王 妮 梅玉華 陳 興 董傳江 譚柏棟 劉 瓊 龔 勛

(1. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急危重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 宜昌 443003; 2. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 泌尿外科， 湖北 宜昌 443003)

隨著我國器官捐獻(xiàn)體系的完善和移植外科技術(shù)的發(fā)展，腎移植已作為終末期腎病患者最為理想的治療方案[1-2]。我國每年腎移植手術(shù)超1萬例，腎移植數(shù)實(shí)際累計(jì)已超過10萬次例，僅次于美國，居世界第2位[3-4]。加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)是基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)優(yōu)化的多模式圍術(shù)期路徑，其理念及路徑現(xiàn)已在多個(gè)領(lǐng)域開展，并證明可以縮短住院時(shí)間、加速恢復(fù)、降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[5]。腎移植受者術(shù)后因大量免疫抑制劑使用導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降，易繼發(fā)感染，同時(shí)因術(shù)后出血、尿漏、移植腎功能延遲恢復(fù)、移植腎失功能等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)存在[6-7]，在腎移植受者圍術(shù)期ERAS研究較少?！吨袊I移植圍手術(shù)期加速康復(fù)管理專家共識(2018版)》[8]為我國腎移植受者ERAS開展提供了參考意見，但因每個(gè)移植中心和受者的客觀實(shí)際，ERAS理論在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用仍需進(jìn)一步驗(yàn)證和改進(jìn)。本研究通過系統(tǒng)檢索，評價(jià)ERAS在腎移植受者圍術(shù)期開展的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)或非隨機(jī)對照試驗(yàn)(non-randomized controlled trial，NRCT)。

1.1.2 研究對象

年齡≥14歲腎移植受者。

1.1.3 干預(yù)措施

對照組采用圍術(shù)期常規(guī)護(hù)理方法，包括：①健康教育：術(shù)前常規(guī)健康教育；②腸道準(zhǔn)備：術(shù)前1天灌腸，禁食12 h，禁水6～8 h；③術(shù)后飲食：術(shù)后肛門排氣后進(jìn)水及流食；④術(shù)后靜脈營養(yǎng)：常規(guī)補(bǔ)充氨基酸及脂肪乳劑；⑤術(shù)后活動(dòng)：術(shù)后臥床5～7天：⑥引流管護(hù)理：常規(guī)留置引流管。ERAS組干預(yù)措施包括：①健康教育：術(shù)前以多種形式行個(gè)體化宣教，緩解受者焦慮，解除疑惑，使其能夠配合圍術(shù)期各項(xiàng)診療措施；②心理及營養(yǎng)評估：術(shù)前評估受者心理及營養(yǎng)狀態(tài)，必要時(shí)請精神衛(wèi)生?？?、營養(yǎng)科干預(yù)；③腸道準(zhǔn)備：無胃腸道動(dòng)力障礙者術(shù)前6 h禁食，2 h禁飲；④無需等待肛門排氣，術(shù)后盡早恢復(fù)進(jìn)水、進(jìn)食；⑤術(shù)后靜脈補(bǔ)液：無常規(guī)靜脈營養(yǎng)，術(shù)后24 h逐步減少靜脈補(bǔ)液量，避免腸道水腫及消化道功能延遲恢復(fù)；⑥術(shù)后活動(dòng)：早期下床活動(dòng)，預(yù)防下肢深靜脈血栓；⑦密切監(jiān)測及評估病情，情況許可下，盡早拔出各導(dǎo)管和引流管。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：住院時(shí)間、術(shù)后出血。次要結(jié)局指標(biāo)：首次下床時(shí)間、首次排便時(shí)間、肺部感染、深靜脈血栓形成。時(shí)間計(jì)量單位均為天。

腎移植術(shù)后出血是由移植腎破裂、移植腎動(dòng)脈或靜脈破裂以及尿毒癥患者凝血機(jī)制嚴(yán)重異常等原因引起，常合并移植腎區(qū)突然疼痛、移植腎區(qū)隆起、出血性休克、切口出血、切口引流管引流出大量新鮮血液等臨床表現(xiàn)[9-10]，且多發(fā)生在術(shù)后1周以內(nèi)。

依據(jù)2001年原中華人民共和國衛(wèi)生部制定的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[11]，凡具有以下5項(xiàng)中任意3項(xiàng)可診斷患者術(shù)后肺部感染：①體溫≥38.5℃，且伴外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L；②具有呼吸深快、咳嗽、咳痰等臨床癥狀；③雙肺聽診有干濕啰音；④微生物學(xué)檢測痰細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性；⑤胸部CT或X線檢查示肺部炎性改變。

根據(jù)Dauzat等[12]提出的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)判定下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)：①靜脈血管不能被壓癟；②管腔內(nèi)可見實(shí)質(zhì)性回聲；③血栓處彩色和脈沖多普勒超聲缺乏激惹性或自主性血流。低回聲時(shí)，根據(jù)次要標(biāo)準(zhǔn)判斷血栓存在：①靜脈管徑增寬；②靜脈瓣膜或靜脈壁僵硬；③血流緩慢、紅細(xì)胞聚集，血栓上、下游均可顯示血流回聲；④側(cè)支靜脈因血流增多管徑增寬。DVT是住院患者常見并發(fā)癥，也是患者住院時(shí)間延長、住院費(fèi)用增加的主要原因，血栓脫落可致肺栓塞[13]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①干預(yù)措施不符；②腎移植聯(lián)合其他器官移植受者或其他器官移植受者；③結(jié)局指標(biāo)不符；④重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)存在明顯雷同的研究；⑤數(shù)據(jù)無法提取或有誤，且通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換或聯(lián)系作者等方式仍無法獲?。虎蘧C述及個(gè)案報(bào)告。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、PubMed等數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)ERAS在腎移植受者術(shù)后開展的有效性和安全性的NRCTs或RCTs，檢索時(shí)限均為建庫至2021年3月4日。將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理及查重，并根據(jù)參考文獻(xiàn)進(jìn)一步手工補(bǔ)充相關(guān)的文獻(xiàn)。通過主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，英文檢索主題詞為kidney transplantation和enhanced recovery after surgery，中文檢索主題詞為腎臟移植和加速康復(fù)外科。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，由第三方協(xié)商統(tǒng)一后仲裁分歧。閱讀文題篩除不相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀摘要及全文評估是否符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。資料提取內(nèi)容包括：研究時(shí)間、研究地點(diǎn)、第一作者、研究對象基線資料、干預(yù)措施、樣本量、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素、所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)并交叉核對。對納入的RCTs采用Cochrane手冊推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具[14]，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、報(bào)告偏倚及其它偏倚。滿足4個(gè)及以上條目的文獻(xiàn)質(zhì)量等級為A級，滿足2個(gè)或3個(gè)條目的文獻(xiàn)質(zhì)量為B級，滿足≤1個(gè)條目的文獻(xiàn)質(zhì)量為C級，其發(fā)生偏倚可能性分別為低、中、高等。采用R 4.0.0軟件調(diào)用“reshape2”、“tidyverse”、“ggplot2”程序包根據(jù)評價(jià)結(jié)果制圖。對納入的NRCTs采用Slim等法國外科醫(yī)生制定的非隨機(jī)對照試驗(yàn)方法學(xué)評價(jià)指標(biāo)(methodological index for non-randomized studies, MINORS)[15]進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)指標(biāo)共12條，每一條計(jì)0～2分，最高分共24分。0～8分文獻(xiàn)屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，9～16分文獻(xiàn)為中等質(zhì)量，17～24分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.0.0軟件調(diào)用“meta”程序包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)。通過I2檢驗(yàn)定量分析確定研究間異質(zhì)性。若I2<50%，認(rèn)為研究間異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2>50%，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[16]。采用Egger法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，對于異質(zhì)性較大的結(jié)局指標(biāo)，采用逐個(gè)剔除法做敏感性分析[17-18]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)842篇。經(jīng)逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)14篇，包括RCTs 8篇，NRCTs 6篇，涉及2 125例患者，其中Halawa[19]在活體腎移植受者和尸體腎移植受者中分別開展了ERAS和常規(guī)恢復(fù)的臨床研究。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入8項(xiàng)RCTs均來自中國，6項(xiàng)NRCTs中，4項(xiàng)來自中國，1項(xiàng)來自英國，1項(xiàng)來自澳大利亞。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立運(yùn)用Cochrane手冊推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對納入的8篇RCTs進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。結(jié)果顯示，納入研究質(zhì)量為A級的3篇，質(zhì)量為B級的5篇，見圖2；采用MINORS條目對6篇NRCTs進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)結(jié)果顯示，5項(xiàng)研究≥17分，1項(xiàng)研究為14分。

注：A：隨機(jī)序列生成；B：分配隱藏；C：對受試者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；D：對結(jié)局評估員施盲；E：結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整；F：選擇性報(bào)告結(jié)果；G：偏倚的其他來源圖2 納入RCTs研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 住院時(shí)間

12項(xiàng)研究評價(jià)了ERAS對腎移植受者住院時(shí)間的影響，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=83%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ERAS組腎移植受者住院時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.25, 95%CI (-3.97, -2.52),P<0.000 1]，見圖3。

圖3 兩組腎移植受者住院時(shí)間的Meta分析

2.4.2 術(shù)后出血

8項(xiàng)研究報(bào)道了腎移植受者術(shù)后出血的影響，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.76,I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ERAS組腎移植受者與對照組術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.48, 95%CI (0.22, 1.03),P=0.06]，見圖4。

圖4 兩組腎移植受者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

2.4.3 首次下床時(shí)間

8項(xiàng)研究報(bào)道了ERAS對腎移植受者術(shù)后首次下床時(shí)間的影響，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01,I2=83%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ERAS組腎移植受者首次下床時(shí)間早于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.93, 95%CI (-2.20, -1.65),P<0.000 1]，見圖5。

圖5 兩組腎移植受者首次下床時(shí)間的Meta分析

2.4.4 首次排便時(shí)間

7項(xiàng)研究報(bào)道了ERAS對腎移植受者首次排便時(shí)間的影響，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=99%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ERAS組腎移植受者首次排便時(shí)間早于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.70, 95%CI (-3.02, -0.37),P=0.012]，見圖6。

圖6 兩組腎移植受者首次排便時(shí)間的Meta分析

2.4.5 肺部感染

9項(xiàng)研究報(bào)道了ERAS對腎移植受者術(shù)后肺部感染發(fā)生的影響，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析(P=0.99，I2=0%)，不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ERAS組腎移植受者與對照組肺部感染差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.64, 95%CI (0.35, 1.16),P=0.14]，見圖7。

圖7 兩組腎移植受者術(shù)后肺部感染風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

2.4.6 深靜脈血栓

4項(xiàng)研究報(bào)道了ERAS對腎移植受者深靜脈血栓的影響，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.98,I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ERAS組與對照組深靜脈血栓發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.28, 95%CI (0.06, 1.34),P=0.11]，見圖8。

圖8 兩組腎移植受者術(shù)后深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚

住院時(shí)間、首次下床時(shí)間、首次排便時(shí)間結(jié)局指標(biāo)存在明顯異質(zhì)性，做敏感性分析未發(fā)現(xiàn)對合并效應(yīng)量影響較大的單項(xiàng)研究，說明結(jié)果穩(wěn)定性較好。住院時(shí)間為本次Meta分析的主要且納入研究最多的結(jié)局指標(biāo)，對其進(jìn)行發(fā)表偏倚Egger檢驗(yàn)(t=0.440,P=0.679)，顯示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

ERAS最早由丹麥哥本哈根大學(xué)Kehlet 教授于1997年提出并應(yīng)用于臨床[32]，國內(nèi)學(xué)者江志偉等[33]于2007年正式將此概念引入我國。歷經(jīng)十余載發(fā)展，在我國外科領(lǐng)域得到普遍應(yīng)用，其有效性和安全性得到極大認(rèn)可。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)管中心ERAS專家委員會(huì)器官移植學(xué)組結(jié)合移植麻醉、移植代謝、移植感染、移植護(hù)理學(xué)等特點(diǎn)，制定了《中國腎移植圍手術(shù)期加速康復(fù)管理專家共識(2018版)》，進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化了ERAS路徑每一個(gè)細(xì)節(jié)和流程，形成了集移植中心、營養(yǎng)科、麻醉科、康復(fù)科、藥劑科、心理衛(wèi)生評估等多學(xué)科綜合診療模式下的腎移植ERAS體系[8]。該共識強(qiáng)調(diào)將腎移植受者作為一項(xiàng)系統(tǒng)工程管理，包括ERAS流程準(zhǔn)入評估、術(shù)前健康宣教和準(zhǔn)備、優(yōu)化的腎移植麻醉管理、康復(fù)管理、出院標(biāo)準(zhǔn)、隨訪及ERAS持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)，為免疫抑制狀態(tài)下的腎移植受者進(jìn)行圍術(shù)期安全有效管理奠定了基礎(chǔ)。但因各中心及受者存在客觀實(shí)際差異，ERAS臨床路徑在腎移植受者圍術(shù)期應(yīng)用仍需要進(jìn)一步探索和持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)。

本次Meta分析結(jié)果顯示，ERAS組較圍術(shù)期常規(guī)護(hù)理組腎移植受者住院時(shí)間平均縮短3.25天。Espino等[34]對同種異體腎移植受者開展了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，為期隨訪90天，發(fā)現(xiàn)ERAS組腎移植住院時(shí)間(平均4.59，中位數(shù)4)比歷史隊(duì)列受者(平均5.65，中位數(shù)4)短1天，主要是由于3天內(nèi)出院受者數(shù)量的變化(32% vs. 4.2%)，30天內(nèi)再次入院(27.3% vs. 27.4%)及急診就診(9.4% vs. 7.4%)相似，90天內(nèi)需要干預(yù)的泌尿外科并發(fā)癥發(fā)生率ERAS組少于對照組(2.9% vs. 4.2%)。這一研究發(fā)現(xiàn)ERAS路徑可以縮短住院時(shí)間，而不影響短期移植腎功能和再入院率。

ERAS組較圍術(shù)期常規(guī)護(hù)理組腎移植受者術(shù)后平均首次下床時(shí)間、首次排便時(shí)間，分別縮短1.93天、1.70天?？s短術(shù)后首次下床時(shí)間有助于早期康復(fù)鍛煉開展，術(shù)后早期活動(dòng)在ICU患者、腹部手術(shù)患者、急性腦卒中患者、骨科手術(shù)患者等均有研究[35-36]。其合理開展有助于縮短住院時(shí)間，改善患者脆弱狀態(tài)，降低并發(fā)癥，加速患者康復(fù)。腎移植受者多為終末期腎病，其呼吸、血液、心血管及機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂進(jìn)一步加重。研究發(fā)現(xiàn)，腎移植受者術(shù)后早期開展適度步行鍛煉，可通過調(diào)控白細(xì)胞和血小板功能而發(fā)揮抗炎作用，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)[37]。首次排便時(shí)間縮短，胃腸動(dòng)力恢復(fù)，早期攝入營養(yǎng)，機(jī)體有效吸收，是促進(jìn)腎移植受者康復(fù)經(jīng)濟(jì)而有效的措施。

本研究分析結(jié)果顯示，ERAS組與圍術(shù)期常規(guī)護(hù)理組術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因腎移植涉及大血管吻合，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為腎移植受者術(shù)后早期下床活動(dòng)可能造成吻合口張力增加導(dǎo)致出血。隨著外科血管吻合技術(shù)提高，適度活動(dòng)不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[38]。在保障患者安全的前提下，根據(jù)腎移植受者情況實(shí)施的個(gè)性化的ERAS臨床路徑，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，還可促進(jìn)肌肉、骨骼等系統(tǒng)的功能恢復(fù)，且能防止長期臥床引起的褥瘡、感染等[39]。

本研究分析結(jié)果顯示，ERAS組與傳統(tǒng)圍術(shù)期護(hù)理組肺部感染、深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張勇等[40]針對肝移植受者研究發(fā)現(xiàn)，ERAS組肺部感染風(fēng)險(xiǎn)低于傳統(tǒng)圍術(shù)期護(hù)理組，分析原因可能為肝移植較腎移植血管吻合難度更大，且涉及膽管吻合，術(shù)后并發(fā)癥更復(fù)雜，住院周期更長，故ERAS策略在肝移植受者肺部康復(fù)中更能體現(xiàn)其優(yōu)勢。既往研究數(shù)據(jù)顯示[19,41]，在對受者充分評估下，ERAS組腎移植受者和肝移植受者坐床邊椅中位時(shí)間分別為1天和4天。腎移植受者術(shù)后各種活動(dòng)的早期開展，可能是ERAS組和常規(guī)護(hù)理組肺部感染及深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異的原因。

本研究存在以下局限性。首先，納入的RCTs研究均未施盲以避免主觀判斷導(dǎo)致的偏差；其次，各研究間ERAS具體實(shí)施方案的差異，可能對結(jié)局指標(biāo)有一定影響。

綜上所述， ERAS路徑在腎移植受者術(shù)后應(yīng)用安全、有效、可行，未來需要開展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量RCTs，結(jié)合各中心及受者客觀實(shí)際，進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果并改進(jìn)ERAS臨床路徑。