歐陽震文 吳玉華

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是指癌癥本身或癌癥治療引起的持續(xù)性主觀疲勞[1]。這種情況在惡性腫瘤患者中的發(fā)生率可達(dá)48%～56%[2]，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，影響后續(xù)治療計(jì)劃及其預(yù)后。本文主要探討八珍湯加味治療原發(fā)性肝癌術(shù)后癌因性疲乏的臨床效果，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)，（1）原發(fā)性肝癌診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3]《內(nèi)科學(xué)》中對(duì)于原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）癌因性疲乏診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]《國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》第10版（ICD-10）癌因性疲乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)：疲勞感反復(fù)出現(xiàn)，超過14 d未緩解，同時(shí)有以下癥狀中的5個(gè)或5個(gè)以上，①身體沉重?zé)o力；②注意力易分散；③對(duì)事物缺乏興趣，心情低落；④睡眠時(shí)間嚴(yán)重增多或減少；⑤休息不能緩解；⑥行動(dòng)不便；⑦出現(xiàn)悲傷感、挫折感等；⑧影響患者曾經(jīng)的正常生活；⑨近期記憶力下降；⑩疲勞感持續(xù)數(shù)小時(shí)。（3）氣血兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[5]《新中醫(yī)臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為原發(fā)性肝癌；（2）符合癌因性疲乏診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合氣血虧虛證型的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）年齡≥20歲，卡式功能狀態(tài)評(píng)分量表（KPS）評(píng)分≥60分；（5）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝腎功能障礙；（2）孕婦和哺乳期婦女；（3）對(duì)研究藥物過敏或不耐受；（4）正在參加其他臨床藥物研究。所有病例資料均來自2020年6月1日-2021年6月1日在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤科門診或住院治療的原發(fā)性肝癌患者，符合西醫(yī)與中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足納入和排除標(biāo)準(zhǔn)60例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，治療組和對(duì)照組各30例。至隨訪3個(gè)月結(jié)束時(shí)，兩組均無失訪病例。治療組中，男21例，女9例；平均年齡（48.92±10.12）歲；平均病程（8.74±2.46）個(gè)月，平均KPS評(píng)分（67.5±5.8）分，其中Ⅰ期5例，Ⅱ期11例，Ⅲ期14例。對(duì)照組中，男21例，女9例；平均年齡（50.27±11.16）歲；平均病程（9.38±2.54）個(gè)月，平均KPS評(píng)分（68.4±6.3）分，其中Ⅰ期患者4例，Ⅱ期11例，Ⅲ期15例。兩組性別、年齡及病程方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊咧橥夂妥栽竻⑴c。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 基礎(chǔ)治療，包括運(yùn)動(dòng)療法、營(yíng)養(yǎng)咨詢、睡眠管理和心理社會(huì)疏導(dǎo)等方式進(jìn)行輔助治療[6]。

1.2.2 治療組 基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服健脾養(yǎng)榮湯的中藥湯劑治療，其中藥物包括人參10 g，茯苓10 g，白術(shù) 10 g；甘草 10 g，白芍 10 g，川芎 10 g，熟地黃10 g，當(dāng)歸 10 g，黃芪 30 g，黃精 20 g，山藥 15 g，1劑/d，由湖南省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，由煎藥室統(tǒng)一煎煮，每劑煎2次，兩次煎藥混合到 400 ml，早晚兩次溫服，200 ml/次。

兩組療程均為3個(gè)月，3個(gè)月后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 Piper疲乏修訂量表中文版（RPFS-Chinese version，RPFS-CV）（以下簡(jiǎn)稱Piper疲乏量表）包含行為、情感、軀體、認(rèn)知四個(gè)維度。分?jǐn)?shù)越高表明疲勞程度越高，無疲乏得0分，輕度疲乏得1～3分，中度疲乏得4～6分，重度疲乏得7～10分[7]。

1.3.2 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo) 比較治療前后血紅蛋白（Hb，參考值范圍，男：120～165 g/L，女：110～150 g/L）、白蛋白（Alb，參考值范圍 35～51 g/L）、總蛋白（TP，參考值范圍60～80 g/L）水平變化。

1.3.3 炎癥因子指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，比較治療前后白細(xì)胞介素-1（IL-1，參考值范圍：5～15 ng/L）、IL-6（參考值范圍：0.1～7 ng/L）、IL-8（參考值范圍：8.1～21.3 ng/L）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平（參考值范圍：7.4～15.4 ng/L）。以上檢驗(yàn)均由湖南中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.3.4 HAD 情 緒 測(cè) 定 表（hospital anxiety and depression scale，HAD） 用于評(píng)價(jià)患者的焦慮抑郁狀況。該表分A、D兩種測(cè)試題，各7個(gè)問題，A評(píng)價(jià)焦慮情況，D評(píng)價(jià)抑郁情況，根據(jù)患者的自我評(píng)價(jià)程度分為0～3分，分值越高表示程度越重，各題得分之和分別為每種類型的測(cè)試題的總分，0～7提示正常，8～10分提示處于輕度焦慮或抑郁狀態(tài)，11～14分提示處于中度焦慮或抑郁狀態(tài)，15～21分提示處于重度焦慮或抑郁狀態(tài)[8]。

1.3.5 生活質(zhì)量評(píng)分 將Kamofsky（KPS）百分制評(píng)分作為判定患者生活質(zhì)量狀態(tài)的依據(jù)。

1.3.6 安全性評(píng)價(jià) 記錄試驗(yàn)過程中發(fā)生的未預(yù)知的不良反應(yīng)，包括臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、處理措施等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后RPFS-CV評(píng)分比較

治療前兩組RPFS-CV各維度得分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后各維度得分均較治療前有所下降，且治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組RPFS-CV評(píng)分比較[分，（±s）]

表1 兩組RPFS-CV評(píng)分比較[分，（±s）]

維度 組別 治療前 治療后 t值 P值行為 對(duì)照組（n=30） 6.15±1.50 5.24±1.43 2.872 0.006治療組（n=30） 6.19±1.53 4.36±1.17 5.326 0.000 t值 -1.030 2.349 P值 0.919 0.022認(rèn)知 對(duì)照組（n=30） 5.90±1.58 5.26±1.47 1.234 0.222治療組（n=30） 6.06±1.60 4.23±1.33 5.519 0.000 t值 -0.506 3.029 P值 0.615 0.004情感 對(duì)照組（n=30） 5.89±1.53 4.90±1.35 3.169 0.002治療組（n=30） 6.13±1.47 4.02±1.38 6.178 0.000 t值 -0.422 2.015 P值 0.675 0.049軀體 對(duì)照組（n=30） 5.87±1.65 4.84±1.33 3.064 0.002治療組（n=30） 5.86±1.59 4.04±1.35 5.239 0.000 t值 -0.27 2.363 P值 0.979 0.022

2.2 兩組治療前后TP、Alb、Hb水平比較

治療前兩組TP、Alb、Hb水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組TP、Alb、Hb水平均較前升高，治療組高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組TP、Alb、Hb水平比較[g/L，（±s）]

表2 兩組TP、Alb、Hb水平比較[g/L，（±s）]

指標(biāo) 組別 治療前 治療后 t值 P值TP 對(duì)照組（n=30） 45.86±4.28 48.48±4.18 -4.874 0.000治療組（n=30） 45.67±4.29 58.12±5.46 -17.025 0.000 t值 0.031 -14.467 P值 0.976 0.000 Alb 對(duì)照組（n=30） 23.56±4.52 25.48±4.47 -3.457 0.002治療組（n=30） 23.67±4.38 32.12±4.91 -13.533 0.000 t值 -3.470 -10.420 P值 0.730 0.000 Hb 對(duì)照組（n=30） 96.86±6.57 101.27±6.42 -4.172 0.000治療組（n=30） 96.12±6.28 111.32±7.20 -12.811 0.000 t值 0.746 -15.330 P值 0.894 0.000

2.3 兩組治療前后IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平變化比較

治療前兩組IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組各項(xiàng)指標(biāo)均較前降低（P＜0.05）；治療組降低效果更顯著（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較[ng/L，（±s）]

表3 兩組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較[ng/L，（±s）]

指標(biāo) 組別 治療前 治療后 t值 P值IL-1 對(duì)照組（n=30） 40.32±4.62 28.26±2.46 17.853 0.000治療組（n=30） 40.73±4.89 23.45±6.22 19.906 0.000 t值 -7.55 8.681 P值 0.453 0.000 IL-6 對(duì)照組（n=30） 45.27±5.09 36.39±4.32 9.187 0.000治療組（n=30） 45.08±4.89 28.72±3.67 14.838 0.000 t值 3.414 10.047 P值 0.675 0.000 IL-8 對(duì)照組（n=30） 24.64±2.72 18.62±2.41 7.902 0.000治療組（n=30） 24.71±2.32 15.14±2.34 11.293 0.000 t值 -2.037 6.384 P值 0.381 0.000 TNF-α 對(duì)照組（n=30） 36.34±4.72 31.92±6.41 4.275 0.001治療組（n=30） 36.14±5.32 26.19±4.64 11.932 0.000 t值 5.295 8.864 P值 0.426 0.000

2.4 兩組HAD情緒測(cè)定評(píng)分比較

治療前，兩組HAD抑郁、焦慮評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后抑郁、焦慮評(píng)分均有所下降，但對(duì)照組治療效果不明顯（P＞0.05），而治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組HAD情緒測(cè)定評(píng)分比較[分，（±s）]

表4 兩組HAD情緒測(cè)定評(píng)分比較[分，（±s）]

指標(biāo) 組別 治療前 治療后 t值 P值抑郁評(píng)分 對(duì)照組（n=30） 10.54±2.29 9.06±1.52 1.366 0.056治療組（n=30） 11.42±2.42 7.10±1.04 6.042 0.000 t值 -0.672 3.603 P值 0.144 0.035焦慮評(píng)分 對(duì)照組（n=30） 11.43±2.46 9.37±2.66 2.023 0.067治療組（n=30） 11.33±1.96 7.73±2.31 5.239 0.000 t值 0.872 2.987 P值 0.597 0.042

2.5 兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分

兩組治療后KPS評(píng)分水平升高，且治療組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組KPS評(píng)分比較[分，（±s）]

表5 兩組KPS評(píng)分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=30） 68.4±6.3 72.4±5.1 9.283 0.001治療組（n=30） 67.5±5.8 87.6±5.3 12.652 0.000 t值 0.819 11.266 P值 0.076 0.000

2.6 兩組安全性比較

研究過程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

CRF的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前各項(xiàng)研究均表明其可能受到腫瘤本身、治療、并發(fā)癥、社會(huì)心理等多方面的影響。一方面，腫瘤的細(xì)胞增殖、發(fā)展能激活促炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，釋放如腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥因子，影響正常人體細(xì)胞功能代謝的功能，從而導(dǎo)致機(jī)體功能降低，造成免疫因子紊亂，引發(fā)內(nèi)分泌功能的改變，使腫瘤患者產(chǎn)生疲勞、疼痛、失眠、焦慮等不適表現(xiàn)[9]。另一方面，腫瘤的治療，如手術(shù)、放化療等，應(yīng)激導(dǎo)致蛋白動(dòng)員增加，增加能量消耗，加重了機(jī)體負(fù)荷[10]。此外，腫瘤患者易受貧血、惡病質(zhì)、癌性疼痛等并發(fā)癥影響，產(chǎn)生焦慮抑郁的心理狀況。受此諸多方面影響，腫瘤患者患CRF概率很高，并且貫穿腫瘤的發(fā)展、治療及預(yù)后全過程，影響生活質(zhì)量、后續(xù)治療計(jì)劃及其預(yù)后，患者及其家人都深受其害，卻缺乏行之有效的干預(yù)措施。目前，西醫(yī)CRF的藥物治療主要包括EPO、皮質(zhì)類固醇激素、精神興奮劑等，尚只有對(duì)癥支持治療，且受到副作用的限制，無法廣泛而長(zhǎng)期的使用[11]。健康宣教、心理疏導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)鍛煉、飲食干預(yù)等非藥物治療方式有一定的療效，但是在依從性與具體的干預(yù)措施等方面還需進(jìn)一步完善和研究[12]。

中醫(yī)認(rèn)為人體是以五臟為中心的有機(jī)整體，講究整體觀念，注重辨證論治，在緩解不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量方面有著諸多優(yōu)勢(shì)。根據(jù)CRF的癥狀描述，其在中醫(yī)上應(yīng)當(dāng)歸為“虛勞”范疇。熊家青等[13]認(rèn)為肝癌術(shù)后患者CRF病因當(dāng)屬大病久病，失于調(diào)理；病機(jī)當(dāng)為五臟虛損，久虛不復(fù)，主要病位在脾腎，脾腎虧虛，則氣血生化無源，故氣血虧虛證多見，治療應(yīng)以扶正為主，驅(qū)邪為輔。在此理論基礎(chǔ)之上，吳玉華老師常選用自擬健脾養(yǎng)榮湯來治療肝癌術(shù)后CRF患者。健脾養(yǎng)榮湯由八珍湯加減化裁而來，方中各味中藥所發(fā)揮的藥理學(xué)作用已被證實(shí)，有研究表面人參最重要的成分人參皂苷能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡[14]；熟地黃可有效抑制血清尿素氮及血乳酸的生成，起到抗疲勞的效果[15]；白術(shù)、茯苓均能通過提高免疫系統(tǒng)功能，抑制炎癥因子而增強(qiáng)抗腫瘤作用[16-17]；川芎、白芍具有保護(hù)肝功能，止痛及抗炎的功能[18-19]；當(dāng)歸有緩解血管平滑肌痙攣，減少血小板聚集的作用[20]；甘草有著抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗肝纖維化等作用[21]；黃芪多糖可通過阻滯肝癌細(xì)胞周期，激活細(xì)胞的自噬作用，使細(xì)胞凋亡[22]；黃精多糖在抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)上均有較強(qiáng)的藥理活性[23]；柴胡中的柴胡皂苷D能通過阻滯細(xì)胞周期、抑制其增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[24]。諸藥合用以達(dá)到改善造血、血流、調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥因子、抗氧化等藥理作用。

本研究結(jié)果顯示，治療組在改善RPFS-CV評(píng)分、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、炎癥因子水平、HAD評(píng)分、KPS評(píng)分等方面頗具療效（P＜0.05），而對(duì)照組在RPFSCV評(píng)分中的認(rèn)知維度與焦慮抑郁評(píng)分無明顯改善（P＞0.05），其余各項(xiàng)指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；與對(duì)照組相比，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組均未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。說明口服健脾養(yǎng)榮湯復(fù)方能通過減輕炎癥水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，緩解焦慮抑郁狀態(tài)，從而改善原發(fā)性肝癌術(shù)后癌因性疲乏程度，提高生活質(zhì)量，且藥物的安全性良好，具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。