周秀麗，劉寶生，宮凱凱，紀(jì)強(qiáng)（.陽光融和醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濰坊 26000；2.濰坊市中醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東 濰坊 26000；.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤研究實(shí)驗(yàn)室，山東 濱州 25660）

質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）具有強(qiáng)大而持久的抑酸作用，廣泛用于治療急、慢性消化系統(tǒng)相關(guān)性疾病，例如胃食管反流?。℅ERD）、卓-艾綜合征、消化性潰瘍、上消化道出血及相關(guān)疾病、根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）感染以及預(yù)防和治療應(yīng)激性胃黏膜病變等[1-2]，這類藥物主要包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑以及艾普拉唑等。隨著該類藥物的普遍應(yīng)用，逐漸顯現(xiàn)出超適應(yīng)證、超劑量、超療程用藥以及藥物聯(lián)合使用不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幀F(xiàn)象，這可能會增加患者用藥的風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。為了解山東省PPIs致ADR發(fā)生的情況及特點(diǎn)，筆者對2018年1月—2020年9月山東省ADR監(jiān)測中心收集到的PPIs致新的/嚴(yán)重的ADR病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，為進(jìn)一步促進(jìn)臨床安全合理使用PPIs提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2018年1月—2020年9月山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、個(gè)人向山東省ADR監(jiān)測中心自愿上報(bào)，經(jīng)評估認(rèn)定有效的所有PPIs致ADR病例報(bào)告，并根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[5]篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)要求的新的和嚴(yán)重的ADR病例報(bào)告。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

對新的和嚴(yán)重的ADR報(bào)告進(jìn)行信息提取，包括患者的性別、年齡、原患疾病、有無既往史或家族ADR史、ADR的發(fā)生對原患疾病的影響及ADR轉(zhuǎn)歸情況、藥品種類、給藥途徑、用法用量、用藥原因、ADR發(fā)生時(shí)間分布、ADR累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等，采用Excel電子表格和手工檢索對數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析與描述。

2 結(jié)果

2.1 ADR基本情況

PPIs致ADR共計(jì)3925例，其中新的和嚴(yán)重的ADR 755例（19.24%），包括嚴(yán)重的288例（7.34%），新的嚴(yán)重的71例（1.81%）以及新的一般的396例（10.09%）。在755例新的和嚴(yán)重的ADR報(bào)告中，關(guān)聯(lián)性評價(jià)為可能的362例（47.95%），為很可能的365例（48.34%），為肯定的28例（3.71%）。上報(bào)單位中醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)745例（98.68%），生產(chǎn)企業(yè)上報(bào)8例（1.06%），經(jīng)營企業(yè)上報(bào)2例（0.265%）。

2.2 患者性別、年齡基本情況

在755例新的和嚴(yán)重的ADR報(bào)告中，男性378例（50.06%），女性375例（49.67%），不詳2例，男女比例為1∶1.01?！?5歲的患者ADR發(fā)生例次最多，其次為45～64歲，見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡分布 Tab 1 Age distribution of patients in ADR cases

2.3 患者原患疾病、既往ADR史、家族ADR史

在755例新的和嚴(yán)重的ADR報(bào)告中，原患疾病以消化系統(tǒng)疾病為主，共438例（58.01%）；其次為心腦血管系統(tǒng)，共127例（16.82%），見表2。既往出現(xiàn)過ADR史患者有31例（4.11%），其中14例患者為藥物過敏史，包括奧美拉唑2例，卡馬西平1例、磺胺類2例、利伐沙班1例、熱毒寧1例、丹參注射液1例、左氧氟沙星1例、頭孢類1例、青霉素3例以及具體藥物不詳1例，其余17例未記錄具體ADR原因；無既往ADR史患者511例（67.68%），既往ADR史記錄不詳?shù)幕颊?01例（26.62%），未記錄既往ADR史患者12例（1.59%）。無家族ADR史患者478例（63.32%），家族ADR史記錄為不詳患者263例（34.83%），家族ADR史未記錄患者14例（1.85%）。

表2 患者原患疾病分布 Tab 2 Distribution of primary diseases

2.4 ADR對原患疾病的影響及ADR轉(zhuǎn)歸情況分析

在755例新的和嚴(yán)重的ADR報(bào)告中，ADR的發(fā)生對原患疾病病程影響不明顯的698例（92.45%），致使患者病程延長的50例（6.62%），導(dǎo)致患者病情加重的7例（0.93%）。所有患者經(jīng)過停藥或救治處理后，痊愈368例（48.74%），病情好轉(zhuǎn)373例（49.40%），病情未好轉(zhuǎn)4例（0.53%），轉(zhuǎn)歸不詳10例（1.32%）。

2.5 可疑藥品的品種及給藥途徑

ADR涉及的可疑藥品主要包括6種PPIs，劑型為注射劑型和口服劑型。其中奧美拉唑引起的新的和嚴(yán)重的ADR數(shù)量最多（47.15%），其次為泮托拉唑（31.52%）。靜脈給藥是引發(fā)ADR的主要給藥途徑，靜脈滴注共554例（73.38%），其次為口服給藥123例（16.29%），見表3。

表3 ADR涉及的藥品品種及給藥途徑 Tab 3 Drug types and administration routes involved in ADRs

2.6 質(zhì)子泵抑制劑用藥原因

在755例ADR報(bào)告中，用藥原因排名前五的有胃炎（包括急、慢性胃炎）、胃酸分泌過多、保護(hù)胃黏膜、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍以及消化性潰瘍，此外，其他用藥原因的占比（14.05%）也較大，見表4。

表4 質(zhì)子泵抑制劑用藥原因 Tab 4 Reasons for medication of proton pump inhibitors

2.7 質(zhì)子泵抑制劑的用量分布

在PPIs用量分布中，奧美拉唑、泮托拉唑以及艾司奧美拉唑用量為40 mg qd所致的ADR數(shù)量最多，分別為198例、120例及14例。蘭索拉唑所致ADR數(shù)量最多的用量為30 mg qd，共涉及48例。雷貝拉唑致ADR數(shù)量最多的為20 mg qd，共涉及27例，見表5。

表5 質(zhì)子泵抑制劑用量 Tab 5 Usage for proton pump inhibitors

2.8 ADR發(fā)生時(shí)間

從發(fā)生時(shí)間來看（除去未記錄的），主要集中在10～25 min內(nèi)，其次是2～5 d，最短發(fā)生于0～5 min，最長可在用藥7 d后發(fā)生，見表6。

表6 ADR發(fā)生時(shí)間與例次 Tab 6 Onset times and numbers of ADRs

2.9 ADR累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

在755例ADR報(bào)告中發(fā)現(xiàn)PPIs 導(dǎo)致的ADR可同時(shí)累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，其臨床表現(xiàn)共涉及1357例次，主要累及全身系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、多汗、發(fā)熱、過敏性休克等；其次累及皮膚及其附件損害，表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、皮膚潮紅等，見表7。

表7 ADR累及的系統(tǒng)/器官情況 Tab 7 Involved organs and systems of ADRs

3 討論

3.1 基本情況分析

在755份新的和嚴(yán)重的ADR報(bào)告中，部分ADR會導(dǎo)致患者病程延長或病情加重，對于基礎(chǔ)疾病較多的老年患者或病情較重的患者來說，可能會增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。既往有ADR史的患者發(fā)生嚴(yán)重的ADR的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床對患者既往ADR史和家族ADR史知曉率不高。針對以上問題，臨床藥師建議在患者用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者ADR史，同時(shí)用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)觀察與監(jiān)測，及時(shí)與患者溝通用藥反應(yīng)，避免發(fā)生嚴(yán)重的ADR。總體來看，各年齡段均有新的和嚴(yán)重的ADR的發(fā)生，且無性別差異，65歲以上老年人發(fā)生最多，老年人PPIs藥動(dòng)學(xué)與青年人相似，一般無需調(diào)整劑量[6-7]，但老年人生理機(jī)能逐漸出現(xiàn)下降且多合并其他基礎(chǔ)疾病，較青年人易發(fā)生ADR[8-9]，故對于老年患者應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，從低劑量開始，考慮短療程用藥。此外，筆者發(fā)現(xiàn)有8例兒童患者發(fā)生嚴(yán)重的ADR，值得注意的是該類藥物暫未在中國獲批兒童適應(yīng)證，因此臨床藥師建議原則上兒童不使用此類藥物，如需使用應(yīng)向醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案超說明書用藥，并在患者知情同意下使用。

3.2 ADR與用藥原因的分析

該類藥物應(yīng)用涉及多種疾病，以消化系統(tǒng)疾病為主，如急、慢性胃炎，消化性潰瘍，出血等，但急、慢性胃炎并非藥品說明書中明確適應(yīng)證，提示超說明書用藥的現(xiàn)象比較普遍，但對于由黏膜糜爛或酸相關(guān)癥狀的慢性胃炎患者，可酌情選用PPIs[10-11]，由于報(bào)告描述有限，無法進(jìn)一步判斷應(yīng)用是否合理。其次為心腦血管系統(tǒng)，如腦梗死、腦出血、高血壓、冠心病等，這類疾病用藥目的多為預(yù)防，指南提出當(dāng)患者存在某些危險(xiǎn)因素時(shí)或者出現(xiàn)化療后上消化道等不適癥狀時(shí)可預(yù)防應(yīng)用[2，11]，這進(jìn)一步增加了該類藥物超說明書用藥的數(shù)量。另外，不同PPIs用于治療各種酸相關(guān)性胃腸道疾病的適應(yīng)證有所差異，相較其他5種PPIs，奧美拉唑注射劑適應(yīng)證說明書規(guī)定最廣，因此應(yīng)用數(shù)量最多，可能為其發(fā)生ADR數(shù)量最多的主要原因。筆者還發(fā)現(xiàn)實(shí)際用藥中存在泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑注射劑型用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的現(xiàn)象，這已超出說明書適應(yīng)證范圍并可能增加ADR發(fā)生率。以上提示實(shí)際用藥中存在一定盲目擴(kuò)大適應(yīng)證的情況，因此，臨床藥師建議應(yīng)根據(jù)疾病的治療目標(biāo)、藥物的效應(yīng)及患者的意愿，選擇適宜的藥物，避免盲目擴(kuò)大適應(yīng)證，以減少ADR的發(fā)生。

3.3 ADR與用法用量分析

雷貝拉唑注射劑型相較于口服劑型其適應(yīng)證僅限于上消化道出血，應(yīng)用范圍相對較小，因此口服給藥導(dǎo)致新的和嚴(yán)重的ADR例數(shù)多。其他類PPIs的兩種劑型均存在2～3種相同適應(yīng)證，對于住院患者使用靜脈給藥的人數(shù)較多。該類藥物發(fā)生ADR頻率較高的用量均為常規(guī)給藥劑量[1-2]，這與常規(guī)用量患者基數(shù)較大有一定關(guān)系。有文獻(xiàn)提出若患者存在難治性GERD、非靜脈曲張性上消化道出血等較嚴(yán)重病情時(shí)，往往需加大劑量或增加給藥頻率[12-13]，這勢必會增加ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。筆者發(fā)現(xiàn)超出常規(guī)劑量時(shí)發(fā)生ADR的例數(shù)也相對較多（237例，占比31.39%），因此，臨床藥師建議對于輕、中度疾病的患者，首選口服給藥，在治療卓-艾綜合征等須增加給藥劑量或頻率的情況時(shí)，應(yīng)增加對患者的用藥監(jiān)護(hù)，及時(shí)評估治療效果，一旦達(dá)到治療目標(biāo)應(yīng)及時(shí)改口服或逐漸停藥，以避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

3.4 ADR發(fā)生時(shí)間分析

該類藥物新的和嚴(yán)重的ADR主要為速發(fā)型ADR，而用藥2～5 d后，發(fā)生ADR的例次相對也較高，一方面可能是該類藥物用藥療程大多在這個(gè)時(shí)間范圍內(nèi)；另一方面也可能在多次給藥后體內(nèi)藥物濃度逐漸趨于穩(wěn)定，當(dāng)再次給藥時(shí)更易誘發(fā)ADR的發(fā)生。因此建議臨床醫(yī)療工作者持續(xù)密切觀察用藥反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADR，立即停藥并采用積極措施救治患者。

3.5 ADR的臨床表現(xiàn)分析

PPIs具有基本相同的作用機(jī)制，故發(fā)生ADR所累及的系統(tǒng)/器官基本相似[14]，全身系統(tǒng)損害中過敏性休克最快發(fā)生于用藥2 min后，最晚發(fā)生于用藥4 h后，但主要集中在用藥后30 min內(nèi)，主要涉及奧美拉唑、泮托拉唑以及雷貝拉唑，注射劑較口服劑發(fā)生迅速，因此在給藥后30 min內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)，一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)及時(shí)停藥并給予搶救。值得注意的是，奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑以及蘭索拉唑均可引起罕見的血液系統(tǒng)損害，且大多發(fā)生在用藥后的4～14 d，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板以及血紅蛋白減少，除有1例患者導(dǎo)致病情延長未好轉(zhuǎn)外，其他8例經(jīng)停藥和對癥治療后均好轉(zhuǎn)。對于該類藥物引起白細(xì)胞以及粒細(xì)胞減少的機(jī)制目前暫無確切研究，有人認(rèn)為是免疫抑制機(jī)制或者骨髓抑制機(jī)制，或者兩者混合機(jī)制[15]。對于血小板減少，有研究認(rèn)為PPIs與血小板表面糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ 特異性表位結(jié)合，引起機(jī)體免疫反應(yīng)，直接或間接破壞血小板、使血小板生成減少，但當(dāng)藥物清除后，血小板可逐漸恢復(fù)正常[16-17]。另有研究提出，由于PPIs抑制胃酸分泌，胃內(nèi)pH升高，長期服用后可導(dǎo)致鐵吸收減少，從而誘發(fā)血紅蛋白合成降低[18]。近年來有關(guān)PPIs致肝膽損害的報(bào)道逐漸增多[19-21]，本研究中PPIs導(dǎo)致肝膽損害的有27例，最短的在用藥2 d后發(fā)生，最長的在用藥29 d后發(fā)生，有研究認(rèn)為可能是由于PPIs經(jīng)過P450 酶代謝，與P450酶的基因多態(tài)性相關(guān)或可能與特異性反應(yīng)相關(guān)[22]，但雷貝拉唑、泮托拉唑的代謝并不完全依賴于P450酶，因此可能存在其他機(jī)制，也可能與患者的特異質(zhì)有關(guān)[23]。PPIs致肝損害以肝細(xì)胞損傷型為主，其恢復(fù)時(shí)間相對較短，且一般預(yù)后良好[24]。筆者還發(fā)現(xiàn)部分PPIs還可引起患者痛風(fēng)，主要為艾司奧美拉唑（2例）和泮托拉唑（2例）用藥后6～9 d引起，有研究指出PPIs可能對腎小管H＋/K＋-ATP酶產(chǎn)生抑制作用，致機(jī)體腎小管酸堿平衡紊亂和/或尿酸代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致痛風(fēng)復(fù)發(fā)或加重，但具體機(jī)制仍待研究[25-26]。血液系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害以及痛風(fēng)均為相對罕見的不良反應(yīng)，雖發(fā)生率低，但嚴(yán)重程度較高，臨床應(yīng)重視，在用藥過程中進(jìn)行監(jiān)測。

此外，筆者通過查閱藥物說明書發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)項(xiàng)下對循環(huán)系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)相關(guān)ADR的臨床表現(xiàn)缺少相關(guān)描述，這類不良反應(yīng)通常伴發(fā)于其他不良反應(yīng)的過程中，往往不易引起臨床重視，因此實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)加強(qiáng)對該類ADR的分辨，以便及時(shí)采取應(yīng)對措施。

綜上所述，臨床在應(yīng)用PPIs時(shí)存在一定超適應(yīng)證、超用法用量等現(xiàn)象，建議臨床應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，按照藥品說明書和指南規(guī)范用藥，同時(shí)對兒童患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，若必須使用應(yīng)做好超說明書用藥備案和相關(guān)知情同意；對老年患者用藥應(yīng)遵循低劑量、短療程原則，必要時(shí)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。該類藥物致血液系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害以及痛風(fēng)等相對罕見的嚴(yán)重ADR數(shù)量較多，循環(huán)系統(tǒng)損害和呼吸系統(tǒng)損害等新的ADR也時(shí)有發(fā)生，因此臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，增強(qiáng)與臨床醫(yī)師的溝通與交流，同時(shí)呼吁各生產(chǎn)廠家及時(shí)補(bǔ)充說明書中ADR內(nèi)容，保障患者安全用藥。