孫厚坦 趙威武 陳朝旻 滕紅 李涵哲

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第940 醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2.西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院，陜西 西安 710100

門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）為中晚期肝癌最常見、最致命的并發(fā)癥之一，是影響肝癌患者預后的重要因素。隨著介入技術(shù)的進步，射頻消融、粒子植入、酒精或聚桂醇硬化治療等已廣泛應用于肝癌門靜脈癌栓治療中，提高了門靜脈癌栓的療效，不同程度延長了生存期。本研究對不同時期的肝癌門靜脈癌栓在超聲引導下進行門靜脈灌注化療，旨在探討治療安全性、有效性及其預防作用，進一步評估應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2011 年國家衛(wèi)生部頒發(fā)的《肝癌診療規(guī)范》［1］中原發(fā)性肝癌的適應證條件，在2016年1 月至2020 年12 月我院收治的原發(fā)性肝癌侵犯/或未侵犯門靜脈患者篩選90 例為研究對象，其中男68例，女性22 例，年齡31～69 歲，中位年齡（53.3±3.5）歲，Chid-Pugh 分級A 級59 例，B 級31 例。術(shù)前經(jīng)AFP、超聲造影、CT（或MRI）檢查診斷，并術(shù)中穿刺活檢病理確診。將PVTT 分為三型：Ⅰ型為癌栓累及二級及二級以上門脈分支；Ⅱ型為癌栓累及一級門脈分支；Ⅲ型為癌栓累及門脈主干。排除標準：①肝功能Chid-Pugh分級C 級者；②近期有食管（胃底）靜脈曲張破裂出血或上消化道出血病史者；③主要臟器嚴重衰竭者；④具有不可糾正凝血功能障礙及血象嚴重異常血液病的患者以及具有頑固性大量腹水、意識障礙或惡液質(zhì)者。選巴塞羅那分期中期［2］無癌栓肝癌患者30 例，隨機分成觀察組（A1）和對照組（A2）各15 例；選巴塞羅那分期進展期肝癌不完全梗阻患者30 例，隨機分成觀察組（B1）和對照組（B2）各15 例；選巴塞羅那分期進展期肝癌選擇進展期肝癌完全梗阻患者30 例，隨機分成觀察組（C1）和對照組（C2）各15 例。不同分期兩組患者在體能狀況、年齡、肝功能分級、腫瘤數(shù)目及大小及門靜脈癌栓等臨床病理特征比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。該項目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者術(shù)前均簽署了知情同意書。

1.2 儀器與方法 微波消融使用設(shè)備為PHILIPS Iu22彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.0～5.0MHz，并配置超聲引導裝置。KY—200 型微波消融治療儀（南京康友微波能應用研究所），微波頻率2450MHz，輸出功率10～150W，連續(xù)可調(diào)。15G 防粘微波發(fā)射天線，門靜脈灌注化療均采用八光21G-PTC 穿刺針。

1.2.1 治療方法。全部病例均行超聲引導下經(jīng)皮微波消融（PMCT）術(shù)，術(shù)前常規(guī)檢測出、凝血時間。治療前后行超聲造影檢查，對病灶滅活不良或再復發(fā)者擇期再行消融。觀察組（A1、B1、C1）則先行門靜脈灌注后予微波消融，并間隔4 天后再另行1 次門靜脈灌注，之后每隔1 月再行1 次灌注化療，可單純化療亦可配合消融再次化療，總計4 次。術(shù)后常規(guī)抗感染及保肝對癥治療。

1.2.2 手術(shù)步驟。門靜脈灌注：常規(guī)腹部超聲檢查后選定體位，實施靜脈麻醉下或2%利多卡因進針點局麻超聲引導擇點定位，給予動態(tài)心電、呼吸、血壓監(jiān)護，常規(guī)消毒鋪巾，21G PTC 針直入門靜脈預定部位，抽吸見暗紅色靜脈血后，依次注入氟尿嘧啶2 支（0.25/支）、鹽酸表柔比星2 支（10mg/支）、絲裂霉素2 支（2mg/支）。穿刺以門靜脈主干為主，靜脈要求通暢無逆流。主干完全梗阻則將PTC 針穿入癌栓內(nèi)，注入部分藥液略向后退再注入，待瘤栓內(nèi)均注射到后將剩余藥液全部注入無瘤栓的門靜脈內(nèi)。微波消融：在超聲引導下15G 微波天線直入預定部位，根據(jù)腫塊大小及患者情況選擇不同功率、作用時間和進針次數(shù)，同時觀察腫塊回聲變化。對大腫瘤行雙針多部位分段消融，按先深部后表淺，先周邊后中央的順序進行操作。消融范圍大于腫塊邊緣0.5cm。

1.3 療效觀察 消融即刻、2 周、1 月進行超聲造影檢查，之后每3～6 月行超聲檢查或超聲造影檢查，觀察消融范圍，同時檢測AFP，AFP＜200μg/L 為陰性。腫瘤被完全消融的對比造影檢查為無增強，發(fā)現(xiàn)肝臟或肝外轉(zhuǎn)移灶，結(jié)合AFP＞400μg/L 者判定為復發(fā)。門靜脈內(nèi)出現(xiàn)瘤栓為瘤栓發(fā)生率（A1/A2 組），門靜脈內(nèi)癌栓縮小或消失（B1/B2 組、C1/C2 組）為有效，癌栓無明顯縮小或有所增大為無效。隨訪3～48 月，平均18.5 月，分別統(tǒng)計治療后2～12 周癌栓治療有效率（完全消失+明顯縮小率）及累計0.5 年、1 年、2 年、3 年肝癌復發(fā)率及生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0 軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料用均數(shù)標準差（±s），組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料表示為率，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法計算累計生存率及復發(fā)率，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后所有的病例均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱（37.5～38.5℃），無需降溫處理，持續(xù)1～7d 恢復正常；大部分病例傷口輕微疼痛，1～3d 后自行緩解；未見皮膚燙傷、肝包膜下出血、門靜脈破裂出血、膽瘺等并發(fā)癥。觀察組1 例微波消融術(shù)后1 周高熱不退，超聲提示多發(fā)肝膿腫，遂于插管引流1 周后痊愈。組間并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 癌栓治療有效率、肝癌復發(fā)率及生存率 觀察組（B1、C1 組）治療后2～12 周癌栓治療有效率均高于對照組（B2、C2 組）；隨訪3～48 月，A1 組瘤栓發(fā)生率明顯低于A2 組，觀察組（A1、B1、C1）生存率明顯高于對照組（A2、B2、C2 組），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組（A1、B1、C1 組）0.5 年、1 年、2 年、3 年復發(fā)率明顯低于對照組（A2、B2、C2 組），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1～3。

表1 A1、A2 兩組癌栓發(fā)生率、肝癌復發(fā)率及生存率比較［例（%）］

表2 B1、B2 兩組癌栓縮小率、肝癌復發(fā)率及生存率比較［例（%）］

表3 C1、C2 兩組癌栓縮小率、肝癌復發(fā)率及生存率比較［例（%）］

3 討論

早期肝癌PVTT 發(fā)生率約12.5%～39.7%，中晚期約34%～62.2%，中位生存期只有2.7～4.0 個月，而無PVTT的患者中位生存率為24.2 個月［3，4］。肝癌肝硬化結(jié)節(jié)及腫瘤結(jié)節(jié)壓迫肝小葉中央靜脈閉塞使含癌細胞的輸出血向門靜脈逆流，門靜脈中間粗兩頭細的特點及紅細胞變形能力減弱、聚集性升高血液所攜帶的癌細胞容易從血管軸心向血管壁遷移是PVTT 形成的主要機制［5，6］。而肝內(nèi)正常淋巴循環(huán)受阻，肝臟微循環(huán)瘀滯，腫瘤周邊的癌細胞及子灶突破包膜向外浸潤生長侵犯血管壁較薄的門靜脈分支增加并加重了門靜脈癌栓的形成，是肝癌惡性生物學行為的集中體現(xiàn)及腫瘤局部播散與遠處轉(zhuǎn)移的啟動點［7］，是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和根治性治療后復發(fā)的關(guān)鍵因素之一。肝癌最初多為肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，以侵犯門靜脈及分支并形成瘤栓，脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶，與門靜脈高壓、腹水、食管胃底靜脈破裂出血和肝功能衰竭密切相關(guān)［8］。Shi J 等［9］根據(jù)癌栓的發(fā)展程度將癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型，且分型越高，越接近門靜脈主干，自然病程越短，預后越差。

肝癌PVTT 的治療是非常復雜且存在很大爭議，國內(nèi)外有許多學者［10-12］對這類患者采取了積極的綜合治療，均取得較好的療效。外科是一種比較積極的治療手段，常見治療方式是在切除肝臟腫瘤時切除帶癌栓的門靜脈或門靜脈切開取栓，主要目標是阻止門靜脈高壓的加重和食管胃底靜脈破裂出血，提高短期生存率。肝癌并PVTT 外科切除的中位生存時間約為6～14個月，1～2 級分支或主干PVTT 肝癌患者外科肝切除后的5 年生存率僅為12%［10］。并且其遠期療效不理想，原因是外科手術(shù)取栓難以達到完全徹底，殘留的癌栓和微小的栓子導致肝內(nèi)播散和復發(fā)，并且有出血、肝功能不全或衰竭、癌栓再形成等并發(fā)癥。經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）是應用最廣泛的姑息性治療方法［13，14］，但是對于PVTT 的肝癌患者部分學者認為是禁忌證，因為存在缺血性肝壞死的潛在風險，而部分學者認為如果肝儲備功能良好并有側(cè)支循環(huán)形成的PVTT 患者行TACE 治療室安全的，其中位生存時間3.8～9.5 個月，3 年生存期能夠達到26%。Zhang F J 等［15］報道10 例經(jīng)外科切除、TACE、微波消融以及PEI 等綜合治療效果不佳的PVTT 患者，在CT 介導下PVTT 內(nèi)植入125I 粒子，隨訪4 個月，4 例完全緩解，5 例部分緩解，1 例患者癌栓穩(wěn)定。由于Ⅲ/Ⅳ型PVTT，瘤栓范圍大以至于無法進行門靜脈灌注，微波消融結(jié)合門靜脈癌栓植入125I 粒子有望成為提高PVTT 療效的突破點。而ACE 聯(lián)合TIPS治療肝癌并發(fā)門靜脈高壓具有較好的治療效果療效，同時能夠改善其肝功能和標志性指標水平，降低各類并發(fā)癥發(fā)生率，提高其術(shù)后遠期生存率［16，17］。

超聲引導下行門靜脈癌栓穿刺直接注入無水酒精，可使腫瘤細胞脫水、代謝受阻而發(fā)生變性壞死，同時也破壞了癌栓的供血血管，加速癌栓壞死。有學者比較了肝移植、TACE、肝切除加瘤栓切除、肝切除加瘤栓切除再加經(jīng)門靜脈輔助化療以及保守治療肝癌合并PVTT，結(jié)果顯示，肝切除加瘤栓切除再加經(jīng)門靜脈輔助化療是肝癌合并PVTT 最安全有效的治療方法，其中位生存時間為16 個月，1 年和3 年的累計存活率分別為70%和20%［18］。趙威武等［19］小柴胡湯聯(lián)合微波消融并門靜脈灌注治療原發(fā)性肝癌，提高了微波消融并門靜脈灌注的療效，改善了患者生存質(zhì)量。而在門靜脈灌注化療治療原發(fā)性肝癌及門靜脈癌栓效果觀察中發(fā)微波消融結(jié)合門靜脈灌注化療AFP 轉(zhuǎn)陰率、癌栓縮小率及癌栓復發(fā)率均高于對照組［20］。在本研究中，分別對無癌栓肝癌、進展期肝癌不完全梗阻及進展期肝癌完全梗阻患者分組行肝癌微波消融加門靜脈灌注化療，結(jié)果無癌栓肝癌患者觀察組治療后6、12、24、36 個月生存率明顯高于對照組，復發(fā)率、門靜脈癌栓發(fā)生率明顯低于對照組，說明門靜脈灌注對門靜脈癌栓形成具有良好的預防作用；而進展期肝癌不完全梗阻及完全梗阻患者觀察組治療后6、12、24、36 個月生存率、癌栓有效率明顯高于對照組。說明本聯(lián)合治療方案對中晚期肝癌有明顯的遠近療效，對預防肝癌轉(zhuǎn)移、延遲復發(fā)及改善預后有肯定意義。

門靜脈血供在腫瘤生長的重要性和肝癌細胞對門靜脈系統(tǒng)的易侵入性是進行門靜脈穿刺化療的理論依據(jù)。超聲介入可經(jīng)皮將藥物直接注入門靜脈的血管內(nèi)，使門靜脈短時間內(nèi)達到較高的藥物濃度，對門靜脈系統(tǒng)癌栓及影像學檢查難以發(fā)現(xiàn)的門靜脈小分支內(nèi)的癌栓有治療作用，同時大劑量、高濃度藥物分布于腫瘤周邊細小分支向瘤內(nèi)滲入，抑制腫瘤細胞的增生，消滅生長活躍的腫瘤細胞。而瘤周是腫瘤細胞生長最活躍的部位［21］，達到良好的治療和預防效果。對正常肝組織的破壞和全身毒副作用輕，增加了肝內(nèi)藥物濃度，可有效預防肝內(nèi)新生病灶，提高肝臟的儲備功能，增強機體局部和全身的免疫功能，有助于消滅潛在的殘癌細胞，有利于提高中晚期癌的手術(shù)切除率［22，23］。配合微波治療還能進一步強化化療藥對腫瘤組織的殺傷力，符合熱化療的特點［24］，提高微波消融的療效并彌補不足減少了復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

超聲引導精確穿刺及準確定位是治療成功的關(guān)鍵，肝癌患者門靜脈不同病變（如先天異常、海綿樣變、門靜脈不完全栓塞及完全栓塞等）來尋找它的具體穿刺方法及部位是目前及今后需要解決的問題。對于門靜脈主干因癌栓完全閉塞尚未形成側(cè)支循環(huán)的患者，灌注化療因門靜脈血液逆流無法進行，可行門靜脈右支或左支穿刺灌注。如本研究將PTC 針穿入癌栓內(nèi)，注入部分藥液略向后退再注入，待瘤栓內(nèi)均注射到后將剩余藥液全部注入無瘤栓的門靜脈內(nèi)，癌栓治療有效率達40%。手術(shù)中給予患者的化療藥物的計量、種類、藥物的時辰化用藥及對癌細胞生長的不同時期的特殊化和個體化用藥是當下急需解決的問題。掌握對癌細胞生長的不同時期的用藥特點，找到可進行互補治療的相關(guān)藥物，通過聯(lián)合用藥發(fā)揮藥物對癌細胞的協(xié)同治療作用。本灌注使用傳統(tǒng)的MAF 聯(lián)合化療方案（MMC、多柔比星、5-FU），優(yōu)點在于聯(lián)合用藥有協(xié)同抗癌作用，主要毒副作用不重疊，具有高效后低毒副作用特點，并減少了腫瘤多藥耐藥現(xiàn)象?？捎行缦诤竽蜔峄蚴艽碳ぬ幱谠錾钴S狀態(tài)的腫瘤細胞，二者結(jié)合作用互補，提高了療效。依肝癌時辰化療特點［25］，選擇化療藥物（如5-FU）早上灌注活性達到高峰，以提高腫瘤組織的敏感性及藥物抗瘤作用。而含奧沙利鉑（OXA）方案系統(tǒng)化療治療亞洲晚期HCC 安全有效［26］，患者耐受性良好且不良反應易于控制。多靶點、多激酶抑制劑索拉菲尼具有較好的療效和安全性，顯示出延長晚期原發(fā)性肝癌生存時間的趨勢［26］。故門靜脈化療方案有待進一步改進與補充。

總之，超聲引導下經(jīng)皮門靜脈穿刺灌注化療，對門靜脈癌栓的預防與治療效果顯著，操作簡單，安全性高，具有一定的參考應用價值。