林 晨 董衛(wèi)國(guó)

克羅恩病(Crohn′s disease,CD)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的一種，病程長(zhǎng)，且易反復(fù)發(fā)作。其病變可累及從口腔到肛門的胃腸道任何部分，臨床癥狀以腹痛、腹瀉、貧血、體重減輕為主。我國(guó)CD就診人數(shù)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，與前10年比較，近10年CD患者數(shù)量增長(zhǎng)超過(guò)15倍[2]。CD是一種多因素疾病，由遺傳因素、環(huán)境因素、腸道黏膜屏障功能、腸道微生物群和免疫系統(tǒng)聯(lián)合致病[3]。

環(huán)境因素可能是過(guò)去10余年全球炎癥性腸病(IBD)發(fā)生率增長(zhǎng)的主要原因，包括吸煙、飲食、藥物等因素[4]。吸煙在CD發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，Somerville等[5]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙組患CD的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高3倍以上。有研究表明，吸煙與CD復(fù)發(fā)率、疾病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、手術(shù)發(fā)生率有密切關(guān)系[6]。分析患者吸煙對(duì)CD復(fù)發(fā)的關(guān)系及復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)疾病的治療方式評(píng)估具有指導(dǎo)意義，且有助于人們戒掉不良行為習(xí)慣，改善預(yù)后。

資料與方法

1.病例來(lái)源：對(duì)武漢大學(xué)人民醫(yī)院2017年1月～2020年6月153例CD住院患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合內(nèi)鏡、各種影像學(xué)檢查以及病理活組織等檢查確診。本研究通過(guò)武漢大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②因CD或相關(guān)并發(fā)癥入院，所有患者均符合2018 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組制訂的《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2018年·北京)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；③至少隨訪1年且隨訪期間病情變化符合CD者；④臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18 歲;②隨訪期間失訪;③從事長(zhǎng)時(shí)間與粉塵相關(guān)的職業(yè)活動(dòng)；④臨床資料嚴(yán)重缺失；⑤因其他疾病入院的CD患者；⑥連續(xù)兩次入院時(shí)間間隔不超過(guò)1個(gè)月，則記錄第1次入院時(shí)間；⑦隨訪過(guò)程中修改疾病診斷的患者。

3.分組：本研究根據(jù)納入患者的吸煙情況分為吸煙組與非吸煙組。其中吸煙組在確診前有吸煙史，且吸煙量≥1支/天或7支/周，持續(xù)至少半年；非吸咽組包括從未吸煙，吸煙量<1支/天或7支/周，吸煙時(shí)間<半年。

4.分析方法：收集患者現(xiàn)病史、既往病史、確診年齡、居住環(huán)境等基本資料，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病變部位、疾病行為等臨床資料，其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、白蛋白水平，病變部位包括回腸(L1)、結(jié)腸(L2)、回結(jié)腸(L3)、單獨(dú)上消化道(L4)，L4可與L1、L2、L3同時(shí)存在。疾病行為分為非狹窄非穿透(B1)、狹窄(B2)、穿透(B3)。通過(guò)再入院、電話等方式記錄患者CD復(fù)發(fā)、CD相關(guān)并發(fā)癥(腸道穿孔、狹窄、肛周病變)、CD相關(guān)手術(shù)，并記錄患者吸煙年限及每日吸煙量，根據(jù)比較吸煙組與非吸煙組、復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的組間差異，探究吸煙對(duì)CD復(fù)發(fā)的影響及相關(guān)危險(xiǎn)因素。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：本研究采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料組間差異用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。CD復(fù)發(fā)與吸煙年限、平均每日吸煙量的相關(guān)性分析用Spearman相關(guān)性分析，采用單因素Logistic回歸進(jìn)行復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料分析：本研究共納入153例CD住院患者，其中吸煙組39例(25.49%)，患者平均年齡為38.10±14.49歲，非吸煙組114例(74.51%)，患者平均年齡為38.36±14.89歲。兩組患者確診年齡、居住環(huán)境、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、白蛋白水平)、病變部位、CD相關(guān)肛周病變等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在CD復(fù)發(fā)方面，兩組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。在CD相關(guān)并發(fā)癥方面，吸煙組發(fā)生腸道穿孔、狹窄的機(jī)會(huì)更高(P分別為0.049、0.007)。吸煙組CD相關(guān)手術(shù)發(fā)生率明顯高于非吸煙組(P=0.003)，詳見(jiàn)表1。

表1 153 例 CD 患者的臨床資料分析

2.吸煙與CD的相關(guān)性分析：吸煙組中CD復(fù)發(fā)間隔時(shí)間與吸煙年限、平均每日吸煙量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.693，P<0.001；r=-0.479，P=0.021，圖1、圖2)。

圖1 CD復(fù)發(fā)間隔時(shí)間與吸煙年限的相關(guān)性

圖2 CD復(fù)發(fā)間隔時(shí)間與平均每日吸煙量的相關(guān)性

3.CD復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素分析：吸煙、疾病行為(穿透、狹窄)是CD復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 CD復(fù)發(fā)的單因素Logistic回歸分析

討 論

目前，CD的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。近年來(lái)，我國(guó)CD發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)。而吸煙被認(rèn)為是導(dǎo)致CD的重要危險(xiǎn)因素[7]。本研究初步探討了CD患者的臨床特點(diǎn)，吸煙患者的復(fù)發(fā)率、腸道狹窄、穿孔以及手術(shù)的發(fā)生率明顯增高，且長(zhǎng)期大量吸煙可縮短CD患者復(fù)發(fā)時(shí)間。有研究表明，與不吸煙患者比較，吸煙患者狹窄和穿孔的發(fā)生率更高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更高，這與本研究結(jié)果相符[8，9]。Cosnes等[10]認(rèn)為可能是因?yàn)槲鼰熆s短了CD從炎癥性病變進(jìn)展為腸瘺、腸梗阻的時(shí)間,無(wú)法通過(guò)保守治療控制病情。吸煙不僅提高手術(shù)率，還能影響手術(shù)患者的預(yù)后[11]。

首先，煙霧中產(chǎn)生的尼古丁和一氧化碳(CO)引起腸道黏膜微血管改變，導(dǎo)致腸道組織缺血和慢性炎癥，進(jìn)而造成潰瘍和纖維化的形成[12，13]。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者回腸CD患者中血管緊張素原水平降低，這表明腸系膜血管和腸道黏膜缺氧是回腸CD發(fā)病的輔助因素[14]。其次，Paneth細(xì)胞可產(chǎn)生控制腸道微生物群落的抗菌劑。在小鼠身上進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙環(huán)境下，Paneth細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)顯著減少[15]。再者，并且煙草中的尼古丁能通過(guò)影響分布于腸上皮細(xì)胞的煙堿型乙酰膽堿受體，改變細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，進(jìn)而加重炎性反應(yīng)[12]。在腸道內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)期慢性缺血的狀態(tài)下，細(xì)胞因子水平改變以及腸道抗菌作用減弱，是導(dǎo)致CD易反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的重要原因[16，17]。且在長(zhǎng)期慢性炎癥條件下，腸道組織反復(fù)損害與修復(fù)，這極易引起腸腔狹窄或梗阻[18]。

有研究顯示，與吸煙行為相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性與CD患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的增加、更嚴(yán)重的病程有關(guān)，對(duì)于克羅恩病來(lái)說(shuō)，更嚴(yán)重的疾病過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)似乎與患者接觸的煙草煙霧的劑量直接相關(guān)，這可能部分解釋了本研究結(jié)果中，每日吸煙量越多，吸煙年限越長(zhǎng)，CD患者復(fù)發(fā)時(shí)間越短[19]。

CD患者病情復(fù)雜，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。本研究對(duì)CD復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，吸煙、穿透型及狹窄型病變是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Allez等[20]對(duì)分離的腸道黏膜T淋巴細(xì)胞的受體進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)吸煙與CD8+T細(xì)胞克隆擴(kuò)增的高百分比有關(guān)，證實(shí)了吸煙患者的CD復(fù)發(fā)率更高。Ozgur等[21]研究也顯示穿透型病變手術(shù)后CD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究中，穿透型和狹窄型CD患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較非穿透型和非狹窄型明顯增高，提示疾病行為與CD患者復(fù)發(fā)存在一定關(guān)系。本研究未納入患者的發(fā)病年齡和體重指數(shù)，但仍能證實(shí)對(duì)于吸煙、疾病行為為穿透型及狹窄型的患者需早期采取較為積極的治療措施，降低復(fù)發(fā)率。

本次研究存在以下兩點(diǎn)局限性。首先本研究為單中心的回顧性研究，吸煙組病例較少，且局限于住院病例，結(jié)果可能存在偏倚。其次，本研究未納入確診后戒煙的病例，因此不能觀察戒煙后患者病情變化。再者，本研究未能對(duì)CD患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，因此各因素對(duì)CD復(fù)發(fā)遠(yuǎn)期關(guān)系仍有待于進(jìn)一步研究以驗(yàn)證。吸煙對(duì)于CD進(jìn)展影響的機(jī)制較為復(fù)雜，筆者需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、前瞻性研究來(lái)獲得更有代表性的研究結(jié)果。

綜上所述，與不吸煙患者比較，吸煙患者更容易復(fù)發(fā)，腸道狹窄、穿孔和手術(shù)的發(fā)生率更高，患者復(fù)發(fā)間隔時(shí)間與吸煙年限、每日吸煙量呈負(fù)相關(guān)。吸煙、穿透型及狹窄型病變是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。分析患者吸煙行為對(duì)CD病情的影響對(duì)于評(píng)估CD患者的預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義，盡早對(duì)CD 患者進(jìn)行戒煙干預(yù)，可能會(huì)延長(zhǎng)緩解期，改善患者的生活質(zhì)量。探究CD復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素能幫助臨床醫(yī)生評(píng)估治療方式的有效性。