劉欣，胡益杏，魯虹（長沙市中心醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410004）

1 臨床資料

患者，男，55歲，2021年7月29日入院?；颊吣I功能異常4年余，維持性血透3年余，此次因內(nèi)瘺無震顫入院，考慮人工動(dòng)靜脈內(nèi)瘺失功能。根據(jù)檢查結(jié)果及體征，考慮診斷：1.腎病綜合征；2.人工動(dòng)靜脈內(nèi)瘺失功能等。

8月2日，該患者擬行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺切除重造術(shù)，術(shù)中無特殊不適。8月5日，患者右上肢輕微腫脹，傷口無血液滲出，震顫明顯。8月8日，右上肢輕微腫脹未見好轉(zhuǎn)，完善彩超提示右頸內(nèi)靜脈下段血栓形成，引起右上肢血液回流障礙。同時(shí)患者原左頸內(nèi)靜脈長期導(dǎo)管位于右頭臂靜脈，導(dǎo)管尖端進(jìn)入右鎖骨下靜脈，致靜脈管腔狹窄，介入無法復(fù)位。患者既往有“高血壓病”病史，血壓最高180/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）左右，8月9日測得血壓140/98 mmHg?；颊咝g(shù)前檢查未見明顯手術(shù)禁忌，能夠耐受手術(shù)。8月10日13：00-17：20行右上肢靜脈造影＋右頭臂靜脈球囊擴(kuò)張術(shù)＋左鎖骨下靜脈透析導(dǎo)管更換術(shù)，術(shù)中予以肝素鈉12 500 U，并于閉塞處予以尿激酶共30萬U溶栓治療，術(shù)后17：30給予50 mg魚精蛋白中和肝素。手術(shù)順利，術(shù)中術(shù)后患者無特殊不適。后發(fā)現(xiàn)患者行左頸內(nèi)靜脈長期導(dǎo)管更換術(shù)后傷口滲血明顯，考慮與應(yīng)用肝素導(dǎo)致凝血功能障礙有關(guān)，18：50再次靜脈注射魚精蛋白50 mg后出血停止，縫合皮膚切口未見出血，19：00患者出現(xiàn)胸悶，出汗，血壓下降至75/54 mmHg，立即靜脈推注50%葡萄糖注射液40 mL，靜脈滴注5%葡萄糖注射液500 mL，吸氧，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，予心電監(jiān)護(hù)，0.9%氯化鈉注射100 mL＋多巴胺200 mg靜脈滴注升壓，急抽血查血常規(guī)，交叉合血，患者血壓回升至95/60 mmHg，胸悶癥狀好轉(zhuǎn)。21：20患者返回病房后立即予以心電監(jiān)護(hù)，示血壓 84/44 mmHg，立即予以0.9%氯化鈉注射100 mL＋多巴胺200 mg靜脈滴注，后血壓回升至152/73 mmHg。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

患者術(shù)中使用肝素鈉，術(shù)后給予魚精蛋白，術(shù)中術(shù)后無特殊不適，后發(fā)現(xiàn)傷口滲血明顯，注射魚精蛋白中和肝素后出血停止，患者出現(xiàn)過敏性休克。從不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間和兩種藥物出現(xiàn)過敏性休克的發(fā)生率綜合比較，魚精蛋白所致的可能性較大。理由如下：

① 術(shù)中使用肝素的時(shí)間為13：30，魚精蛋白第一次使用時(shí)間是術(shù)后17：30，第二次使用時(shí)間是18：50，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀時(shí)間是19：00，魚精蛋白過敏反應(yīng)通常在用藥后即可發(fā)生或5～15 min內(nèi)出現(xiàn)[1]，而肝素導(dǎo)致的血壓下降等嚴(yán)重過敏反應(yīng)多在用藥后立即發(fā)生[2]。② 患者在本院規(guī)律進(jìn)行血液透析治療，常規(guī)使用低分子肝素，兩年來未發(fā)生任何不適。目前關(guān)于肝素和低分子肝素交叉過敏的研究較少，但有研究指出，遲發(fā)性過敏反應(yīng)在肝素及低分子肝素皮下使用時(shí)有高度的交叉反應(yīng)，即使低分子肝素不耐受肝素也可以耐受[3]?；颊甙l(fā)生過敏性休克后，繼續(xù)規(guī)律使用低分子肝素進(jìn)行血液透析未發(fā)生不適，且國內(nèi)關(guān)于肝素致過敏反應(yīng)的報(bào)道較少[2，4]，而魚精蛋白的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.7%～5.8%[5]，魚精蛋白所致過敏性休克是已知的藥品不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為低血壓[6]，本例患者血壓明顯下降，予以對癥處理后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，后未再出現(xiàn)類似反應(yīng)，因此魚精蛋白導(dǎo)致過敏性休克可能性較大，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評價(jià)，本例關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“可能”。

2.2 魚精蛋白不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)

魚精蛋白是肝素唯一的拮抗劑，對肝素術(shù)后抗凝作用的逆轉(zhuǎn)發(fā)揮著不可替代的作用。在魚精蛋白的不良反應(yīng)中，中度、重度反應(yīng)的死亡率可達(dá)20%，嚴(yán)重毒性反應(yīng)死亡率升高至70%[5]。目前通常對魚精蛋白引起的不良反應(yīng)分型可按Charles的總結(jié)分為三型[7]：

Ⅰ型為快速給藥型低血壓，是最常見的類型，其表現(xiàn)為一過性血壓下降，肺動(dòng)脈壓力升高不明顯；根據(jù)患者自身情況，血壓下降可自行逆轉(zhuǎn)或通過補(bǔ)液來治療；發(fā)生機(jī)制可能與魚精蛋白通過直接抑制心肌導(dǎo)致心肌收縮力減弱，直接作用于毛細(xì)血管床導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少、激活一氧化氮合酶舒張?bào)w循環(huán)血管有關(guān)[8]。Ⅱ型為過敏反應(yīng)型，臨床表現(xiàn)為皮膚、黏膜、內(nèi)臟水腫，外周血管阻力下降，支氣管痙攣，出現(xiàn)皮膚潮紅、蕁麻疹等；根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)對過敏性休克的判斷標(biāo)準(zhǔn)：血壓下降為必需指標(biāo)，再伴有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的1～2個(gè)指標(biāo)即可[9]。患者血壓下降至75/54 mmHg，同時(shí)出現(xiàn)胸悶、出汗等癥狀，符合過敏性休克的判定標(biāo)準(zhǔn)。過敏性休克又可分為三種[7]：真過敏反應(yīng)、速發(fā)型類過敏反應(yīng)和遲發(fā)型類過敏反應(yīng)。真過敏反應(yīng)是由抗體介導(dǎo)的，即Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，有文獻(xiàn)分析，魚精蛋白初次進(jìn)入機(jī)體刺激特異性B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體[10]。此類抗體與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，使機(jī)體致敏。魚精蛋白再次進(jìn)入機(jī)體，與致敏的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的抗體結(jié)合，使細(xì)胞釋放出組胺等生物活性物質(zhì)，引起過敏反應(yīng)。兩種類過敏反應(yīng)不由抗體介導(dǎo)，而是通過補(bǔ)體激活，有文獻(xiàn)指出，魚精蛋白可直接激活補(bǔ)體產(chǎn)生過敏毒素C5a和C3a，發(fā)生與過敏反應(yīng)癥狀相似的類過敏反應(yīng)[3]。Ⅲ型為嚴(yán)重肺血管收縮型，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓力急劇升高，伴隨右心室擴(kuò)張、左心室充盈壓降低，全身性低血壓[11]。這類型不良反應(yīng)在低劑量注射魚精蛋白后可立即發(fā)生，好發(fā)于肺循環(huán)障礙患者中，發(fā)生機(jī)制可能與病變的肺血管內(nèi)皮對前列腺素I2的合成能力減弱，無法抵抗血漿血栓素A2導(dǎo)致肺血管收縮有關(guān)[12]。

2.3 魚精蛋白不良反應(yīng)的防治

按說明書要求，魚精蛋白的用量根據(jù)最后一次的肝素用量，1 mg可中和100 U肝素，10 min內(nèi)用量不得超過50 mg，如臨床需要，可重復(fù)給藥[13]，2 h內(nèi)用量不宜超過100 mg。有研究指出魚精蛋白引起嚴(yán)重低血壓和過敏反應(yīng)可能與給藥速度和給藥途徑有關(guān)[14]。可采取以下措施預(yù)防魚精蛋白的不良反應(yīng)：血容量偏低的患者，宜糾正血容量后再使用魚精蛋白；控制給藥速度、采用微量泵法給藥，可經(jīng)主動(dòng)脈根部給藥[12]，避免快速大量注射，魚精蛋白注射過快易引起嚴(yán)重低血壓；用藥前詳細(xì)詢問藥物過敏史及魚蝦過敏史，對有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行獲益評估；盡可能使用同一廠家同一批號的魚精蛋白。魚精蛋白的不良反應(yīng)發(fā)生迅速，在使用過程中必須加強(qiáng)用藥監(jiān)測，密切監(jiān)測血壓、心肌收縮力及心率、氣道壓力等變化，若患者平均動(dòng)脈壓下降幅度超過10 mmHg，同時(shí)伴有心肌收縮乏力、心率改變明顯、氣道壓力升高等癥狀[11，15]，應(yīng)考慮為魚精蛋白的不良反應(yīng)，立即停止注射。若發(fā)生快速給藥型低血壓或過敏反應(yīng)，及時(shí)給予多巴胺維持血壓，糾正血容量，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物；若發(fā)生嚴(yán)重肺血管收縮反應(yīng)，應(yīng)慎重補(bǔ)充血容量[13]，先予以多巴胺或腎上腺素，再給予糖皮質(zhì)激素強(qiáng)心抗過敏，必要時(shí)給予擴(kuò)張肺血管藥物如硝酸甘油等[16]。