張浩 楊新官 何涌

肺癌是我國(guó)癌癥死亡的主要原因[1]，其中非小細(xì)胞肺癌在肺癌類型中最為常見。對(duì)于不可手術(shù)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者來說，目前存在多種治療方式，如化學(xué)治療、放射治療、分子靶向治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等，但患者的5年生存率僅約19%[2-3]。肺癌的疾病分期、病理類型及腫瘤細(xì)胞分化程度等是指導(dǎo)其治療方式的重要根據(jù)[4]，但在評(píng)估預(yù)后方面存在較大的不足，為了改善預(yù)后，需要更精確的預(yù)測(cè)因素。有研究顯示肌少癥與肝細(xì)胞癌[5]、結(jié)直腸癌[6]等多種惡性腫瘤預(yù)后不良有關(guān)，但在非小細(xì)胞肺癌方面研究較少。本研究分析112例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，分析治療前合并肌少癥晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床病理特征，并評(píng)估肌少癥與晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年6月—2019年12月就診于桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的112例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。男性83例，女性29例，平均(59.41±9.25)歲；病理類型：鱗癌58例，非鱗癌54例；分期為Ⅲb期～Ⅳ期；納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病例確診非小細(xì)胞肺癌患者；(2)局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不易手術(shù)的Ⅲb期/Ⅳ期患者；(3)既往無腫瘤病史，未接受腫瘤相關(guān)治療；(4)一線治療方案為含鉑雙藥化療且至少連續(xù)完成4個(gè)化療周期；(5)隨訪的影像及臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除肺部腫瘤為小細(xì)胞肺癌或其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移瘤的病例；(2)排除行手術(shù)、放射治療、靶向治療及其他腫瘤相關(guān)治療的病例；(3)排除非肺癌為主要死亡病因的病例；(4)排除臨床資料不全及失訪的病例。本研究獲桂林醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號(hào)：NO.YJS-2020003)。

1.2 肌少癥的診斷及分組

計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed tomography，CT)是分析骨骼肌質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)。所有患者在化療前進(jìn)行CT檢查評(píng)估，人工勾畫第三腰椎層面橫截面下所有骨骼肌(包括腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌、腹直肌)的總面積，除以身高的平方獲得骨骼肌指數(shù)(SMI)。用SMI評(píng)估肌少癥。采用國(guó)際通用肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，根據(jù)男女比例分層分析，男性<55 cm2/m2，女性<39 cm2/m2，依據(jù)截?cái)嘀?，將患者分為合并肌少癥組和未合并肌少癥組。

1.3 隨訪

采用電話及門診等方式進(jìn)行隨訪，無失訪患者。隨訪截止時(shí)間為2021年6月30日。隨訪時(shí)間4～48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為17.5個(gè)月。評(píng)估的研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)；PFS定義為開始化療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間(以月為單位)；OS定義為患者診斷之日至死亡或末次隨訪時(shí)間。隨訪截止日期仍存活者按截尾數(shù)據(jù)處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)所測(cè)得的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，采用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)分析肌少癥與臨床病理特征之間的關(guān)系。采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響預(yù)后的獨(dú)立因素，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 合并肌少癥組和未合并肌少癥組患者臨床病理特征的關(guān)系

112例晚期非小細(xì)胞肺癌患者中64例患者診斷為肌少癥，發(fā)病率為57.1%。合并肌少癥組和未合并肌少癥組在體重指數(shù)(BMI)、SMI、腫瘤T分期(T1+T2/T3+T4)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(N0+N1/N2+N3)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(有/無)比例上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。兩組患者在年齡分布比例、性別、吸煙史、東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)表現(xiàn)狀態(tài)(PS)、組織學(xué)、治療方案、腫瘤位置等方面差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 肌少癥與晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床病理特征的關(guān)系Table 1 Relationship between sarcopenia and clinicopathological characteristics of patients with advanced non-small cell lung cancer

2.2 合并肌少癥組和未合并肌少癥組遠(yuǎn)期預(yù)后情況的比較

合并肌少癥組與未合并肌少癥組患者的中位PFS分別為6個(gè)月(95%CI：5.12～6.88)和9個(gè)月(95%CI：6.26～11.74)，兩組患者PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.793，P<0.001)；合并肌少癥組與未合并肌少癥組患者中位OS分為16個(gè)月(95%CI：11.40～20.60)和25個(gè)月(95%CI：18.68～31.32)，兩組患者OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.940，P=0.015)(圖1)。

圖1 肌少癥與晚期非小細(xì)胞肺癌患者PFS和OS的關(guān)系Figure 1 The relationship between sarcopenia and PFS and OS in patients with advanced non-small cell lung cancer

2.3 影響晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后因素的分析

對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者PFS及OS分別進(jìn)行單因素及多因素生存分析，發(fā)現(xiàn)病理分期、吸煙史、T分期以及肌少癥可能與晚期非小細(xì)胞肺癌患者的PFS相關(guān)(P<0.05)。將上述對(duì)PFS有影響的因素納入多因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)T分期(HR=1.717，95%CI：1.136～2.597，P=0.010)和肌少癥(HR=1.739，95%CI：1.146～2.639，P=0.009)是晚期非小細(xì)胞肺癌患者PFS的獨(dú)立影響因素(表2)。另外，性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肌少癥可能與晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS相關(guān)(P<0.05)，將上述對(duì)OS有影響的因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(HR=1.638，95%CI：1.081～2.483，P=0.020)和肌少癥(HR=2.097，95%CI：1.308～3.361，P=0.002)是影響晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表2 晚期非小細(xì)胞肺癌患者PFS影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses of factors influencing PFS in all patients with advanced non-small cell lung cancer

表3 晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analyses of factors influencing OS in all patients with advanced non-small cell lung cancer

3 討論

肌少癥最初由Rosenberg于1989年針對(duì)老年人提出，在老年人中患病率較高，顯著增加跌倒、骨折、活動(dòng)受限和死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。肌少癥也是癌癥患者的一種不良反應(yīng)，因?yàn)樗c身體機(jī)能差、抗腫瘤治療不耐受和生存率降低有關(guān)[9]，并且肌少癥的預(yù)后價(jià)值已在多種癌癥中得到揭示，如肝細(xì)胞癌[5]、結(jié)直腸癌[6]等，認(rèn)為肌少癥是患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。據(jù)報(bào)道，肌少癥在肺癌中的患病率高于大多類型的癌癥。李周華等[10]對(duì)87例肺癌患者進(jìn)行研究，顯示肺癌合并肌少癥發(fā)生率為52.9%。本研究晚期非小細(xì)胞肺癌合并肌少癥的發(fā)生率為57.1%，這與李周華等[10]發(fā)現(xiàn)肺癌患者合并肌少癥發(fā)生率為52.9%的研究結(jié)果相一致。

在本研究中，我們分析了肌少癥對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者PFS與OS的影響，發(fā)現(xiàn)不合并肌少癥的非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后要優(yōu)于合并肌少癥的患者，兩組患者PFS和OS比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并證實(shí)了肌少癥是晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良預(yù)后的影響因素。Suzuki等[11]對(duì)90例肺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)存在肌少癥的肺癌患者5年總生存率及5年無病生存率明顯低于不伴有肌少癥的肺癌患者，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)肌少癥是肺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Rossi等[12]在33例接受靶向藥物吉非替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)合并肌少癥組患者的預(yù)后更差。此外，Shiroyama等[13]對(duì)42例接受Nivolumab或Pembrolizumab治療的肺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與合并肌少癥的肺癌患者相比，沒有合并肌少癥的肺癌患者的總緩解率和1年無進(jìn)展生存率較高，肌少癥是肺癌患者預(yù)后較差的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，無論接受一線化療、靶向治療或者免疫治療，合并肌少癥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后比不合并肌少癥的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后要差，這些也間接佐證了本研究結(jié)論，提示臨床肌少癥可作為非小細(xì)胞肺癌預(yù)后預(yù)測(cè)的指標(biāo)，臨床評(píng)估肌少癥有助于預(yù)測(cè)患者預(yù)后，對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。

鑒于肌少癥對(duì)肺癌患者預(yù)后的影響，不少臨床研究進(jìn)一步探討了肌少癥的干預(yù)措施，主要包括運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)及藥物干預(yù)[14]。運(yùn)動(dòng)是獲得和保持肌量和肌力最為有效的手段之一，Beaudart等[15]關(guān)于飲食及運(yùn)動(dòng)對(duì)60歲及以上老年患者肌肉質(zhì)量及肌力影響的Meta分析顯示，有氧運(yùn)動(dòng)、抵抗運(yùn)動(dòng)等可以很好改善患者的骨骼肌狀態(tài)。Cereda等[16]在一項(xiàng)針對(duì)166例化療的晚期肺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，測(cè)試了在有或沒有乳清蛋白分離物(WPI)的情況下進(jìn)行持續(xù)三個(gè)月營(yíng)養(yǎng)效果評(píng)估，發(fā)現(xiàn)加WPI的治療組增加了肌肉質(zhì)量和肌肉力量，以及降低化療毒性的風(fēng)險(xiǎn)。唐微等[17]在一項(xiàng)對(duì)200例老年男性肌少癥患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，測(cè)試有或無膳食營(yíng)養(yǎng)連續(xù)干預(yù)6個(gè)月評(píng)估發(fā)現(xiàn)干預(yù)后可以改善老年男性肌少癥患者的肌力。另外，目前國(guó)內(nèi)外還沒有以肌少癥為主要適應(yīng)證的藥物用于臨床，在臨床上主要是運(yùn)用使肌肉獲益的治療其他疾病的部分藥物，包括同化激素、活性維生素D等[18]。

綜上所述，治療前合并肌少癥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者PFS及OS均低于未合并肌少癥者，治療前合并肌少癥可能作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。本研究局限之處一是納入研究人數(shù)相對(duì)較少，病例數(shù)不足；第二在于僅在治療前評(píng)估肌少癥對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，而沒有評(píng)估治療前后骨骼肌質(zhì)量的縱向變化對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，因此評(píng)估治療前后骨骼肌質(zhì)量變化對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響有待進(jìn)一步研究證實(shí)。