杜 彬 曹 音 董貫忠 張喬陽(yáng) 陳卓友

1）大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116044 2）南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院，江蘇 南京 213003

抑郁癥是一種常見精神疾病，抑郁癥終身患病率為6.8%［1］，在精神障礙中的疾病負(fù)擔(dān)居首位［2］。抑郁癥常伴隨焦慮癥狀且存在如記憶和執(zhí)行功能等認(rèn)知功能下降等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。藥物治療起效慢，且約30%患者對(duì)藥物治療不敏感，降低依從性，影響預(yù)后。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無(wú)創(chuàng)物理療法，近20 a來(lái)大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，作用于左側(cè)背外側(cè)前額葉10 Hz rTMS 可有效改善抑郁癥狀，且安全可耐受［3］。通常rTMS 可聯(lián)合抗抑郁藥物治療抑郁癥［4］，然而，10 Hz rTMS 治療產(chǎn)生顯著的抗抑郁療效通常需要4～6 周，每周治療5 d，單次需37.5 min，限制了每日治療人數(shù)。近年來(lái)，研究人員嘗試通過(guò)每日進(jìn)行多次間隔10 Hz rTMS強(qiáng)化或加速治療模式治療抑郁癥。多項(xiàng)研究［5-7］證實(shí)了強(qiáng)化或加速10 Hz rTMS 治療模式安全、可行，且起效較快。但強(qiáng)化或加速10 Hz rTMS治療過(guò)程繁瑣且冗長(zhǎng)。

間斷θ 短陣快速脈沖重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）是一種新型的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。有研究表明iTBS抗抑郁療效和耐受性與10 Hz rTMS 相當(dāng)［8］。iTBS 單次治療僅需192 s，因此即使將其進(jìn)行強(qiáng)化，也能夠比較方便的進(jìn)行操作。且健康人群試驗(yàn)［9］表明iTBS提高大腦皮層興奮記憶且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可能是一種抗抑郁療效更佳治療模式。大多數(shù)試驗(yàn)集中于強(qiáng)化或加速iTBS治療難治性抑郁癥［10-11］。首發(fā)抑郁癥患者臨床癥狀和認(rèn)知功能改善空間更大，起效快可提高依從性，減少?gòu)?fù)發(fā)。本研究旨在觀察強(qiáng)化iTBS 與10 Hz rTMS對(duì)首發(fā)抑郁癥患者臨床效果和認(rèn)知功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象選取2020-09—2021-12 在常州第二人民醫(yī)院心理科招募首發(fā)抑郁癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《國(guó)際疾病分類第10 版》（ICD-10）中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～70歲；（3）首發(fā)（首次就診未經(jīng)任何治療）患者，漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版（HAMD-24）評(píng)分為21～35 分，漢密爾頓焦慮量表≥7 分；（4）右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有自殺傾向；（2）心境障礙、精神分裂癥等其他精神疾??；（3）患有嚴(yán)重的軀體疾??；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）既往有癲癇發(fā)作史；（6）患者體內(nèi)有金屬植入物（如心臟起搏器）；（7）文化程度為文盲或小學(xué)。

本研究共收集符合入組標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥首發(fā)患者62例，隨機(jī)分為強(qiáng)化iTBS組（31例）或10 Hz rTMS組（31 例）。其中強(qiáng)化iTBS 組脫落1 例，因嚴(yán)重焦慮和無(wú)法耐受靜息運(yùn)動(dòng)閾值測(cè)定過(guò)程在治療前退出。10 Hz rTMS 組脫落1 例，因工作無(wú)法連續(xù)治療，遺漏4 次以上而中斷治療［8］。最后完成本研究并納入統(tǒng)計(jì)分析的患者60例，每組30例。所有患者均簽署知情同意書，該試驗(yàn)實(shí)施得到常州第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.2020KY204-01）。

1.2 藥物治療治療期間所有患者均單一使用舍曲林（左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司，H10980141）起始劑量為50 mg/d治療2周，之后依據(jù)病情調(diào)整劑量，最大劑量100 mg/d。

1.3 經(jīng)顱磁治療由武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的CCY-Ⅳ磁場(chǎng)刺激儀，刺激線圈8 字形線圈。刺激強(qiáng)度均為120%靜息運(yùn)動(dòng)閾值，刺激部位均為左前額葉背外側(cè)區(qū)。強(qiáng)化iTBS包括每200 ms發(fā)放3次50 Hz的TMS脈沖。刺激2 s，間歇8 s，重復(fù)40次，每重復(fù)20 次間隔30 min。高頻rTMS 刺激頻率為10 Hz，刺激4 s，間歇26 s，重復(fù)75 次。均每周治療5 d，共2周。

1.4 臨床療效評(píng)估2 組患者由2 名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的心理科醫(yī)師分別在治療前、治療第1、2周末及治療結(jié)束后隨訪第2周末進(jìn)行HAMD-24評(píng)分，在治療前、治療第2 周末進(jìn)行HAMA、RBANS、TMT、SCWT 評(píng)分，量表評(píng)分取平均值。以HAMD-24 評(píng)分及減分率作為主要評(píng)估指標(biāo)，以HAMA、SCWT及RBANS評(píng)分為次要評(píng)估指標(biāo)。減分率=（治療前評(píng)分—治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%，起效=HAMD-24 減分率≥25%，顯效=HAMD-24 減分率≥50%，治愈為HAMD-24＜8分［12］。RBANS 評(píng)定抑郁癥患者記憶、注意、言語(yǔ)、視覺(jué)空間等認(rèn)知功能水平。RBANS 由即刻記憶、視覺(jué)廣度、言語(yǔ)功能、注意功能、延遲記憶5個(gè)維度組成，測(cè)試得分越高提示認(rèn)知功能越好。SCWT 評(píng)定執(zhí)行功能水平，完成任務(wù)時(shí)耗時(shí)越短提示執(zhí)行功能越好。評(píng)分指標(biāo)：Stroop 色詞卡片A、B、C 耗時(shí)、各個(gè)卡片耗時(shí)/正確數(shù)及干擾量（卡片C耗時(shí)—卡片B耗時(shí)）。

1.5 安全性評(píng)估對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良進(jìn)行記錄并歸納分析，每次治療前后測(cè)量患者脈搏及血壓，若患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，停止刺激，給予對(duì)癥處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）［M（Q）］表示，頻數(shù)或率（%）描述計(jì)數(shù)資料。正態(tài)分布計(jì)量資料組內(nèi)前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料組內(nèi)前后比較用符號(hào)秩和檢驗(yàn)，組間比較用Mann-Whitney檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)及以上評(píng)估指標(biāo)采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析。2 組內(nèi)治療第2周末較治療前改善情況不一致，治療第2周末2 組間的指標(biāo)評(píng)估，采用協(xié)方差分析比較組間差異。對(duì)其中不符合正態(tài)分布的指標(biāo)進(jìn)行sqrt 開根號(hào)正態(tài)轉(zhuǎn)換后為近似正態(tài)分布，協(xié)變量為治療前評(píng)定得分。脫落病例資料未納入統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 受試者基本信息對(duì)完成2周治療和隨訪的60例患者進(jìn)行分析。2 組年齡、性別、病程、學(xué)歷、HAMD-24 及HAMA 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patient

2.2 主要評(píng)估指標(biāo)

2.2.1 對(duì)臨床療效影響：治療第1、2 周末及隨訪第2 周末2 組HAMD-24 減分率（圖1），治療1 周2 組減分率均≥25%，2 組均起效快。HAMD-24 減分率2組時(shí)點(diǎn)主效應(yīng)顯著［（F（185.565），P＜0.001）］，組別與時(shí)間無(wú)明顯的交互作用［（F（3.069），P=0.059）］，組別主效應(yīng)不顯著［（F（0.202），P=0.654）］（圖1），與治療第1 周末比較，治療第2 周末及隨訪第2 周末2 組HAMD-24 減分率顯著改善（P＜0.001）。在3 個(gè)觀察點(diǎn)，組間HAMD-24 減分率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第2 周末及隨訪第2 周末2 組顯效率和治愈率（表2），比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 治療顯效率及緩解率 ［n（%）］Table 2 Treatment response and remission rates ［n（%）］

2.2.2 對(duì)抑郁癥狀影響：HAMD-24 評(píng)分2 組時(shí)點(diǎn)主效應(yīng)顯著（F=364.722，P＜0.001），組別與時(shí)間無(wú)明顯的交互作用（F=1.433，P=0.243），組別主效應(yīng)不顯著（F=0.828，P=0.367）（圖1），與治療前比較，治療第1周、2周末及隨訪第2周末2組HAMD-24評(píng)分顯著改善（P＜0.001）。在整個(gè)觀察期間，組間HAMD-24 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 2組各研究時(shí)點(diǎn)HAMD-24評(píng)分及HAMD減分率Figure 1 24-item Hamilton depression rating scale score and reduction rates of HAMD scores across study time points in two groups

2.3 次要評(píng)估指標(biāo)

2.3.1 對(duì)焦慮癥狀影響：治療第2周末，強(qiáng)化iTBS組與10 Hz rTMS 組HAMA 評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），組間HAMA 評(píng)分［（12.2±0.78）分比（12.93±1.01）分］差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.2 對(duì)認(rèn)知功能影響：治療前2組各認(rèn)知功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第2 周末2 組內(nèi)RBANS 總分、即刻記憶、延遲記憶、視覺(jué)廣度得分均較治療前顯著改善（P＜0.05）（表3、4）。治療第2 周末10 Hz rTMS 組注意因子得分較治療前顯著改善（P＜0.05），但經(jīng)協(xié)方差分析后與強(qiáng)化iTBS組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.172，P=0.680）。治療第2周末強(qiáng)化iTBS 組Stroop 卡片C 耗時(shí)、干擾量Stroop 卡片（C-B）耗時(shí)、Stroop 卡片C 耗時(shí)/正確數(shù)較治療前顯著改善（P＜0.05）。經(jīng)協(xié)方差分析后明顯低于10 Hz rTMS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.624，P=0.021；F=4.400，P=0.040；F=5.894，P=0.018）。

表3 2組患者治療前、治療第2周末卡片耗時(shí)（s）和卡片耗時(shí)/正確數(shù)比較Table 3 Comparison the Stroop card time（s）and Stroop card time/correct numbe in two groups at baseline and the end of the 2nd week of treatment

2.4 安全性及耐受性2 組均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。強(qiáng)化iTBS 組與10 Hz rTMS 分別有8 例和7 例患者感覺(jué)刺激部位輕微頭痛，休息1～2 h 自行緩解，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。iTBS組1例患者治療過(guò)程下頜抽動(dòng)，rTMS組1例患者治療過(guò)程中頸部不適，刺激停止后消失，患者均可耐受，未退出治療。

表4 2組患者治療前、第治療2周末RBANS各因子得分和總分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of individual factors scores and total scores of RBANS in two groups at baseline and the end of the 2nd week of treatment （scores，±s）

表4 2組患者治療前、第治療2周末RBANS各因子得分和總分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of individual factors scores and total scores of RBANS in two groups at baseline and the end of the 2nd week of treatment （scores，±s）

注：與治療前比，治療第2周末組內(nèi),＊P＜0.05

評(píng)定項(xiàng)目即刻記憶視覺(jué)廣度言語(yǔ)功能注意力延遲記憶［M（Q）］RBAN總分強(qiáng)化iTBS組治療前75.73±2.09 81.80±3.20 92.77±3.29 106.17±2.53 92.50（17.50）84.97±2.40治療第2周末82.87±2.06*88.87±2.69*90.40±3.70 109.30±2.30 97.00（14.50）*90.10±2.22*10 Hz rTMS組治療前75.97±2.43 76.00±3.35 90.10±3.62 104.57±1.71 86.50（20.50）81.77±2.56治療第2周末86.37±2.84*86.23±2.76*87.97±3.91 108.13±2.06*94.00（20.25）*88.87±2.79*

3 討論

越來(lái)越多研究探索加速或強(qiáng)化重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥，旨在提高抗抑郁療效。使用高頻rTMS行加速或強(qiáng)化治療要消耗大量時(shí)間，間斷θ短陣快速脈沖重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種耗時(shí)短的新型重復(fù)經(jīng)顱磁刺激模式，其抗抑郁療效與高頻rTMS相當(dāng)。研究發(fā)現(xiàn)［13］每日多次iTBS加速或強(qiáng)化模式可以在較少的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生有臨床意義的抗抑郁療效。與許多加速iTBS或強(qiáng)化模式抗抑郁療效研究選擇難治性抑郁癥患者不同，本研究受試者為首發(fā)抑郁癥患者。對(duì)于抑郁癥首次發(fā)病患者，早期快速臨床癥狀改善會(huì)提高患者依從性，降低自殺風(fēng)險(xiǎn)，減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)，有利于患者社會(huì)功能恢復(fù)。

研究表明，應(yīng)用強(qiáng)化iTBS與高頻rTMS治療抑郁癥首發(fā)患者，臨床療效相當(dāng)，均可改善患者抑郁、焦慮癥狀的認(rèn)知功能。強(qiáng)化iTBS 改善執(zhí)行功能更顯著，2組治療均安全且耐受。

治療第1、2 周末，強(qiáng)化iTBS 模式與10 Hz rTMS抗抑郁療效相當(dāng)，并未產(chǎn)生更顯著的抗抑郁療效。說(shuō)明治療次數(shù)增加一倍可能并不會(huì)更好地改善抑郁癥狀，治療次數(shù)與抗抑郁療效并不是線性相關(guān)。我們的結(jié)果與另一項(xiàng)試驗(yàn)［11］一致，該試驗(yàn)比較了加速iTBS 模式與每日1 次10 Hz rTMS 抗抑郁療效，加速每日3 次iTBS 治療，第1 周治療3 d，第2 周治療2 d，第3 周及第4 周各治療1 d。另一項(xiàng)［14］比較2 次/d iTBS 與1 次/d iTBS 試驗(yàn)中同樣發(fā)現(xiàn)治療2 周，2 組抗抑郁療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在隨訪第2 周末發(fā)現(xiàn)2次/d iTBS抗抑郁療效優(yōu)于每日1次iTBS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示強(qiáng)化iTBS 要顯示出其優(yōu)于傳統(tǒng)rTMS抗抑郁療效需要一定時(shí)間。

治療第1 周末，2 組患者HAMD-24 減分率均＞25%，2組均起效快，一般情況下，單用鹽酸舍曲林治療抑郁癥首發(fā)患者，通常2～4 周起效［15］。有研究發(fā)現(xiàn)［16］高頻rTMS 聯(lián)合舍曲林治療抑郁癥首發(fā)患者較單用舍曲林起效快，我們的發(fā)現(xiàn)與其一致。

既往研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS對(duì)伴焦慮癥狀的抑郁癥患者有抗焦慮作用，我們發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化iTBS 同樣也可以改善焦慮癥狀［17］。有研究表明rTMS 作用于背側(cè)前扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉皮層可發(fā)揮調(diào)節(jié)焦慮情緒作用［18］，但目前對(duì)于rTMS作用于背外側(cè)前額葉治療可同時(shí)改善伴發(fā)焦慮癥狀的抑郁癥患者的焦慮和抑郁情緒機(jī)制不明確，需要進(jìn)一步聯(lián)合神經(jīng)影像、電生理進(jìn)行探索。

多項(xiàng)證據(jù)表明，rTMS 有能力改善不同神經(jīng)精神疾病的認(rèn)知能力［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化iTBS較高頻rTMS 對(duì)抑郁癥患者執(zhí)行功能改善更顯著，該結(jié)果與相關(guān)報(bào)道相近［21］。提示iTBS在治療抑郁癥首發(fā)患者執(zhí)行功能方面可能具有更好的治療前景。執(zhí)行功能與前額葉功能障礙相關(guān)，相對(duì)于10 Hz rTMS，iTBS更符合神經(jīng)元的放電模式，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其可誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)出現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的興奮性改變。因此iTBS可能更顯著提高前額葉皮層功能，進(jìn)而改善執(zhí)行功能［22］。

在進(jìn)行2 次/d 的強(qiáng)化iTBS 治療時(shí)，最不確定的因素是2 次治療間隔，一項(xiàng)研究提示iTBS 對(duì)健康人大腦皮質(zhì)興奮作用可持續(xù)50～60 min，30 min后降低，因此選用間隔時(shí)間為30 min［23］。

在強(qiáng)化治療方案中，iTBS 的使用似乎是一個(gè)非常有前途的TMS 方案。強(qiáng)化TBS 的耐受性良好，臨床效果與高頻rTMS治療相當(dāng)，且具有更強(qiáng)的執(zhí)行功能改善作用。本試驗(yàn)樣本量較小，干預(yù)時(shí)間較短，僅體現(xiàn)近期療效，對(duì)于遠(yuǎn)期效應(yīng)尚不清，未來(lái)需要長(zhǎng)期隨訪的大型多地點(diǎn)試驗(yàn)進(jìn)一步的驗(yàn)證強(qiáng)化iTBS療效。