陸夢如 梅珊珊 武 霄 許二赫

1）廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530027 2）首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。╪euronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種進展緩慢的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理特征是在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及其他組織中存在嗜酸性泛素陽性和p62 陽性的核內(nèi)包涵體［1-2］。臨床表現(xiàn)極為異質(zhì)，家族性和散發(fā)性病例均有報道。不同的NIID家族具有來自多個系統(tǒng)的不同表型，即使在同一個家系中，不同成員的表型可以有差異。有時僅根據(jù)臨床表現(xiàn)很難診斷NIID，以特發(fā)性震顫、頭痛為首發(fā)癥狀的臨床罕見。本研究報道6 例NIID 并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 對象和方法

收集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2020-09—2021-12 收治的6 例診斷的成年散發(fā)型NIID 患者的臨床資料?；仡櫺苑治?例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)特點、皮膚病理、NOTCH2NLC基因。所有患者均常規(guī)行血常規(guī)、血生化、糖化血紅蛋白、梅毒、艾滋、腫瘤指標(biāo)物、自身免疫性抗體等實驗室檢查。6 例均行頭顱MRI、腦電圖、肌電圖檢查，5 例行皮膚病理活檢，1 例行腦活檢，6 例均行NOTCH2NLC基因GGC測序、腰穿腦脊液檢測。6例均完成簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點6 例患者均為成年起病，病例1、病例2 有糖尿病史多年，病例1 以發(fā)作性腦病、認(rèn)知障礙為核心表現(xiàn)，伴泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、周圍神經(jīng)損害。病例6 以震顫為首發(fā)表現(xiàn)，認(rèn)知正常。病例3以反復(fù)發(fā)作性頭痛為核心癥狀，發(fā)作性腦病表現(xiàn)，伴進行性認(rèn)知功能損害。6例患者頭顱DWI均見雙側(cè)額顳葉頂葉皮髓交界區(qū)線樣高信號，2例腦脊液蛋白水平輕微升高，5例皮膚病理檢查均可見神經(jīng)元核內(nèi)包涵體。5例患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常，尤其是四肢運動和（或）感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；6例長讀長基因組測序NOTCH2NLC 基因的GGC 重復(fù)擴增，均＞60。見表1。

表1 6例NIID患者的臨床表現(xiàn)Table 1 Clinical manifestations of 6 NIID patients

2.2 實驗室檢查6例患者血生化、糖化血紅蛋白、梅毒、艾滋、腫瘤指標(biāo)物、自身免疫性抗體、副腫瘤抗體、自身免疫性腦炎抗體均在正常范圍內(nèi)，均行腰穿檢查，腦脊液常規(guī)均正常，2例腦脊液蛋白輕度升高，2例腦脊液IgG OB陽性（表2）。

2.3 影像學(xué)檢查6例頭顱MRI檢查均有明顯腦白質(zhì)病變，基底節(jié)區(qū)腔隙灶（圖1A）。其中5例DWI有飄帶征（圖1B～F），4例可見腦萎縮。病例3見右側(cè)顳枕頂葉腦回腫脹（圖1C）。病例6 FDG-PETCT 檢查可見雙側(cè)殼核葡萄糖代謝增高，雙側(cè)上頂葉、額頂葉交界區(qū)代謝中度減低，左側(cè)額顳葉交界區(qū)、左側(cè)下顳葉、左側(cè)枕葉代謝輕中度減低（圖2）。見表2。

圖1 A：病例1腦內(nèi)多發(fā)缺血灶、梗死灶，腦白質(zhì)變性，腦萎縮；B：病例2雙側(cè)額顳葉皮髓交界區(qū)可見線樣高信號；C：病例3 腦白質(zhì)異常信號，右側(cè)額顳枕腦回樣腫脹，雙側(cè)額顳葉頂葉皮髓交界區(qū)可見線樣高信號；D、E、F：分別為病例4、病例5、病例6 DWI上高信號Figure 1A：Multiple ischemic foci，infarct foci，white matter degeneration，and brain atrophy in the brain of case 1；B：Line-like high signal in the bilateral frontotemporal cortex-medullary junction in case 2；C：Abnormal signal of white matter，right frontotemporal occipital gyri-like swelling，line-like high signal in the bilateral frontotemporal parietal cortex-medullary junction in case 3；D，E，F(xiàn)：DWI of case 4，case 5，and case 6，respective high signal

圖2 病例3頭顱FDG-PETCT示，雙側(cè)上頂葉、額頂葉交界區(qū)代謝中度減低；左側(cè)額顳葉交界區(qū)、左側(cè)下顳葉、左側(cè)枕葉代謝輕中度減低Figure 2 FDG-PETCT of the head of case 3 showed that the metabolism of the bilateral upper parietal lobe and the fronto-parietal junction was moderately decreased；the left frontotemporal junction，the left inferior temporal lobe，and the left occipital lobe were mildly to moderately decreased

表2 6例NIID患者的輔助檢查結(jié)果Table 2 Auxiliary examination results of 6 NIID patients

2.4 病理檢查5例皮膚病理顯示皮膚表皮無明顯異常，真皮層膠原纖維增生，個別汗腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)可見核內(nèi)包涵體（圖3）。1例腓腸神經(jīng)病理提示有髓鞘神經(jīng)纖維丟失，不典型洋蔥球，符合髓鞘周圍神經(jīng)病理改變特點。1 例腦組織活檢提示個別神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)ubiquitin 及P62 陽性的小圓形結(jié)構(gòu)（圖4）。

圖3 病例1汗腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)可見核內(nèi)包涵體（紅色圓框所示）Figure 3 Intranuclear inclusions（indicated by the red circle）were seen in the ductal epithelial cells of the sweat glands in case 1

圖4 病例3腦組織病理切片可見個別神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ubiguitin及P62陽性的小圓或小環(huán)形結(jié)構(gòu)Figure 4 The pathological section of the brain tissue of case 3 showed small round or small ring structures positive for Ubiguitin and P62 in individual neurons and glial cells

2.5 基因檢測6 例基因組測序NOTCH2NLC 基因的GGC 重復(fù)擴增，其中病例6 GGC 重復(fù)次數(shù)為60，其余病例NOTCH2NLC 基因的GGC 重復(fù)擴增均為100次以上（圖5）。

圖5 A、B：分別為病例1 病例6 NOTCH2NLC 基因GGC 檢測，NOTCH2NLC 基因5’端非翻譯區(qū)進行重復(fù)引物聚合酶鏈反應(yīng)擴增結(jié)果［橫坐標(biāo)：堿基對（bp）；縱坐標(biāo)：信號強度］Figure 5 A and B are GGC detection of NOTCH2NLC gene in case 1 and case 6，respectively.The results of repeated primer polymerase chain reaction amplification of the 5’-end untranslated region of NOTCH2NLC gene（abscissa：base pair（bp）；ordinate：signal）

2.6 治療所有病例給予對癥治療，療效欠佳。病例3 給予靜脈輸注甲強龍治療，500 mg，qd，3 d；250 mg，qd，3 d。后改潑尼松60 mg口服，逐漸減量，其間予輔酶Q10、丁苯酞營養(yǎng)神經(jīng)，病情好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

NIID 于1968 年由LINDENBERG 等［3］首次報道，之后相關(guān)病例僅有零星報道。2011年后，SONE首次在NIID 患者的皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)泛素陽性包涵體，此后，經(jīng)皮膚活檢確診的NIID 病例數(shù)迅速增加。2019年，來自不同研究組的研究人員報告了家族性和散發(fā)性亞洲NIID患者NOTCH2NLC基因的GGC重復(fù)擴增，提示NOTCH2NLC可能與該病的發(fā)病機制有關(guān)［4-7］。到目前為止，NIID 的潛在機制尚不清楚。目前尚無NOTCH2NLC 基因檢測與皮膚活檢診斷價值的對比研究。

本研究6例患者，男4例，女2例，均為散發(fā)病例，平均發(fā)病年齡42.75 歲。6 例均累及神經(jīng)系統(tǒng)，其中病例1和病例5以認(rèn)知障礙為核心表型，病例2、病例3、病例4均以發(fā)作性頭痛為核心表型，病例6以震顫為核心表型。以認(rèn)知障礙的2例平均年齡62.5歲，以頭痛起病的3例患者起病年齡18～60歲，與既往文獻報道成人散發(fā)型NIID 累及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病年齡一致。病例1和病例2有糖尿病。4例患者伴排尿功能障礙，所有患者均無感覺障礙，5 例神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常，1 例未能完成該項檢查。5 例患者腦電圖均有不同程度慢波表現(xiàn)。此外，2例患者有發(fā)熱，4例有精神癥狀，2 例有癲癇發(fā)作。病例1 反復(fù)泌尿系感染、尿潴留、反復(fù)發(fā)熱，首次入住泌尿外科，后因血糖升高入住內(nèi)分泌科，查頭顱DWI提示額顳交界高信號，最后通過基因、皮膚病理明確診斷。病例5反復(fù)發(fā)作性暈厥、言語困難，多次診斷為短暫性腦缺血發(fā)作，初期影像檢查不典型，本次入院查頭顱DWI 額顳葉顯示高信號影。癡呆、發(fā)作性腦病是NIID 最常見的臨床表現(xiàn)，但發(fā)病早期可能會合并自主神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)癥狀，甚至患者首次就診的主要原因，導(dǎo)致早期診斷困難。本研究中病例2、3、4以反復(fù)發(fā)作性頭痛為核心表現(xiàn)，病程2～25 a，頻率逐漸增多，伴進行性認(rèn)知功能下降。病例4伴發(fā)熱、震顫、精神癥狀，通過文獻檢索，國內(nèi)有1例以頭痛為首發(fā)癥狀的NIID 報道［8］。目前研究報道不明原因的頭痛為NIID 的一種新的早期表型。LIANG等［9］報告1例35歲女性NIID患者，首發(fā)癥狀為先兆偏頭痛，從早期孤立的偏頭痛發(fā)作到后期伴發(fā)作性腦病意識障礙的偏頭痛發(fā)作，提出一種疾病在不同階段的連貫過程，然而發(fā)病起始因素仍不清楚。WANG 等［10］報道1 例首發(fā)癥狀為偏頭痛的患者，起病年齡8歲，逐漸進展，該患者的頭顱MRI 提示右側(cè)大腦半球廣泛水腫，灌注成像提示右側(cè)大腦半球缺血性改變，與本研究病例3頭顱MRI示右側(cè)顳葉水腫相似。WANG 等［10］基于他們的臨床數(shù)據(jù)提出了兩種可能性：第一種是腦灌注過低和葡萄糖代謝過低可能通過激活神經(jīng)退行性變的致病通路，促進嗜酸性包涵體在神經(jīng)元中的積累，進而導(dǎo)致NIID的進展；第二種是嗜酸性內(nèi)含物的積累首先發(fā)生，通過改變神經(jīng)元的氧需求而導(dǎo)致腦血管功能障礙的發(fā)展，導(dǎo)致偏頭痛。本研究3 例頭痛患者均未行腦灌注成像檢查，無法判斷是否與腦灌注具有相關(guān)性。此外，由于頭痛是一種常見的臨床疾病，不能完全排除頭痛和NIID作為兩種獨立的臨床條件存在的可能性，需要更多的病例和進一步的研究探索這兩種疾病之間的關(guān)系。本研究病例6 以肢體不對稱性震顫為主要表現(xiàn)，逐漸進展，結(jié)合該患者病史，很容易誤診為PD 或特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）。但該患者頭顱DWI 累及皮質(zhì)髓質(zhì)交界處的帶狀征影像學(xué)表現(xiàn)，伴腦萎縮，符合典型的NIID。FDG-PETCT的雙側(cè)上頂葉、額頂葉交界區(qū)代謝中度減低與病灶相匹配。長讀長基因組測序提示，NOTCH2NLC基因的GGC 重復(fù)擴增。該患者認(rèn)知正常，長期服用抗震顫藥物治療無效。國內(nèi)以震顫為首發(fā)表現(xiàn)的NIID報道甚少。最近的一項研究也報道了一些家族性NIID患者最初表現(xiàn)為特發(fā)性震顫樣癥狀，隨后出現(xiàn)其他明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和典型的MRI改變［11］。目前研究［12］表明，在PD 表型的NIID 患者中，GGC 重復(fù)擴張中有GGA 和AGC 兩種形式的重復(fù)中斷。在PD 中GGC擴張中沒有GGA中斷，而約12%的NIID患者存在GGA中斷。此外，PD患者AGC中斷的頻率至少比NIID患者高3倍。

NIID的發(fā)病年齡差異很大，根據(jù)發(fā)病年齡可分為3個亞組：嬰兒型、少年型和成人型。成人發(fā)病的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括癡呆、帕金森病、震顫、小腦共濟失調(diào)、癲癇、周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)癥狀和視網(wǎng)膜病變?；贜IID 的神經(jīng)癥狀，TIAN 等［13］將家族病例受試者分為3個亞組：肌無力型NIID-M、帕金森病型NIID-P和癡呆型NIID-D。3 個亞組NOTCH2NLC 基因中GGC的重復(fù)數(shù)分別 為 118～517、66～102和91～268個單位，而健康組的重復(fù)數(shù)為5～38個單位，但未觀察到 GGC 大小與NIID發(fā)病嚴(yán)重程度或年齡之間的相關(guān)性。本研究報告的6 例與文獻一致。頭顱彌散加權(quán)成像在皮質(zhì)髓質(zhì)交界處的對稱高信號具有重要診斷價值［14-16］，據(jù)報道，具有家族史的成人起病型NIID患者頭顱MRI上述特征陽性率僅為37.5%，一些散發(fā)病例不具有此類影像學(xué)特征［17-20］。

CHEN 等［21］首次系統(tǒng)總結(jié)了經(jīng)基因檢測證實的51例NIID患者的臨床癥狀。NIID在不同系統(tǒng)中的初始癥狀百分比分別為呼吸系統(tǒng)37.3%，神經(jīng)系統(tǒng)21.6%，消化系統(tǒng)13.7%，泌尿系統(tǒng)11.8%，循環(huán)系統(tǒng)7.8%，生殖系統(tǒng)3.9%，運動系統(tǒng)2.0%；不同系統(tǒng)中位發(fā)病年齡分別為運動系統(tǒng)3 歲，生殖系統(tǒng)28.5 歲，消化系統(tǒng)30歲，循環(huán)系統(tǒng)38.5歲，呼吸系統(tǒng)42歲，神經(jīng)系統(tǒng)50歲，泌尿系統(tǒng)55歲。關(guān)節(jié)疼痛、肢體無力或疲勞等運動系統(tǒng)癥狀可以是NIID 患者最早的初始癥狀。因此，臨床應(yīng)更多關(guān)注其他系統(tǒng)的早期癥狀，并早期進行基因檢測、頭顱影像學(xué)檢查、皮膚病理明確診斷。此外，NOTCH2NLC基因的GGC擴增與神經(jīng)系統(tǒng)變性病、周圍神經(jīng)病存在一定重疊。國際上也有學(xué)者傾向?qū)IID 定義為一類譜系疾?。∟IID related disorders，NIIDRD）。

NIID 的臨床特征具有高度異質(zhì)性，早期診斷困難，癡呆和陣發(fā)性腦病是常見的突出表型，以震顫為主的NIID 容易被誤診為ET。對于一些不明原因反復(fù)頭痛的患者，DWI 皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號具有重要提示價值，DWI陰性不能排除NIID，尤其僅累及外周或自主神經(jīng)系統(tǒng)的NIID，對動態(tài)影像改變的長期隨訪可能有助于診斷。當(dāng)患者無法行皮膚活檢時，基因檢測有參考價值。本病目前無特異性治療，以支持、對癥治療為主。