李博 彭曉琳 王珊珊 李改瑞 趙丹 彭績

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，近年來，隨著人口老齡化以及生活水平、診斷技術(shù)、膳食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率和死亡率逐年上升[1]。大量證據(jù)表明，結(jié)直腸癌的發(fā)生與日常生活方式緊密相關(guān)，開展早期篩查并控制相關(guān)危險因素，是降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率的有效方法。2016年美國癌癥協(xié)會(ACS)篩查指南推薦對高危人群采用糞便隱血試驗(FOBT)、糞便免疫化學(xué)檢測和糞便DNA檢測法進行初篩，采用腸鏡檢查進一步精篩；歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)的篩查指南與ACS相似，均可有效提高高危人群早診、早治率[2]。我國目前主要采用風(fēng)險評估問卷和/或FOBT對高危人群進行初篩，合適的篩查方案不僅可以降低成本投入，同時可以提高篩查效果[3]，而風(fēng)險評估模型的建立可識別和評估潛在的危險因素，篩選高危人群，并有助于個體認(rèn)識健康危險因素，促進健康行為。本研究基于2017—2019年城市癌癥早診早治項目，采用兩種風(fēng)險評估模型對同一人群進行評估，比較不同模型的篩查效果和預(yù)測價值，為尋找更適宜大規(guī)模人群結(jié)直腸癌早期篩查的評估模型提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2017—2019年參加深圳市南山區(qū)城市癌癥早診早治項目的40～74歲常住居民(在本地居住3年以上)，無嚴(yán)重器官功能障礙或精神疾患，無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全病史，自愿參加本項目并簽署知情同意書者。

1.2 研究方法

1.2.1 評估模型 采用兩種風(fēng)險評估模型(模型一和模型二)對同一研究對象進行初篩風(fēng)險評估，模型一和/或模型二評估陽性者，建議其進一步前往指定醫(yī)院免費接受腸鏡檢查，疾病確診基于醫(yī)院腸鏡和病理活檢結(jié)果，并通過醫(yī)院報告所得，具體流程如圖1所示。

圖1 南山區(qū)結(jié)直腸癌早期篩查技術(shù)路線圖Figure 1 Technology roadmap of early colorectal cancer screening in Nanshan district，Shenzhen

模型一：采用國家癌癥中心設(shè)計的《城市癌癥早診早治項目防癌風(fēng)險評估問卷(2018版)》進行調(diào)查[4]。問卷內(nèi)容包括個人基本信息、飲食習(xí)慣與生活方式、既往腸道相關(guān)疾病史、癌癥家族史等。評估系統(tǒng)以“哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)(Harvard Cancer Risk Index)”[5]為理論基礎(chǔ)，依據(jù)近20年來我國常見癌癥流行病學(xué)資料，納入一級親屬結(jié)腸癌史、體質(zhì)指數(shù)、篩查史(FOBT、結(jié)腸鏡檢查)、炎性腸疾病史、飲食習(xí)慣(蔬菜、水果、紅肉、粗糧)、吸煙、飲酒、體力活動等主要危險因素并對每個因素進行賦值，應(yīng)用改良后的哈佛癌癥風(fēng)險評估模型評估結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險。

模型二：基于中國早期結(jié)直腸癌及癌前病變篩查與診治共識(2015)[6]及已開展大樣本人群結(jié)直腸癌篩查地區(qū)經(jīng)驗設(shè)計并進行效度信度檢驗。評估標(biāo)準(zhǔn)較模型一新增了慢性膽囊炎或膽囊切除史、慢性闌尾炎或闌尾切除史、腸息肉史、慢性便秘、慢性腹瀉、粘液血便等腸道相關(guān)疾病指標(biāo)，陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)為符合以下任何一項或以上者：(1)一級親屬有結(jié)直腸癌史；(2)本人有結(jié)直腸癌史或腸息肉、腺瘤史；(3)同時具有以下兩項或兩項以上者：慢性便秘、慢性腹瀉、粘液血便、不良生活事件史(如離婚、近親屬死亡等)、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽囊切除史。問卷采用我院自主研發(fā)的問卷錄入及管理系統(tǒng)進行錄入管理。

1.2.2 初篩陽性定義 模型一：初篩陽性者為《城市癌癥早診早治項目防癌風(fēng)險評估問卷》調(diào)查陽性者，即由國家癌癥中心提供的高危人群評估模型及后臺軟件根據(jù)問卷內(nèi)容計算所得的相對危險度為“高于一般人群”者或“顯著高于一般人群”者。

模型二：初篩陽性的定義為滿足以下任何一項者：(1)采用模型二判定的風(fēng)險評估問卷調(diào)查陽性者；(2)完成1次免疫法糞便隱血試驗(iFOBT)且檢測結(jié)果陽性者。與模型一相比，模型二將iFOBT作為初篩結(jié)果判定的獨立因素。

1.2.3 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 完成初篩后7個工作日內(nèi)由社康醫(yī)護人員向初篩陽性者發(fā)放《結(jié)直腸癌篩查結(jié)果通知書》和《腸鏡檢查通知書》，建議其及時前往定點醫(yī)療機構(gòu)預(yù)約免費腸鏡檢查。初篩陰性者可自愿自費參與腸鏡檢查。本研究以腸鏡和病理活檢結(jié)果作為結(jié)直腸癌早期診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，將腸炎、腸息肉、腸腺瘤、結(jié)直腸癌、其他(包括大腸黑病變、結(jié)腸憩室等)結(jié)果判定為陽性，腸鏡檢查下回腸末段及大腸黏膜未見異常則為陰性。

1.2.4 質(zhì)量控制 調(diào)查對象均在自愿原則下簽署知情同意書。項目調(diào)查員、質(zhì)控員和錄入員均接受專業(yè)培訓(xùn)考核上崗。問卷統(tǒng)一面對面詢問調(diào)查后填寫，所有表格、報告單及生物標(biāo)本采用統(tǒng)一編碼。篩查完成后質(zhì)控員需及時審核、查漏，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整后錄入數(shù)據(jù)庫。項目組定期召開匯報會進行數(shù)據(jù)匯總及分析，組織開展業(yè)務(wù)培訓(xùn)、項目督導(dǎo)、效果評估，并在每個年度對評估模型進行驗證，根據(jù)驗證結(jié)果及最新文獻結(jié)論對模型進行改進，進而對評估軟件進行升級。篩查過程中，質(zhì)控員定期對1%評估結(jié)果為陽性及0.5%評估結(jié)果為陰性的問卷進行復(fù)核和重新評估，監(jiān)控評估質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均錄入國家防癌評估軟件，建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 25.0和Stata 15.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均值比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用頻率和構(gòu)成比描述，組間比較采用卡方檢驗。采用Kappa一致性檢驗比較兩種模型初篩結(jié)果的一致率。采用ROC曲線評估兩種模型對結(jié)直腸癌早期篩查的預(yù)測價值，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本情況

本研究共納入4 141例研究對象，其中男性占37.4%；研究對象的平均年齡為(56.4±9.0)歲；平均BMI為(23.6±3.0)kg/m2；吸煙、飲酒、經(jīng)常鍛煉者分別占19.1%、24.4%、27.0%；分別有5.3%、3.8%、5.6%、7.6%、4.0%、3.2%、5.6%、4.7%的研究對象有腸息肉史、慢性結(jié)直腸炎史、慢性腹瀉、慢性便秘、粘液便或血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽囊切除史、結(jié)直腸癌家族史。兩種模型初篩陽性者和初篩陰性者的平均年齡、飲酒、腸息肉史、慢性腹瀉、慢性便秘、粘液便或血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、結(jié)直腸癌家族史等特征的分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 4 141名研究對象的基本情況[n(%)]Table 1 Basic characteristics of 4 141 subjects in this study[n(%)]

2.2 兩種風(fēng)險評估模型的初篩效能對比

模型一初篩陽性者腸息肉史、慢性結(jié)直腸炎史、慢性腹瀉、慢性便秘、粘液便或血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽囊切除史、結(jié)直腸癌家族史的構(gòu)成比均高于模型二(P<0.05)，兩者在年齡、BMI、性別、吸煙、飲酒、經(jīng)常鍛煉等特征的分布上無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩種風(fēng)險評估模型初篩陽性者的基本情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of the basic characteristics of the patients with positive initial screening results in the two risk assessment models[n(%)]

模型一初篩陽性率為15.2%(631/4 141)，模型二初篩陽性率為21.3%(880/4 141)。兩模型同時檢出陽性者率為15.0%(621/4 141)，同時檢出陰性者率為78.5%(3 251/4 141)，總體一致率為93.50%(3 872/4 141)；至少有一個模型檢出陽性者率為21.5%(890/4 141)。兩模型具有較好的一致性(Kappa值=0.784，P<0.001)(表3)。

表3 兩種風(fēng)險評估模型的初篩一致性Table 3 The consistency of the initial screening for the two risk assessment models

參與初篩的4 141例中，有702例接受腸鏡檢查(其中428例至少一種模型初篩陽性，274例兩模型初篩均陰性)，進一步以該人群為研究對象進行兩模型的篩查效能對比。結(jié)果顯示模型一的靈敏度為45.7%，低于模型二的61.2%；模型一的特異度為64.8%，陽性預(yù)測值為76.7%，陰性預(yù)測值為32.1%，Kappa值為0.081，約登指數(shù)為0.103，均高于模型二的41.7%、72.6%、29.9%、0.026、0.029。模型一和模型二的ROC曲線下面積分別為0.660(95%CI：0.618～0.702)和0.675(95%CI：0.634～0.715)，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.584)，提示兩種評估模型對結(jié)直腸癌的早期診斷均有預(yù)測價值，但與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性仍有待提高(表4，圖2)。

表4 兩種風(fēng)險評估模型的篩查效能比較Table 4 Comparison of screening efficacy of two risk assessment models

圖2 兩種風(fēng)險評估模型對結(jié)直腸癌早期診斷的ROC曲線Figure 2 ROC curves of two risk assessment models for early diagnosis of colorectal cancer

2.3 兩種風(fēng)險評估模型初篩陽性者的腸鏡檢查結(jié)果比較

702例腸鏡檢查者中，檢出腸炎88例(12.5%)，息肉84例(12.0%)，腺瘤111例(15.8%)，腸癌5例(0.7%)，其他腸道病變215例(30.7%)。模型一初篩陽性者腸炎、息肉、腺瘤、結(jié)直腸癌的檢出率低于模型二初篩陽性者，其他腸道病變的檢出率高于模型二初篩陽性者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.679，P=0.123)(表5)。

表5 兩種風(fēng)險評估模型初篩陽性者的腸鏡檢查結(jié)果比較[n(%)]Table 5 Comparison for colonoscopy results of patients with positive initial screening in two risk assessment models[n(%)]

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個多階段的過程，早期篩查能夠及時發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期癌癥，是降低其發(fā)病率和死亡率的有效手段[7-8]。采取以FOBT結(jié)合風(fēng)險評估問卷進行初篩，再轉(zhuǎn)介腸鏡精篩的形式，是減少腸鏡待檢人群，增加高危人群覆蓋率的有力措施[9]，但由于我國人口基數(shù)大資源有限，且腸鏡檢查有創(chuàng)，面臨全人群篩查時，仍存在現(xiàn)有篩查模型效能低、腸鏡依從性差等問題，對于結(jié)直腸癌篩查，較高靈敏度和特異度的初篩模型尤為重要。

國內(nèi)外學(xué)者已嘗試建立多種結(jié)直腸癌風(fēng)險評估模型，用于識別危險因素、篩選高危人群及預(yù)測發(fā)病風(fēng)險。歐美地區(qū)評估模型的建立主要基于病例對照和隊列研究，如哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)模型[10]、Freedman模型[11]和Tao模型[12]，以上模型納入了常見的危險因素，包括一級親屬結(jié)腸癌史、腸鏡檢查史、飲食、吸煙情況等，預(yù)測結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的AUC均達(dá)到0.6以上；中國Cai等[13]建立的風(fēng)險預(yù)測模型包含性別、年齡、吸煙、糖尿病、腌制食品等8個因素，預(yù)測結(jié)直腸腫瘤發(fā)病風(fēng)險的AUC達(dá)到0.74，預(yù)測效果較好。本研究采用的模型一以“哈佛癌癥風(fēng)險指數(shù)”為理論基礎(chǔ)，是國家癌癥中心經(jīng)多次研究論證的個體癌癥風(fēng)險綜合評價體系，已廣泛應(yīng)用于我國各省市的癌癥篩查。模型二較模型一新增了慢性便秘、慢性腹瀉、粘液血便等評估因素，是基于國內(nèi)近40位消化病學(xué)專家制定的“中國早期結(jié)直腸癌及癌前病變篩查與診治共識(2015)”設(shè)計的，亦具有一定的科學(xué)性與實踐性，該模型的設(shè)計與馮正平等[14]對廣州地區(qū)早期結(jié)直腸癌篩查所采用的風(fēng)險評估模型相似。

本研究兩種評估模型的初篩陽性率均高于國內(nèi)多個城市開展的結(jié)直腸癌篩查結(jié)果[14]。其中模型二還將iFOBT陽性作為判斷初篩陽性的獨立因子，且納入了更多的獨立危險因素，如慢性膽囊炎或膽囊切除史等較為靈敏的指標(biāo)，陽性率更高。由于腸鏡檢查有創(chuàng)且煩瑣、腸鏡依從性較低等原因，難以保證全人群腸鏡檢查，本研究以樣本量相對較小、接受腸鏡檢查的人群為研究對象進一步比較兩種模型的篩查效能，發(fā)現(xiàn)兩模型初篩陽性者腸鏡病變檢出情況無統(tǒng)計學(xué)差異，且兩者的ROC曲線下面積相近，提示這兩種模型的預(yù)測價值相似，但各有優(yōu)勢，模型二對結(jié)直腸癌篩查診斷的靈敏度更高，可發(fā)現(xiàn)更多的陽性者，而模型一特異度和陽性預(yù)測值較高，可有效降低假陽性者的數(shù)量。從整體上看，兩種模型均可用于預(yù)測早期結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險，但預(yù)測效能還有待提升。如兩種模型結(jié)合各自優(yōu)勢，進一步優(yōu)化，靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度將得到提升，預(yù)測效能更佳。

腸鏡是結(jié)直腸癌診斷金標(biāo)準(zhǔn)，利用風(fēng)險評估模型初篩出高危人群后轉(zhuǎn)介腸鏡檢查的方案，是我國基于大規(guī)模結(jié)直腸癌篩查實踐和流行病學(xué)研究建立并沿用至今的有效篩查手段，這不僅可以提高腸鏡依從性，改善篩查項目的成本效果，亦可以緩解衛(wèi)生服務(wù)壓力[15]。本研究結(jié)果提示兩模型初篩陽性者的腸鏡檢查依從性均不到50.0%，這可能與研究對象對腸鏡檢查的認(rèn)知度低、腸鏡為侵入性檢查有關(guān)，也可能與腸鏡檢查流程相對煩瑣有關(guān)。提高腸鏡檢查依從性是結(jié)直腸癌早診早治的必要一環(huán)，后續(xù)還需加強癌癥防控健康教育和健康促進工作，提高轄區(qū)居民癌癥防治核心知識知曉率。

綜上所述，兩種模型對結(jié)直腸癌早期篩查具有一定的預(yù)測價值，但在提高篩查準(zhǔn)確度和篩查效益方面，模型一稍優(yōu)于模型二，后續(xù)需結(jié)合兩者優(yōu)勢，優(yōu)化風(fēng)險評估模型，在大規(guī)模人群中探索更適于結(jié)直腸癌篩查的評估方案。