嚴(yán)偉，羅潤(rùn)佳，于弘，宋修剛，鄒德寶，張亞霖，李磊，姜紅江

(山東省文登整骨醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科，山東 威海 264400)

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是世界范圍內(nèi)常見的關(guān)節(jié)疾病，髕股關(guān)節(jié)炎(patellofemoral osteoarthritis，PFOA)是其中多見的一種膝關(guān)節(jié)退行性病變[1]。近年來(lái)，髕股關(guān)節(jié)炎被越來(lái)越多的認(rèn)為是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)疼痛，甚至殘疾的原因[2]。流行病學(xué)研究表明，在基于人群的隊(duì)列和基于癥狀的隊(duì)列中孤立性髕股關(guān)節(jié)炎患病率分別高達(dá)25%和39%[3]，其中PFOA在55歲以上有癥狀的膝關(guān)節(jié)炎患者中女性占24%，男性占11%[4]。髕股關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為膝前疼痛，上下樓梯、蹲起或跑步等運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛加重，休息后緩解；病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨變性、軟骨剝脫、軟骨磨損、軟骨下骨硬化等[5]。目前針對(duì)髕股關(guān)節(jié)炎很多患者嘗試保守治療[6]，主要是口服非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物、關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉等，但由于關(guān)節(jié)軟骨損傷后自我修復(fù)能力差，效果不太滿意，最終通常尋求手術(shù)治療[6]。軟骨成形術(shù)、微骨折、側(cè)方松解、自體軟骨植入和脛骨結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移等，各種術(shù)式都存在優(yōu)缺點(diǎn)，療效不一，到終末期的治療金標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)節(jié)置換，包括髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)及全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，但是需考慮患者年齡、關(guān)節(jié)假體使用年限、費(fèi)用等問題。

微骨折技術(shù)是臨床上治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的常用手段，通過在軟骨缺損區(qū)向軟骨下骨鉆孔，促使骨髓內(nèi)未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞覆蓋至軟骨缺損區(qū)，不斷增殖、分化生成新的纖維軟骨[7]。微骨折技術(shù)具有創(chuàng)傷小、費(fèi)用低、康復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，易被大眾接受，在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，該手術(shù)可獲得良好的臨床療效[8]。隨著近年來(lái)分子生物技術(shù)的發(fā)展，科研工作者和臨床醫(yī)生對(duì)富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)的研究越來(lái)越多。PRP是由血液分離產(chǎn)生，富含濃縮血小板和生長(zhǎng)因子的生物增強(qiáng)劑[9]。其中的高濃度生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等以及多肽可促進(jìn)組織再生、傷口愈合[10]。研究證據(jù)表明PRP可抑制關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，延緩KOA的進(jìn)展，從而減輕臨床癥狀，發(fā)揮治療作用[11-12]。劉文渤等[13]通過比較PRP與交聯(lián)玻璃酸鈉對(duì)髕骨軟化癥的療效發(fā)現(xiàn)PRP在緩解疼痛及改善關(guān)節(jié)功能更優(yōu)越，且穩(wěn)定性更佳。由于PRP取材簡(jiǎn)便，活性因子含量高，安全性可靠，療效可持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，因此本研究采用PRP作為輔助治療手段，旨在觀察關(guān)節(jié)鏡下微骨折聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射富血小板血漿治療髕股關(guān)節(jié)炎的臨床療效，為臨床廣泛應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇山東省文登整骨醫(yī)院2017年2月至2020年2月86例(98膝)髕股關(guān)節(jié)炎患者(所有受試者均簽署書面知情同意書)，其中男性15例(16膝)，女性71例(82膝)；年齡40～70歲，平均年齡(58.53±7.46)歲。從癥狀初次發(fā)作到進(jìn)行本次治療時(shí)間1～19個(gè)月，患者均在本院行雙膝負(fù)重位正側(cè)位DR，雙側(cè)髕骨軌跡位DR，患肢MRI檢查，了解下肢力線和軟骨退變情況，門診隨訪治療后的患者。

按照《實(shí)用骨科學(xué)》[14]中髕股關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)髕骨壓痛陽(yáng)性；(2)髕骨周圍指壓痛陽(yáng)性；(3)抗阻力伸膝痛陽(yáng)性；(4)單足半蹲位試驗(yàn)陽(yáng)性；(5)髕骨關(guān)節(jié)面不平整，摩擦音陽(yáng)性；(6)DR示關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化、脫鈣、囊性變，關(guān)節(jié)面邊緣骨增生。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)年齡40～70歲；(3)MRI檢查示髕股關(guān)節(jié)(髕骨或/和股骨滑車)軟骨磨損或損傷；(4)膝關(guān)節(jié)髕骨軌跡正常；(5)血常規(guī)及血凝正常，血小板計(jì)數(shù)(150～450)×109/L；(6)患膝近兩年內(nèi)未進(jìn)行手術(shù)或其他有創(chuàng)操作；(7)患者有較好的依從性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等引起膝關(guān)節(jié)功能障礙的疾??；(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病或身體基本狀況較差者；(3)有大量膝關(guān)節(jié)積液患者；(4)需行關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者；(5)膝關(guān)節(jié)局部紅腫，有感染可能患者；(6)1周內(nèi)經(jīng)過抗凝治療的患者；(7)患者依從性較差，不能隨訪者。

1.2 富血小板血漿制備方法 在生物安全柜中，采用無(wú)菌技術(shù)制備肝素化的針管，患者皮膚局部消毒后，取外周靜脈血30 mL。靜脈血采用二次離心法：首次以1 200 r/min離心10 min，移液槍吸取全部上清液至交界面下3 mm；平衡后再次離心，以3 400 r/min離心10 min，吸取約3/4上清液丟棄，剩余搖勻，即成功制備PRP，約5 mL。PRP需在2 h內(nèi)完成注射，注射前在其中加入1 mL氯化鈣以激活血小板。

1.3 治療方案 患者入院后完善相關(guān)輔助檢查，包括雙膝站立正位DR片，髕骨運(yùn)動(dòng)軌跡DR片，膝關(guān)節(jié)MRI檢查，血常規(guī)+凝血檢查，感染系列等。

1.3.1 手術(shù)方法 患者取仰臥位，硬膜外麻醉成功后，于大腿根部綁扎止血帶。采用膝關(guān)節(jié)前外和前內(nèi)關(guān)節(jié)鏡標(biāo)準(zhǔn)入路，按順序全面檢查膝關(guān)節(jié)各種結(jié)構(gòu)及病變。用刨刀清理軟骨缺損區(qū)，去除周圍破損或變性的軟骨組織，一并清理缺損區(qū)底部鈣化的軟骨。根據(jù)關(guān)節(jié)外側(cè)支撐帶情況可適當(dāng)給予關(guān)節(jié)鏡下外側(cè)支持帶松解術(shù)，減輕外側(cè)髕股關(guān)節(jié)壓力。使用尖錐向缺損區(qū)軟骨下骨板上垂直打孔，孔距3 mm，深度3～4 mm，4～5孔/cm2。打孔時(shí)適當(dāng)調(diào)整輸液閥大小以降低灌注液體壓力，有脂滴從孔中溢出即可。清理骨碎屑，大量生理鹽水沖洗，術(shù)后不放置引流，有利于孔內(nèi)滲出富含骨髓細(xì)胞的血凝塊在病變部位附著。再次探查膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，撤出關(guān)節(jié)鏡，縫合切口，消毒后包扎。

1.3.2 術(shù)后康復(fù) 術(shù)后冰袋間斷冷敷患膝24～48 h，以減輕疼痛及炎癥反應(yīng)，同時(shí)有利于消腫。早期開始踝泵鍛煉以及股四頭肌肌肉鍛煉，促進(jìn)下肢血液循環(huán)、增強(qiáng)肌肉收縮，以防止靜脈血栓形成和肌肉萎縮。術(shù)后常規(guī)膝關(guān)節(jié)CPM功能練習(xí)，患者出院后繼續(xù)行膝關(guān)節(jié)功能鍛煉，術(shù)后6周內(nèi)部分負(fù)重(拄拐或助行器)。

1.3.3 注射富血小板血漿 術(shù)后1周行關(guān)節(jié)腔內(nèi)富血小板血漿注射，先對(duì)患者進(jìn)行宣教，簽署知情同意書，采血及PRP制備方法同前，進(jìn)行PRP注射，取內(nèi)外側(cè)膝眼(坐位)或者髕上囊(仰臥位)入路，無(wú)菌技術(shù)常規(guī)消毒皮膚，若有明顯關(guān)節(jié)積液者先將積液抽出，再注射PRP。注射結(jié)束后無(wú)菌棉簽按壓注射部位直至注射點(diǎn)無(wú)明顯滲出為止?？筛鶕?jù)情況適當(dāng)行冰敷治療從而減輕腫脹，48 h內(nèi)禁止患者劇烈活動(dòng)，可適度活動(dòng)膝關(guān)節(jié)，促進(jìn)PRP浸潤(rùn)關(guān)節(jié)腔。每周注射2次，5次為1個(gè)療程。

1.4 測(cè)評(píng)方法 對(duì)治療前及治療后3、6、12個(gè)月對(duì)疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)、Kujala髕股關(guān)節(jié)功能評(píng)分、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分進(jìn)行比較，評(píng)估療效。

VAS[15]是患者對(duì)膝前疼痛程度的主觀評(píng)價(jià)，0分表示無(wú)痛，10分表示劇烈疼痛。Kujala評(píng)分[16]對(duì)髕股關(guān)節(jié)進(jìn)行評(píng)估，包括是否跛行、是否能承受體重、上下樓的癥狀、步行距離等13項(xiàng)指標(biāo)。Lysholm評(píng)分[17]是一種評(píng)估髕股關(guān)節(jié)紊亂的標(biāo)準(zhǔn)，包括絞鎖、跛行、疼痛、不穩(wěn)定、支持、腫脹、上樓困難、下蹲受限8項(xiàng)指標(biāo)。

2 結(jié) 果

86例(98膝)患者均完成關(guān)節(jié)鏡下微骨折及5次PRP膝關(guān)節(jié)腔注射，2例(3膝)患者于隨訪6、7、9個(gè)月時(shí)因疼痛癥狀無(wú)改善行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，3例(4膝)患者中途脫落。81例(91膝)患者完成隨訪，隨訪時(shí)間為12～19個(gè)月，平均(14.20±2.14)個(gè)月。

治療后12個(gè)月與治療前相比，VAS評(píng)分顯著降低(P<0.01)，Kujala評(píng)分、Lysholm評(píng)分顯著增高(P<0.01)，疼痛減輕，關(guān)節(jié)功能受限程度降低(見表1)。治療后患者臨床癥狀明顯減輕，關(guān)節(jié)功能得到一定程度的恢復(fù)?；颊咧委熀缶闯霈F(xiàn)并發(fā)癥，滿意度調(diào)查可。

表1 治療前及治療后3、6、12個(gè)月VAS評(píng)分、Kujala評(píng)分、Lysholm評(píng)分比較分)

典型病例一為45歲女性患者，因右膝疼痛活動(dòng)不利3個(gè)月入院，診斷為右側(cè)髕股關(guān)節(jié)炎并軟骨剝脫，行右膝關(guān)節(jié)鏡下微骨折術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射富血小板血漿，術(shù)后疼痛減輕，關(guān)節(jié)屈曲度改善。手術(shù)前后影像學(xué)資料見圖1～3。

圖1 術(shù)前MRI示股骨滑車溝軟骨缺損，軟骨下骨水腫

圖2 術(shù)中用尖錐于軟骨缺損區(qū)鉆孔

圖3 術(shù)后9個(gè)月MRI示股骨滑車溝軟骨缺損基本愈合，關(guān)節(jié)面平整，殘余少量軟骨下骨水腫

典型病例二為53歲女性患者，因左膝疼痛活動(dòng)不利6個(gè)月入院，診斷為左側(cè)髕股關(guān)節(jié)炎，行左膝關(guān)節(jié)鏡下微骨折術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射富血小板血漿，術(shù)后疼痛減輕，關(guān)節(jié)屈曲度改善。手術(shù)前后影像學(xué)資料見圖4～6。

圖4 術(shù)前MRI示股骨滑車溝軟骨缺損，軟骨下骨水腫

3 討 論

膝骨關(guān)節(jié)炎是中老年較常見的慢性進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)病，流行病學(xué)研究表明，在40歲以上的膝骨關(guān)節(jié)炎的患者中，有10%局限于髕股關(guān)節(jié)[18]。在髕股關(guān)節(jié)炎中常見的表現(xiàn)是局灶性關(guān)節(jié)軟骨損傷，許多患者嘗試保守治療，如物理治療、關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉、減重和運(yùn)動(dòng)療法、中醫(yī)藥治療等[19]，但效果欠佳，不得不尋求外科治療手段，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。目前研究認(rèn)為[20]，關(guān)節(jié)軟骨損傷的早期發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)于保護(hù)關(guān)節(jié)功能、緩解疼痛和預(yù)防早期骨關(guān)節(jié)炎具有重要意義。因此，近年來(lái)尋找高效方法治療早期PFOA成為研究熱點(diǎn)。

Steadman在20世紀(jì)80年代提出關(guān)節(jié)鏡下微骨折技術(shù)(骨髓刺激技術(shù)之一)，是治療早期PFOA的重要方法，骨髓刺激技術(shù)是誘導(dǎo)軟骨下骨出血，形成纖維蛋白凝塊充當(dāng)橋梁，進(jìn)而將未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞遷移至軟骨缺損區(qū)，從而逐漸生成覆蓋缺損區(qū)的纖維軟骨組織[21]。付昌馬等[22]應(yīng)用微骨折術(shù)聯(lián)合玻璃酸鈉修復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨損傷，該方法操作簡(jiǎn)便，取得了滿意的效果。微骨折手術(shù)操作簡(jiǎn)便、損傷小、術(shù)后恢復(fù)快，現(xiàn)更受臨床醫(yī)生青睞。

關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡是造成軟骨損傷的重要病理特征[23]，由于關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)無(wú)血管、淋巴管的走形，營(yíng)養(yǎng)供給差，通常無(wú)法再生，因此修復(fù)軟骨組織成為骨科治療的難點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子β等在關(guān)節(jié)軟骨凋亡中起重要調(diào)節(jié)作用[24]。而富血小板血漿內(nèi)含有的高濃度血小板，可以釋放大量關(guān)鍵性細(xì)胞因子，故有學(xué)者應(yīng)用PRP來(lái)治療軟骨損傷。PRP釋放的生長(zhǎng)因子(growth factors，GFs)可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，以及細(xì)胞外基質(zhì)的生物合成，增加蛋白多糖和Ⅱ型膠原沉積[25]。Khatab等[26]用動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，注射PRP后，可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞亞型使膝關(guān)節(jié)滑膜中含更多的抗炎細(xì)胞并且減少軟骨損傷，因此，PRP在直接緩解疼痛的同時(shí)，可減輕滑膜炎癥，具有軟骨保護(hù)作用。Cobianchi等[27]通過定量MRI評(píng)估PRP注射修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨治療髕股關(guān)節(jié)炎的療效，發(fā)現(xiàn)相較于保守治療，注射PRP后軟骨T2弛豫圖有顯著改變，證實(shí)了PRP對(duì)關(guān)節(jié)軟骨膠原基質(zhì)的積極影響。

關(guān)節(jié)鏡下微骨折術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射富血小板血漿治療髕股關(guān)節(jié)炎相較于二者單純應(yīng)用，能取得更好的臨床療效。高文香等[28]通過比較單純的關(guān)節(jié)鏡下微骨折術(shù)和微骨折術(shù)聯(lián)合PRP與纖維蛋白凝膠覆蓋微骨折創(chuàng)面治療骨關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單純微骨折，明顯緩解患者臨床癥狀改善膝關(guān)節(jié)功能。尤彬等[29]比較單純關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)射頻去神經(jīng)化和PRP聯(lián)合鏡下清理術(shù)射頻去神經(jīng)化治療膝骨關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)單純鏡下治療短時(shí)間內(nèi)可緩解癥狀，6個(gè)月后易復(fù)發(fā)，聯(lián)合治療的療效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)且證實(shí)了PRP的安全性。汪庚申等[30]采用自體濃縮骨髓液促進(jìn)植骨塊與骨床的融合，有效彌補(bǔ)了脛骨平臺(tái)的骨缺損，促進(jìn)骨的修復(fù)和術(shù)區(qū)愈合，達(dá)到良好的療效和較高的患者滿意度。PRP同骨髓基質(zhì)干細(xì)胞相似，具有大量活性因子，可促進(jìn)軟骨基質(zhì)再生，修復(fù)缺損的軟骨組織。微骨折技術(shù)聯(lián)合PRP可增強(qiáng)修復(fù)軟骨組織的效率，研究表明[20]，PRP內(nèi)大量GFs可強(qiáng)化微骨折術(shù)后的軟骨修復(fù)質(zhì)量，且已顯示出對(duì)中期臨床結(jié)果的有利影響。

本文從臨床層面對(duì)關(guān)節(jié)鏡下微骨折聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射富血小板血漿治療髕股關(guān)節(jié)炎的療效及機(jī)理進(jìn)行了初步探討，治療后患者臨床癥狀明顯減輕，關(guān)節(jié)功能得到一定程度的恢復(fù)，患者治療后均未出現(xiàn)并發(fā)癥，患者滿意度調(diào)查可。但微骨折技術(shù)更適合髕股關(guān)節(jié)局灶性軟骨全層損傷的治療，雖然在髕股關(guān)節(jié)炎中常見的表現(xiàn)是局灶性關(guān)節(jié)軟骨損傷，但也存在有些患者退變的面積過大，微骨折術(shù)后可能效果不佳，本研究中2例患者(3膝)于術(shù)后隨訪6、7、9個(gè)月時(shí)因疼痛癥狀無(wú)改善行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，結(jié)合病史影像學(xué)檢查，也考慮是由于患者髕股關(guān)節(jié)軟骨退變損傷面積過大，加之軟骨下骨硬化，盡管術(shù)后聯(lián)合PRP進(jìn)行輔助促進(jìn)軟骨修復(fù)，但仍未達(dá)到有效的治療效果，故在適應(yīng)證選擇方面，應(yīng)盡可能選擇髕股關(guān)節(jié)病變局限的患者。總體來(lái)看，微骨折術(shù)聯(lián)合PRP提高了受損纖維軟骨的修復(fù)率，改善了患者膝關(guān)節(jié)功能，緩解了部分患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀。但是兩種方法聯(lián)合使用對(duì)疼痛、恢復(fù)膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性以及膝關(guān)節(jié)功能的影響在臨床尚未達(dá)成共識(shí)，因此，需要進(jìn)一步探索分子生物水平的作用機(jī)制，為臨床療效提供證據(jù)?？傊?，對(duì)于軟骨損傷造成的髕股關(guān)節(jié)炎，微骨折術(shù)聯(lián)合PRP在修復(fù)軟骨及緩解癥狀方面表現(xiàn)出特有的優(yōu)勢(shì)及良好的療效。隨著對(duì)PRP作用機(jī)制多層面的深入研究，其臨床應(yīng)用療效越來(lái)越被肯定，前景也會(huì)越來(lái)越廣闊。