標(biāo)注了用藥時(shí)間；其次為消化道和代謝方面藥品（113 種，14.34%），其中54.87%標(biāo)注了用藥時(shí)間。各類藥品服藥時(shí)間標(biāo)注情況見圖1。服藥時(shí)間標(biāo)注占比大于50%的有消化道和代謝方面藥物、心血管系統(tǒng)藥物等類別，其中抗腫瘤藥及免疫調(diào)節(jié)劑、肌肉-骨骼系統(tǒng)藥物雖占比也大于50%，但樣本量過小。消化道和代謝方面藥物中，治療胃酸相關(guān)疾病的藥物與糖尿病用藥占比較大；心血管系統(tǒng)藥物中，調(diào)血脂藥、作用于腎素- 血管緊張素系統(tǒng)的藥物及心臟治療藥占比較大。詳見圖2。

圖1 不同類別藥物服藥時(shí)間標(biāo)注情況柱形圖Fig.1 Histogram of labeling of medication time of oral drugs in different categories

2.3 不同服藥時(shí)間和方法標(biāo)注的意義及代表藥品

消化道和代謝方面藥物以治療胃酸相關(guān)類疾病藥物標(biāo)注服藥時(shí)間的最多（17 份），心血管系統(tǒng)藥物以調(diào)血脂藥物最多（11份）。詳見表2。

表2 不同服藥時(shí)間和服藥方法標(biāo)注的意義及代表藥品Tab.2 Significance of different medication time and methods and their representative drugs

A.消化道和代謝方面藥物 B.心血管系統(tǒng)藥物圖2 不同類別藥物服藥時(shí)間標(biāo)注情況餅狀圖A.Gastrointestinal and metabolic drugs B.Cardiovascular drugsFig.2 Pie chart of labeling of medication time of oral drugs in different categories

3 討論

3.1 服藥時(shí)間與服藥方法確定依據(jù)的影響因素

會(huì)議指出，近年來，全市森林防火道路、以水滅火、森林火險(xiǎn)監(jiān)測預(yù)警、機(jī)具裝備等各方面建設(shè)都取得了很大進(jìn)步，森林防火能力快速提高，有效保護(hù)了我市森林資源安全。近期，龔正省長、于國安副省長專門對(duì)森林防火進(jìn)行批示，省安委會(huì)、省森防指分別下發(fā)了關(guān)于做好森林防火工作的通知，森林防火又到關(guān)鍵時(shí)期。各縣市區(qū)務(wù)必高度重視，認(rèn)真吸取以往森林防火的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，克服機(jī)構(gòu)改革可能產(chǎn)生的不利影響，切實(shí)做好今冬明春的森林防火工作。

3.1.2 有效性方面

4）抗抑郁藥物。免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)是極為復(fù)雜的系統(tǒng)，且免疫系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間存在雙向調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-2均存在晝夜節(jié)律變化［13］。而這些與抑郁癥狀有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)多呈“晨重夕輕”規(guī)律，故鹽酸帕羅西汀片等長效抗抑郁藥僅需每日清晨給藥1次即可。

借助THEOL網(wǎng)絡(luò)教學(xué)綜合平臺(tái)，搭建《商品學(xué)》網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺(tái)。善用翻轉(zhuǎn)課堂，學(xué)生課前學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺(tái)的視頻資源、課程背景材料、經(jīng)典案例等，課內(nèi)對(duì)不理解、不清楚的地方對(duì)教師進(jìn)行提問，顛覆傳統(tǒng)的課堂教學(xué)模式，讓學(xué)生主動(dòng)學(xué)習(xí)。

3.1.1 安全性方面

避免ADR 角度：包醛氧淀粉、琥珀酸亞鐵緩釋片對(duì)胃腸道有強(qiáng)烈刺激性，宜餐后服用；美沙拉秦緩釋顆粒、鹽酸二甲雙胍片推薦隨餐服用以降低對(duì)胃腸道的刺激；塞洛多辛膠囊于餐后服用以降低ADR發(fā)生率。

①堿基對(duì)的制作：用紅色紙板代表腺嘌呤、橙色紙板代表鳥嘌呤、綠色紙板代表胞嘧啶、黃色紙板代表胸腺嘧啶。由于嘌呤堿基A和G是雙環(huán)化合物，而嘧啶堿基T和C是單環(huán)化合物，所以制作時(shí)嘌呤模型相對(duì)嘧啶模型要大一些；又因?yàn)锳-T、C-G要進(jìn)行配對(duì)，所以將A、T之間的街口裁剪成三角形，將C、G之間的接口裁剪成半圓形，以分別來表示堿基間的相互作用。最后，再根據(jù)A-T、C-G之間的氫鍵數(shù)目在部件上打孔，并用銀色鐵絲充作氫鍵進(jìn)行連接。

藥物效應(yīng)學(xué)角度：藥物的作用機(jī)制與疾病特點(diǎn)是選擇服藥時(shí)間的又一依據(jù)。促胃腸動(dòng)力藥多潘立酮片、枸櫞酸莫沙必利片等，于餐前服用可促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)，有助于消化；胃黏膜保護(hù)劑鋁碳酸鎂、膠體果膠鉍膠囊等在酸性環(huán)境下形成高黏度保護(hù)膠體，空腹服用能更好地作用于胃壁；α-葡萄糖苷酶抑制劑的降糖機(jī)制是與食物中的碳水化合物競爭水解酶，從而減慢其水解生成葡萄糖的速度并延緩吸收，故應(yīng)餐前服用或于剛進(jìn)餐時(shí)服用。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)角度：胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)均可影響口服藥物的吸收［6］。服藥時(shí)間點(diǎn)常以人的起居飲食為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行描述，食物的影響尤為重要。食物通過改變胃排空速率或因其他因素而對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生不同程度、不同性質(zhì)的影響，這種影響不僅包括延緩和減少藥物的吸收，還包括促進(jìn)或不影響某些藥物的吸收。例如食物可改變胃排空速率，還能消耗胃腸內(nèi)的水分，減少胃腸黏液，增加胃腸道內(nèi)容物黏度，使固體制劑崩解、藥物溶出及藥物的擴(kuò)散速度變慢，從而延緩或減少藥物的吸收。如餐前空腹服用卡托普利片可避免其吸收減少；卡維地洛片宜餐時(shí)服用，因食物可延緩其吸收，防止直立性低血壓。再如食物可降低胃排空速率而延長藥物在胃中停留的時(shí)間，有利于溶出較慢的藥物在胃內(nèi)的吸收，如主要在十二指腸吸收的維生素B2片應(yīng)于餐后服用；攝取食物還會(huì)對(duì)藥物的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響，如攝取食物會(huì)降低培哚普利叔丁胺片的轉(zhuǎn)化，故推薦清晨餐前服用以避免食物的影響，復(fù)方α 酮酸片則推薦餐時(shí)服用，利于充分吸收并轉(zhuǎn)化為氨基酸；脂肪類食物可促進(jìn)膽汁分泌而增加難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)其吸收，故異維A 酸軟膠囊、輔酶Q10 膠囊等脂溶性藥物宜在餐后服用，有利于吸收［7］。

時(shí)辰藥理學(xué)角度：該角度考慮患者生理周期的個(gè)體差異，機(jī)體對(duì)藥物治療和副作用的敏感性的節(jié)律性變化，以及疾病進(jìn)程等因素，根據(jù)患者個(gè)體的晝夜節(jié)律調(diào)整服藥時(shí)間進(jìn)行優(yōu)化治療管理［8］。研究證明，人體的許多生理功能，如心臟功能、激素分泌、神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)、基礎(chǔ)代謝等均存在明顯的晝夜節(jié)律［9］。故需根據(jù)藥物類別的不同確定用藥時(shí)間（時(shí)辰）。

5）平喘藥物。哮喘患者的病情多在夜間和/或凌晨發(fā)作、加劇，多數(shù)平喘藥宜睡前服用或采取日低夜高（劑量）的給藥方式：孟魯司特鈉片，每日1 片，睡前服用；鹽酸丙卡特羅口服溶液，每日1次，睡前口服或每日2次，（劑量）日低夜高服用。

2）激素類藥物。與人體內(nèi)源性激素分泌的晝夜節(jié)律關(guān)系密切，人體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素約在1：00 分泌值最低，后逐漸升高，7：00- 8：00 達(dá)到分泌峰值。因此對(duì)于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)推薦每日7：00-8：00給藥1 次或隔日給藥1 次，不僅可達(dá)到最佳療效，還可有效減輕藥物的副作用和停藥后的ADR。

2016年國家統(tǒng)計(jì)局重新調(diào)整了CPI八大類的分類及權(quán)重，食品類權(quán)重雖有所下降，但食品在八大類中的權(quán)重仍居首位。食品主要包括農(nóng)產(chǎn)品及農(nóng)產(chǎn)品加工的產(chǎn)成品，因此農(nóng)產(chǎn)品價(jià)格的上升，會(huì)直接推動(dòng)食品價(jià)格的上升，從而帶動(dòng)整個(gè)CPI的上升［10］。

3）他汀類藥物。通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，阻礙肝臟合成膽固醇，口服后迅速吸收，吸收達(dá)峰時(shí)間均在4 h內(nèi)［12］，而肝臟內(nèi)膽固醇合成的峰值出現(xiàn)在夜間，因此他汀類藥物宜睡前服用。

藥物劑型角度：腸溶制劑主要在空腹或餐前服用，從而能快速進(jìn)入腸道而溶出、吸收并發(fā)揮藥效，推薦整片吞服，減少藥物在胃中溶解析出刺激胃部；緩控釋制劑釋藥徐緩，吸收入血后可維持較長時(shí)間且平穩(wěn)的有效血藥濃度，不得咀嚼、碾碎服用，以免破壞劑型使血藥濃度突增。

為滿足功能要求，近幾年部分高面板壩采用有壓泄洪放空洞作為樞紐設(shè)計(jì)配置，控制段設(shè)于隧洞末端，并投入運(yùn)用。如九甸峽有壓泄洪放空洞泄洪歷時(shí)約 31天 （2012年 7—8月），最大下泄流量 496 m3/s，共泄流5.7億m3，最大落差近88 m，檢查洞內(nèi)混凝土（C50）完整性較好，出口段有局部受損。2013年7月貴州某面板壩工程有壓泄洪洞出口段發(fā)生整體損毀 （水頭約50 m），我國西部地區(qū)20世紀(jì)90年代建設(shè)的有壓泄洪沖沙洞，由于洞內(nèi)混凝土設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)低，運(yùn)用期發(fā)生過較明顯損壞。

1）降壓藥物。人體血壓多呈“雙峰一谷”的波動(dòng)趨勢，即9：00-11：00 和16：00-18：00 為高峰期。2：00-3：00 降至最低，降幅為10%～20%，這一現(xiàn)象稱為“杓型”高血壓，夜間血壓降幅不足10%的，稱為“非杓型”高血壓。趙麗慶等［10］的研究結(jié)果顯示，夜間服用硝苯地平控釋片防治老年非杓型高血壓的療效明顯優(yōu)于清晨服藥的療效。也有研究表明，經(jīng)護(hù)理干預(yù)，不同時(shí)間服藥均能調(diào)節(jié)高血壓患者血壓晝夜節(jié)律變化，但晨服與晚服結(jié)合對(duì)血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)更有效，能抑制晨峰現(xiàn)象且利于血壓類型的轉(zhuǎn)變［11］。故需結(jié)合患者高血壓特點(diǎn)與用藥方案，個(gè)體化指導(dǎo)患者用藥，推薦服藥時(shí)間，以達(dá)到最佳療效。

3.2 存在的問題分析

藥品說明書服藥時(shí)間和服藥方法標(biāo)注率偏低：本研究中調(diào)查的788 份藥品說明書的服藥時(shí)間和服藥方法的標(biāo)注率均偏低，其他研究也有類似結(jié)果。陸貝貝［1］的研究結(jié)果顯示，中成藥用法用量項(xiàng)標(biāo)注率為100.00%，其中明確用藥時(shí)間的20.8%。楊冬梅等［2］的研究結(jié)果顯示，中成藥共137 份，占比27.35%，藥品說明書用法用量標(biāo)注占比僅8.76%［2］。藥品說明書相關(guān)內(nèi)容標(biāo)注不足的現(xiàn)狀，會(huì)降低患者的用藥安全性，極有可能達(dá)不到預(yù)期療效并會(huì)升高ADR 發(fā)生率。同時(shí)，空腹、餐前、餐時(shí)、餐后、睡前等服藥時(shí)間缺少明確的時(shí)間界限，患者僅按藥品說明書的標(biāo)注服藥，難以掌握準(zhǔn)確的最佳服藥時(shí)間與服藥方法。

同一藥品不同廠家藥品說明書標(biāo)注有異：如第一三共制藥（上海）有限公司生產(chǎn)的洛索洛芬鈉片未注明服藥時(shí)間，而福建東瑞制藥有限公司則推薦餐后服用。劉敏豪等［14］發(fā)現(xiàn)，盡管國家對(duì)藥品說明書的格式和必備項(xiàng)目有一定要求，但同品種不同廠家的藥品說明書內(nèi)容仍不盡相同，如“禁忌證”及“注意事項(xiàng)”等項(xiàng)有所差異。顏銘等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，同種藥品“有效期”的不一致，說明不同企業(yè)的鹽酸克林霉素膠囊制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在差異，臨床用藥應(yīng)注意因藥而異給予患者正確的用藥指導(dǎo)。此外，本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道類似，均顯示藥品說明書用藥時(shí)間與用藥方法的總體標(biāo)注率低。而本研究是基于醫(yī)院在用口服藥品目錄進(jìn)行分析，該院與上述文獻(xiàn)中的醫(yī)院屬同一級(jí)別。而醫(yī)院級(jí)別、區(qū)域不同，疾病特點(diǎn)和用藥品種也不同，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在差異。

氯化浸金試驗(yàn)中，氯酸鈉的作用是氧化礦漿中的金，使金能夠和溶液中的氯離子作用生成[AuCl4-] ，以達(dá)到浸出金的作用。一般來說，溶液中氯酸鈉用量越多越有利于金的浸出，但成本也相應(yīng)增加。本文采用單因子變量原則，通過考察不同氯酸鈉用量下金的浸出率來確定最佳氯酸鈉用量。氯酸鈉(g/L)：4、8、12、16、20；氯化鈉：1.0 mol/L；稀硫酸：3.0 mol/L；礦漿濃度：25%；溫度：80℃；時(shí)間：2 h。不同氯酸鈉用量試驗(yàn)結(jié)果如圖7所示。

3.3 建議

規(guī)范和完善藥品說明書：建議國家藥品監(jiān)督管理部門加強(qiáng)對(duì)藥品說明書的監(jiān)管力度［16］，對(duì)藥品說明書的內(nèi)容從審批到后期持續(xù)修訂均進(jìn)一步提出具體的質(zhì)量要求，提高藥廠、研發(fā)單位等相關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)藥品說明書的撰寫、完善與修訂等的關(guān)注度與責(zé)任感，規(guī)范其中各項(xiàng)目的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和完整性，在對(duì)具體產(chǎn)品的實(shí)際特性進(jìn)行深入考察研究的基礎(chǔ)上，盡可能將服藥時(shí)間與方法描述準(zhǔn)確，特別是中成藥的藥品說明書內(nèi)容亟待完善，提示需要加強(qiáng)中成藥產(chǎn)品相關(guān)研究，以確保患者用藥的安全與療效。

提高藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)能力：本研究中，藥品說明書中服藥時(shí)間標(biāo)注占比大于50%的有消化道和代謝方面藥物、心血管系統(tǒng)藥物，其中治療胃酸相關(guān)類疾病的藥物與糖尿病用藥、心臟治療藥物、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物及調(diào)血脂藥物標(biāo)注比例較大。提示藥師在進(jìn)行患者教育時(shí)，應(yīng)更加關(guān)注此類藥物的最佳服藥時(shí)間和正確的服藥方法。同時(shí)，藥師應(yīng)提升自己的專業(yè)技能，對(duì)于不同藥品的藥品說明書及其質(zhì)量，應(yīng)有客觀全面的區(qū)分和認(rèn)識(shí)，在參考藥品說明書的基礎(chǔ)上，還應(yīng)熟練掌握用藥綜合知識(shí)，才能為患者提供科學(xué)的、以其為中心的藥物治療管理服務(wù)。

加強(qiáng)患者對(duì)藥品說明書的重視程度：患者在藥師的指導(dǎo)下，應(yīng)準(zhǔn)確理解和參照藥品說明書要求的內(nèi)容用藥，盡量避免ADR發(fā)生。如理解和掌握口服片劑宜取站位或坐位，不宜采取臥位服藥的道理，并注意服藥后應(yīng)適量飲水，以免藥物黏附于食管，影響吸收的同時(shí)增加副作用［6］。