潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，病變主要累及直腸、結(jié)腸的黏膜層和黏膜下層，呈連續(xù)彌漫性分布，病程表現(xiàn)為復(fù)發(fā)—緩解趨勢(shì)。UC可在任何年齡發(fā)病，我國(guó)高發(fā)年齡為20～49歲，性別差異不明顯。該病的主要特征是病情加重期間的直腸出血和腹瀉、腹痛及反復(fù)交替等。約1/3的UC患者可出現(xiàn)一系列的腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、壞疽性膿皮病和靜脈血栓栓塞等。在近幾年的研究中，黏膜愈合已經(jīng)成為UC的主要治療目標(biāo)，可以通過(guò)黏膜愈合來(lái)評(píng)估疾病的長(zhǎng)期緩解、降低住院率和手術(shù)率以及預(yù)防重大疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

。

UC的發(fā)病機(jī)制并不明確，由環(huán)境、遺傳、感染和免疫多種因素所致。UC的發(fā)生是由于先天性及后天性免疫反應(yīng)障礙激活了炎癥途徑

。UC中釋放的細(xì)胞因子與UC的發(fā)展及其并發(fā)癥也密切相關(guān)

。幾乎所有細(xì)胞因子均使用JAK信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activators of transcription，STAT)通路作為共同的信號(hào)通路，JAK抑制劑的使用便可以同時(shí)阻斷多種細(xì)胞因子的活性

。眾多學(xué)者認(rèn)為，UC的發(fā)生是由于多種炎癥細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致JAK/STAT途徑被不同程度地激活，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜中抗炎因子的水平下降，促炎因子的水平升高，引起免疫失衡

。目前，UC的治療主要在于控制疾病活動(dòng)和維持緩解。隨著人們對(duì)UC認(rèn)識(shí)的加深，各種治療手段也變得豐富，傳統(tǒng)的治療藥物包括5-氨基水楊酸制劑(5-aminosalicylic acid，5-ASA)和糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱(chēng)激素)，免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等，但臨床上仍有一部分患者因療效不佳或不良反應(yīng)太大而停藥。目前新型小分子藥物Janus激酶抑制藥物通過(guò)阻斷JAK/STAT通路會(huì)抑制多種促炎細(xì)胞因子，影響UC的發(fā)生和發(fā)展，托法替尼即為一種新型口服Janus抑制劑

，主要用來(lái)治療抗TNF失敗或中重度UC

，是目前研究中治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病的新方法

。

1 托法替尼治療UC的作用機(jī)制

JAK激酶或JAK蛋白家族在哺乳動(dòng)物中包括JAK1、JAK2、JAK3和酪酸激酶2(tyrosine kinase 2, TYK2)，其中JAK3主要在造血系統(tǒng)的細(xì)胞表達(dá)，以骨髓細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞多見(jiàn)，而JAK1、JAK2和TYK2在細(xì)胞中普遍表達(dá)

。超過(guò)50種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的生物學(xué)效應(yīng)均賴(lài)于JAK/STAT介導(dǎo)的信號(hào)

。JAK激酶與細(xì)胞因子受體的細(xì)胞內(nèi)部分相互作用，在多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，包括促炎性細(xì)胞因子，如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、IL-17、IL-21、IL-23等與炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，JAK蛋白可與不同的細(xì)胞因子受體結(jié)合，但它們啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)時(shí)要通過(guò)共同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路完成

。在一般生理情況下，細(xì)胞因子與其特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合，可引發(fā)受體分子二聚化，進(jìn)而導(dǎo)致與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過(guò)交互的酪氨酸磷酸化作用而活化，隨后活化后的JAK激酶磷酸化

。細(xì)胞因子受體包內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的特定殘基，包括酪酸殘基(Y)，這些殘基充當(dāng)STAT蛋白家族成員的停泊位點(diǎn)，隨之STAT蛋白與殘基結(jié)合，STAT被磷酸化。磷酸化的STAT從細(xì)胞因子受體鏈上解離，兩兩之間形成二聚體?；罨腟TAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和/或生長(zhǎng)因子反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致基本免疫過(guò)程的調(diào)節(jié)，JAK和STAT的不同組合可以高度特異性地被激活

。在人體中包括T細(xì)胞的存活、增殖和分化，抗病毒和B細(xì)胞功能，以及與維持腸上皮屏障、造血、生長(zhǎng)和代謝有關(guān)的功能均與JAK/STAT通路有關(guān)

。

上述結(jié)果表明，濾膜對(duì)富馬酸喹硫平的吸附作用基本無(wú)影響，對(duì)照品溶液過(guò)濾前后的回收率在99.0%～100.0%，過(guò)濾樣品溶液與離心樣品溶液的回收率在99.6%～100.7%，樣品溶液和對(duì)照品溶液在過(guò)濾時(shí)均無(wú)需棄去初濾液。

大多數(shù)通過(guò)JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路的因子均是促炎性的，仍有一小部分具有雙重作用和保護(hù)作用，如IL-2、IL-10和IL-22，它們能夠增強(qiáng)腸黏膜的屏障，具有抗炎作用，同時(shí)可以促進(jìn)CD4 T細(xì)胞亞群，能夠抑制其他細(xì)胞的免疫應(yīng)答，以維持機(jī)體免疫平衡和預(yù)防自身免疫。這些因子通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)出信號(hào)，在腸道相關(guān)淋巴組織、樹(shù)突狀細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞中引發(fā)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞因子-受體相互作用。這些相互作用導(dǎo)致多種效應(yīng)T細(xì)胞在腸黏膜固有層的增殖和活化。反過(guò)來(lái)，效應(yīng)T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子-受體-JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)相互作用來(lái)調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞，從而通過(guò)JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)腸上皮屏障和纖維化

。

以上3項(xiàng)試驗(yàn)或回顧性研究均來(lái)自不同的地區(qū)、國(guó)家，均證明目前托法替尼治療中重度UC療效顯著，可以作為治療中重度UC的優(yōu)質(zhì)選擇。托法替尼的使用可以極大地改善患者癥狀，減輕疾病痛苦，改善黏膜愈合，提高患者生存質(zhì)量。

2 托法替尼的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

2012年4月至2016年5月，美國(guó)輝瑞公司Sandborn博士等對(duì)托法替尼治療UC進(jìn)行了三期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)

。他們將臨床緩解率作為主要觀察指標(biāo)，黏膜愈合程度作為次要觀察指標(biāo)，在一期試驗(yàn)中，614例患者中122例患者接受安慰劑，476例患者接受10 mg bid劑量的托法替尼，16例患者接受15 mg bid劑量的托法替尼。10 mg托法替尼組和安慰劑組患者的8周緩解率分別是18.5%和8.2%。10 mg托法替尼組的黏膜愈合率明顯高于安慰劑組。10 mg托法替尼組對(duì)于部分Mayo評(píng)分相對(duì)于基線的改善明顯大于安慰劑組。在二期試驗(yàn)中，547例患者中112例患者接受安慰劑，429例患者接受10 mg bid劑量的托法替尼，6例患者接受15 mg bid劑量的托法替尼。數(shù)據(jù)得出10 mg托法替尼組和安慰劑組患者8周緩解率分別是16.6%和3.6%。而在兩期試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)托法替尼8周治療，C反應(yīng)蛋白在第4周開(kāi)始下降。結(jié)果表明，在接受托法替尼10 mg bid治療8周后的臨床緩解率、黏膜愈合率和臨床反應(yīng)率明顯高于安慰劑組，給患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了很大改善。而在第三期維持試驗(yàn)中，對(duì)598例患者進(jìn)行雙盲、安慰劑分組，評(píng)估他們52周的臨床緩解率及黏膜愈合率，我們可以看到無(wú)論是托法替尼治療組任一劑量，其主要臨床緩解率及黏膜愈合率均高于安慰劑組。

3 托法替尼在UC中的應(yīng)用

在Sandborn等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑分組的試驗(yàn)中，研究組共納入189例患者，其中安慰劑組46例，試驗(yàn)組31例、33例、32例和47例患者分別接受0.5 mg、3 mg、10 mg和15 mg托法替尼藥物治療。主要觀察指標(biāo)是臨床反應(yīng)率，次要觀察指標(biāo)是臨床緩解率，在第8周時(shí)，接受安慰劑及不同劑量托法替尼的臨床反應(yīng)率分別是42%、32%、48%、61%、78%，臨床緩解率分別是10%、13%、33%、48%、44%

，由此證明，在該項(xiàng)研究中，對(duì)于中重度UC的患者，托法替尼可以改善其臨床反應(yīng)率及臨床緩解率，這對(duì)于抗TNF等藥物失敗的患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一種優(yōu)質(zhì)的選擇。而且10 mg bid的托法替尼對(duì)于主要觀察指標(biāo)及次要觀察指標(biāo)的改善更加顯而易見(jiàn)。

托法替尼是一種小分子JAK激酶抑制劑，2012年美國(guó)食品及藥物管理局和2017年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療對(duì)甲氨蝶呤不耐受的中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2018年開(kāi)始用于抗TNF治療失敗或常規(guī)藥物無(wú)效的中重度UC

。托法替尼是目前治療UC的第一種口服制劑，是一種小分子的口服JAK激酶抑制劑，該藥物口服以后0.5～1 h可以達(dá)到最大濃度，半衰期為3 h，因而較其他藥物的優(yōu)勢(shì)是發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)可以快速停藥

，其口服生物利用度可達(dá)73%，在與高脂類(lèi)食物合用時(shí)，不影響其生物利用度，但其最大藥物濃度降低32%。該藥物在治療劑量的范圍內(nèi)，提高劑量與全身暴露量成正比，所以大多數(shù)采用2次/d的用藥方法，可在24～48 h達(dá)到藥物濃度。目前采用托法替尼初始計(jì)量10 mg bid 口服，初始療程為8周可以達(dá)到很好的治療效果。靜脈使用托法替尼后，約70%主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，剩余的30%經(jīng)過(guò)腎臟代謝。參與其代謝的酶為CYP3A4(細(xì)胞色素P450中一種主要的酶，主要存在于肝臟和小腸，可以氧化多種小分子物質(zhì)和藥物，以便于其排出體外，這種酶可以使多種藥物失活，也可以使一些藥物的活性增加)和2C19(細(xì)胞色素P450第二亞家族中的重要成員，是人體重要的藥物代謝酶，在肝臟中呈高表達(dá))，并以CYP3A4為主。對(duì)腎功能不同的患者(性別、年齡、體質(zhì)量、種族差異)分析表明，患者的體質(zhì)量并不影響托法替尼的全身暴露量。但中度至重度腎功能損傷及中度肝功能損傷的患者，建議使用托法替尼5 mg/d

。綜上所述，托法替尼的免疫原性較低，半衰期較短，可以抑制多種炎癥途徑

，優(yōu)勢(shì)在于發(fā)生不良反應(yīng)后可以快速停藥，這給臨床中患者的依從性和生活帶來(lái)了比較好的影響。

上周（8月27日-8月31日）尿素需求有所減少，經(jīng)銷(xiāo)商采購(gòu)趨于謹(jǐn)慎，市場(chǎng)價(jià)格高位企穩(wěn)。9月3日中國(guó)尿素批發(fā)價(jià)格指數(shù)（CNPI）為 1976.90點(diǎn)，環(huán)比下跌0.32點(diǎn)，跌幅為0.02%；同比上漲315.61點(diǎn)，漲幅為19.00%；比基期上漲113.65點(diǎn)，漲幅為6.10%。9月3日中國(guó)尿素零售價(jià)格指數(shù)（CNRI）為 2065.20點(diǎn)，環(huán)比下跌0.49點(diǎn)，跌幅為0.02%；同比上漲287.53點(diǎn)，漲幅為16.17%；比基期上漲160.24點(diǎn)，漲幅為8.41%。

在針對(duì)與托法替尼治療UC的效果評(píng)價(jià)中，大多數(shù)采用臨床緩解率及臨床反應(yīng)率來(lái)評(píng)價(jià)，對(duì)于排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評(píng)價(jià)進(jìn)行Mayo評(píng)分，Mayo量表的分?jǐn)?shù)為0～12分，四個(gè)子分?jǐn)?shù)中的每一個(gè)分?jǐn)?shù)為0～3分，分?jǐn)?shù)越高表示疾病越嚴(yán)重

。

來(lái)自ENEIDA注冊(cè)中心[西班牙Crohn′s和潰瘍性結(jié)腸炎工作組(GETECU)于2007年啟動(dòng)的大型前瞻性維護(hù)西班牙數(shù)據(jù)庫(kù)]一項(xiàng)觀察性、前瞻性和多中心研究，共納入113例患者，94例患者使用托法替尼10 mg bid治療，其中2例因原發(fā)性無(wú)反應(yīng)不得不在第4周之前中斷治療，研究中共有101例患者使用托法替尼到第8周(包括使用托法替尼10 mg bid及未知?jiǎng)┝康耐蟹ㄌ婺?；托法替尼劑量10 mg bid組患者中的86例和剩余27例患者改為維持劑量5 mg bid。在第16周時(shí)，共有77例患者接受托法替尼治療。在短期內(nèi)，在4周、8周、16周的臨床緩解率分別為16%、31%、32%。關(guān)于臨床反應(yīng)率(包括緩解和未緩解的患者)，第4周、第8周、第16周分別是40%、60%、57%

。

JAK抑制劑與JAK激酶相應(yīng)結(jié)構(gòu)域催化裂隙中的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻止其活化，從而阻止STAT磷酸化，阻止了STAT移位至細(xì)胞核中及其一系列激活基因轉(zhuǎn)錄事件，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)下調(diào)。所以說(shuō)，JAK抑制劑通過(guò)抑制JAK激酶與細(xì)胞因子結(jié)合的過(guò)程，從而阻斷了后續(xù)一系列的STAT活化及磷酸化，阻礙了炎癥因子的表達(dá)

。托法替尼就是JAK抑制劑中的一種，盡管上述說(shuō)明JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成

。但有體內(nèi)研究表明，托法替尼在更大程度上針對(duì)破壞了依賴(lài)JAK3和JAK1的細(xì)胞因子，這種高選擇性是對(duì)于JAK2的細(xì)胞因子的5～100倍，例如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-7、IL-15、IL-21干擾素均是依賴(lài)JAK1和JAK3

。研究表明，炎癥性腸病的活動(dòng)性與IL-6有關(guān)，IL-6激活STAT3的JAK1、JAK2和TYK2發(fā)出信號(hào)，從而激活了Th-17細(xì)胞分泌IL-17，以及許多促炎因子(INFγ、TNF、IL-1β)產(chǎn)生，固有層中巨細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的激活，其他的與炎癥性腸病有關(guān)的細(xì)胞因子均是通過(guò)一系列的激活引發(fā)炎癥反應(yīng)，而托法替尼通過(guò)抑制這些炎癥細(xì)胞因子共同需要的JAK/STAT途徑，抑制了炎癥發(fā)生

。

于洪：主要釋放三個(gè)方面的信號(hào)：其一，支持民營(yíng)企業(yè)發(fā)展，這一點(diǎn)不會(huì)動(dòng)搖。其二，肯定了民營(yíng)企業(yè)在改革開(kāi)放40年來(lái)作出的重要貢獻(xiàn)。其三，希望民營(yíng)企業(yè)、中小企業(yè)聚焦主業(yè)，加強(qiáng)自主創(chuàng)新，練好內(nèi)功，努力實(shí)現(xiàn)新的發(fā)展，為祖國(guó)強(qiáng)大和人民幸福作出更大貢獻(xiàn)。

4 托法替尼藥物安全性

在據(jù)JAK抑制劑治療UC的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，其安全性相對(duì)較高，但其也存在較多不良反應(yīng)。感染包括輕型感染和嚴(yán)重感染，輕型感染如鼻咽炎、上呼吸道感染是臨床試驗(yàn)中眾多JAK抑制劑使用過(guò)程中發(fā)生率最高的，尿路感染也很常見(jiàn)，此外包括闌尾炎、帶狀皰疹感染、機(jī)會(huì)感染等，這些均不需要停藥，而帶狀皰疹所致感染可通過(guò)重組帶狀皰疹疫苗降低風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重感染例如BK病毒引起的腎病、CMV視網(wǎng)膜炎、蜂窩組織炎、肺孢子菌病等，這些嚴(yán)重感染均相對(duì)少見(jiàn)。臨床上常見(jiàn)的還有頭痛、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，這些均可以繼續(xù)服藥。此外還有惡性腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌(non melanoma skin cancer，NMSC)、靜脈血栓、主要的不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和胃腸道穿孔，這些嚴(yán)重不良反應(yīng)事件相對(duì)較低

。

10月2日早上，郭啟明起床后，昏昏沉沉地走到樓下，到附近閑逛。早上7點(diǎn)半左右，銀行的運(yùn)鈔車(chē)來(lái)了，儲(chǔ)蓄所的工作人員出來(lái)，將一個(gè)密碼箱接下車(chē)后提回營(yíng)業(yè)室。郭啟明想，那個(gè)密碼箱里少說(shuō)也有幾十萬(wàn)。他還注意到，從儲(chǔ)蓄所出來(lái)接款的，都是一兩名女職員。押鈔員將密碼箱交給她們后，馬上就會(huì)離去。

綜上所述，托法替尼通過(guò)阻斷JAK/STAT途徑，抑制多種炎癥因子，來(lái)阻止UC的發(fā)生和發(fā)展。如前文所述，托法替尼治療UC的效果顯而易見(jiàn)，但治療過(guò)程中仍有一些患者因不良反應(yīng)而停藥，總體而言，致命性的感染概率較小，許多不良反應(yīng)均非致命的，使用托法替尼治療的利大于弊。托法替尼在美國(guó)胃腸病學(xué)院可作為中重度UC的一線治療及抗TNF失敗的二線治療。目前國(guó)外開(kāi)展的眾多臨床數(shù)據(jù)研究已經(jīng)證明該藥物在治療UC中的優(yōu)勢(shì)，但我國(guó)并未開(kāi)展此項(xiàng)研究，所以仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)支持。

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