王 真，王從安，王永泉，李緒杰，周梓洋，張麗娟，李苗秀

口服補(bǔ)腎類中成藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有效性與安全性的網(wǎng)狀Meta分析

王 真1，王從安2*，王永泉3*，李緒杰1，周梓洋1，張麗娟1，李苗秀1

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355 2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬頸肩腰腿痛醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000 3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

采用網(wǎng)狀Meta分析方法評(píng)價(jià)不同補(bǔ)腎類中成藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）的有效性及安全性。運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索Web of Science、Cochrane Library、Embase、PubMed、維普（VIP）、萬(wàn)方（Wanfang）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），搜尋有關(guān)補(bǔ)腎類中成藥治療PMOP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年11月，對(duì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究采用Stata16.0和Review Manager 5.4軟件進(jìn)行分析。共檢索出3246篇文獻(xiàn)，最終納入41個(gè)RCTs，包括13種干預(yù)措施和3699例患者。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，在改善有效性方面，中成藥和常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)用均優(yōu)于常規(guī)化學(xué)藥或其他中成藥單獨(dú)應(yīng)用或二者聯(lián)用，中成藥單用的安全性更好。①在提高總有效率方面，最好的前3種治療方案為仙靈骨葆膠囊＋常規(guī)化學(xué)藥（conventional western medicine，CWM）、右歸丸＋CWM、鹿角壯骨膠囊＋CWM；②在降低視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）方面，最好的前3種治療方案為鹿角壯骨膠囊＋CWM、加味二仙顆粒＋CWM、仙靈骨葆膠囊＋CWM；③在提高腰椎骨密度方面，最好的前3種治療方案為骨疏康膠囊＋CWM、右歸丸＋CWM、鹿角壯骨膠囊＋CWM；④在提高股骨頸骨密度方面，最好的前3種治療方案為骨疏康膠囊＋CWM、鹿角壯骨膠囊＋CWM、知柏地黃丸＋CWM；⑤在降低血清骨鈣素方面，最好的前3種治療方案為仙靈骨葆＋CWM、左歸丸＋CWM、青娥丸＋CWM；⑥在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，最安全的前3種治療方案為仙靈骨葆膠囊、仙靈骨葆膠囊＋CWM、鹿角壯骨膠囊＋CWM。補(bǔ)腎類中成藥聯(lián)合CWM在治療PMOP有效性方面均優(yōu)于二者單獨(dú)應(yīng)用，每種中成藥都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但以具有續(xù)筋接骨功效的中成藥效果更佳。在安全性方面，中成藥聯(lián)用或不聯(lián)用CWM均優(yōu)于CWM，仙靈骨葆膠囊可能是最安全的治療方案。受納入研究質(zhì)量的限制，所得結(jié)論仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；中成藥；補(bǔ)腎；續(xù)筋接骨；網(wǎng)狀Meta分析；左歸丸；知柏地黃丸；右歸丸；仙靈骨葆膠囊；青娥丸；鹿角壯骨膠囊；六味地黃丸；加味二仙顆粒；骨舒康膠囊

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是絕經(jīng)后女性常見(jiàn)的骨性疾病之一，臨床多表現(xiàn)為腰背或全身疼痛、脊柱變形，嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折[1-2]。隨著人口老齡化的不斷激增，PMOP患病率逐年上升，給個(gè)人和社會(huì)醫(yī)療保障體系帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[3-4]。臨床上常用化學(xué)藥物治療，主要包括鈣類、雙膦酸鹽類、雌激素和甲狀旁腺素類似物，以上藥物療效尚可，但不良反應(yīng)較多，諸如胃腸道不適、心律失常和皮膚病變，患者常難耐受[5-6]。因此，尋求療效顯著、作用穩(wěn)定且安全的治療方法是必要的。

近年來(lái)，在治療PMOP方面，中成藥的優(yōu)勢(shì)逐漸體現(xiàn)出來(lái)，具有多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)、療效顯著而持久、方便服用和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，特別是與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同作用，得到越來(lái)越多患者的認(rèn)可[7]。PMOP屬于中醫(yī)“骨痿”“骨枯”等范疇，病變?cè)诠?，其本在腎，正如《素問(wèn)·六節(jié)臟象論》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨”，說(shuō)明PMOP與腎虛密切相關(guān)。已有多個(gè)傳統(tǒng)Meta分析證明[8-11]補(bǔ)腎類中成藥治療POMP確有優(yōu)勢(shì)，但多為單種中成藥與化學(xué)藥或安慰劑的比較，無(wú)法對(duì)多種治療方案進(jìn)行比較。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，通過(guò)比較治療PMOP常用的補(bǔ)腎類中成藥之間的臨床療效并進(jìn)行排序，探討中成藥與常規(guī)化學(xué)藥的協(xié)同效果，研究各種治療方案在各結(jié)局指標(biāo)中的作用優(yōu)勢(shì)，為臨床治療PMOP提供一些思路和循證醫(yī)學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語(yǔ)種限中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 依據(jù)國(guó)內(nèi)或國(guó)際權(quán)威組織制訂的標(biāo)準(zhǔn)，明確確診為PMOP患者，其年齡、種族、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：口服補(bǔ)腎類中成藥（該成藥明確具有補(bǔ)腎功效）聯(lián)用或不聯(lián)用（conventional western medicine，CWM）；對(duì)照組：CWM或中成藥（與試驗(yàn)組不同）或二者聯(lián)用。為了減少異質(zhì)性，同種干預(yù)措施的劑型需保持一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）；③腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）；④股骨頸骨BMD；⑤血清骨鈣素（bone gla protein，BGP）；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效為BMD增加，骨痛癥狀消失；有效為BMD有所增加，骨痛癥狀改善明顯；無(wú)效為BMD及骨痛癥狀無(wú)改善。

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT實(shí)驗(yàn)；②中英文發(fā)表重復(fù)的文獻(xiàn)；③干預(yù)措施不符；④未提及本研究涉及的結(jié)局指標(biāo)；⑤診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)參考或自擬；⑥數(shù)據(jù)不全或有錯(cuò)誤；⑦合并嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Web of Science、Embase、PubMed、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）和萬(wàn)方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工查詢《中國(guó)藥典》2020年版、《國(guó)家基本藥物目錄》、藥品說(shuō)明書(shū)等，篩選臨床常用的口服補(bǔ)腎類中成藥。中文檢索詞包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松、中成藥、丸、散、膠囊、片、顆粒、口服液和納入的中成藥名稱，英文檢索詞包括納入中成藥的英文名稱、PMOP、perimenopausal osteoporosis、postmenopausal osteoporosis、oral liquid、pill、capsule、chinese patent medicine等。檢索策略以主題詞與自由詞結(jié)合的方式，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2021年11月1日。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane Reviewers Handbook 6.1.0對(duì)最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成并交叉核對(duì)。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

按照篩選標(biāo)準(zhǔn)由2名研究者獨(dú)立操作，提取資料后互相核對(duì)，如有問(wèn)題，可通過(guò)第3方?jīng)Q定。采用Endnote軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行查重初篩，而后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行復(fù)篩，將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)刪除，然后進(jìn)一步閱讀全文，決定是否納入。如文獻(xiàn)資料不全時(shí)，可與原始研究的作者取得聯(lián)系，以獲得詳細(xì)數(shù)據(jù)。將所提取的文獻(xiàn)資料輸入Excel表備用，主要包括納入文獻(xiàn)的作者、見(jiàn)刊時(shí)間、樣本量、絕經(jīng)年限和年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析根據(jù)異質(zhì)性采用隨機(jī)或固定效應(yīng)模型，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）為效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）；采用RevMan 5.4進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，根據(jù)森林圖中的檢驗(yàn)和2檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性。當(dāng)2＜50%時(shí)，表示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)使用敏感性分析和亞組分析不能降低異質(zhì)性時(shí)，則放棄對(duì)效應(yīng)值的合并，只做一般的描述性分析。采用Stata16.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，通過(guò)使用network組命令將數(shù)據(jù)預(yù)處理，繪制各指標(biāo)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖，將各指標(biāo)療效進(jìn)行排序得到曲線下面積（surface under the cumulative ran-king，SUCRA），并將概率排序繪制成圖。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中圓點(diǎn)面積越大說(shuō)明該干預(yù)措施的患者人數(shù)越多，兩干預(yù)措施間連線的粗細(xì)代表納入研究的數(shù)量[12-13]。用百分?jǐn)?shù)表示SUCRA，百分比越大說(shuō)明干預(yù)措施越有效，當(dāng)為0時(shí)則表明該干預(yù)措施完全無(wú)效[14-15]。當(dāng)出現(xiàn)閉合環(huán)時(shí)，采用節(jié)點(diǎn)劈裂法進(jìn)行不一致檢驗(yàn)和收斂性檢驗(yàn)。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)研究數(shù)量＞10時(shí)，需要繪制“比較-校正”漏斗圖來(lái)確定是否有小樣本效應(yīng)存在的可能。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Review Manager 5.4軟件。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索得到3246篇文獻(xiàn)，層層篩選后最終納入41篇[16-56]，其中2篇[31-32]為3臂試驗(yàn)，其余39篇均為雙臂試驗(yàn)，篩選流程圖見(jiàn)圖1。共納入3699例患者，均符合PMOP的診斷，其中試驗(yàn)組1817例，對(duì)照組1882例，涉及9種中成藥，包括左歸丸、知柏地黃丸、右歸丸、仙靈骨葆膠囊、青娥丸、鹿角壯骨膠囊、六味地黃丸、加味二仙顆粒、骨舒康膠囊；共涉及13種干預(yù)措施，包括CWM、中成藥單用、中成藥＋CWM。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究基本特征

Table 1 Basic characteristics of included studies

納入研究平均年齡/歲n/例絕經(jīng)年限/年干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo)TCTCTCTC 康慶等[16]202061.2±6.160.9±5.7757510.5±2.310.3±2.4ZGW＋CWMCWM6個(gè)月①②③⑥ 龔艷琳[17]2020 53.12±3.8852.46±3.7440405.51±1.365.66±1.37ZGW＋CWMCWM6個(gè)月①③④ 魏圣青[18]201753.8±2.955.2±3.876765.9±3.15.7±2.5ZGW＋CWMCWM3個(gè)月①③④⑤⑥ 韓玉芬[19]201961.2±5.960.4±5.35151——ZGW＋CWMCWM6個(gè)月①③④ 劉玉林等[20]201958.7±3.559.3 ±3.340405.5±1.05.6±0.9ZGW＋CWMCWM6個(gè)月①③④⑤ 馮繼敏等[21]202150.5±1.755.5±3.540407.9±2.66.0±2.8ZBDH＋CWMCWM6個(gè)月②③④⑤ 白金麗等[22]201458.5±5.156.7±5.570705.4±3.25.0±2.7ZBDH＋CWMCWM3個(gè)月①②③ 曹俊青等[23]201867.25±7.4168.11±8.11323211.83±7.5112.13±7.68YGW＋CWMCWM1年①② 宋良玉等[24]201560.11±12.2058.79±14.4744448.75±7.509.25±7.75YGW＋CWMCWM1個(gè)月③④⑤ 周建鴻[25]202066.79±8.1666.72±8.24636312.29±2.0713.12±2.15XLGB＋CWMCWM6個(gè)月②③④⑤ 劉美芳等[26]202173.50±12.2573.00±12.163434——XLGBCWM1個(gè)月①③④⑥ 陳鑫等[27]201556.45±5.3354.86±5.1930305.84±4.435.66±4.28XLGB＋CWMCWM6個(gè)月①③④ 王旭凱等[28]200955～6555～6558632～112～11XLGBGSK6個(gè)月①③④ 李紅[29]2015 62.36±3.1862.65±3.4530308.28±4.588.32±4.75XLGB＋CWMCWM1年③④⑥ 李勇泉[30]202062.2±2.361.8±2.551519.9±1.49.8±1.6XLGB＋CWMCWM6個(gè)月①④⑤⑥ 吳中琴[31]201051.2±3.255.1±2.938376.3±1.16.7±2.0XLGB＋CWMXLGB1個(gè)月① 56.3±3.5336.5±2.3CWM 徐敏等[32]200950～6850～6852528.2±3.28.2±3.2XLGB＋CWMXLGB6個(gè)月②③⑥ 50～68528.2±3.2CWM 陳焰等[33]201663.3±6.262.5±6.8303063.3±6.210.5±5.2XLGB＋CWMCWM3個(gè)月①⑤⑥ 倪觀娥[34]201465.1±7.966.3±5.8454565.1±7.914.8±4.5XLGB＋CWMXLGB2個(gè)月①③④ 李轉(zhuǎn)芳等[35]202045～7045～70505045～702～10QEW＋CWMCWM6個(gè)月②③④ 卞慶來(lái)等[36]201857.96±4.4157.25±5.13242457.96±4.418.62±4.89QEW＋CWMCWM6個(gè)月①②③④⑥ 李萍等[37]201459.33±4.0558.08±3.67222259.33±4.05—QEW＋CWMCWM6個(gè)月①②⑤⑥ 馬陳等[38]201756.4±3.556.7±3.1404056.4±3.5—QEW＋CWMCWM6個(gè)月③④⑥ 徐曉娟等[39]201358.5±3.358.2±3.3303058.5±3.3—QEW＋CWMCWM6個(gè)月③④⑥ 余海等[40]201667.27±4.8267.27±4.82313167.27±4.82—QEW＋CWMCWM6個(gè)月③④ 王欣燕等[41]202058.3±3.558.4±3.6404058.3±3.5—QEW＋CWMCWM1年③④ 趙光等[42]201256.18±5.2457.26±5.04484856.18±5.247.82±2.14QEW＋CWMCWM6個(gè)月③④⑤ 夏雪等[43]201646～6546～65202046～652～10QEW＋CWMCWM6個(gè)月②③④⑥ 楊通宇等[44]201660.9±7.361.5±5.9464660.9±7.313.4±6.7LJZG＋CWMCWM6個(gè)月①②③④ 任一等[45]201760.15±5.1259.92±5.38585860.15±5.1213.4±6.5LJZG＋CWMCWM6個(gè)月③④⑤⑥ 王雷等[46]202164.1±2.762.9±2.3303064.1±2.79.1±1.5LWDH＋CWMCWM6個(gè)月③④⑤ 于雪冰等[47]202064.09±3.2763.36±4.84454564.09±3.27—LWDH＋CWMCWM6個(gè)月③④⑤ 郭小雙等[48]201849～8349～83303049～831～25LWDH＋CWMCWM6個(gè)月①② 陳思圓等[49]201863.6±3.465.2±2.8434363.6±3.48.5±2.4LWDH＋CWMCWM1年①②③④⑤⑥ 王璽等[50]2018——6868——LWDH＋CWMCWM3個(gè)月①②⑥ 關(guān)儉等[51]200956.5 ±5.256.9±6.2303056.5 ±5.2—LWDHCWM6個(gè)月①③④ 王久清等[52]201861.2±2.660.4±2.4404061.2±2.68.9±1.5LWDH＋CWMCWM6個(gè)月⑤ 吳峰等[53]201471.5±3.773.5±3.3494971.5±3.7—JWEX＋CWMXLGB＋CWM18個(gè)月①②③④⑤⑥ 侯蕾等[54]201962.3±8.461.1±8.7474762.3±8.4—JWEX＋CWMCWM6個(gè)月①②③④⑤⑥ 周雪紅等[55]202062.53±1.4262.12±1.05575762.53±1.428.09±1.21GSK＋CWMCWM6個(gè)月①②③④⑤⑥ 侍方等[56]202054.30±6.1055.50±6.90707054.30±6.1010.5±5.2GSK＋CWMCWM6個(gè)月①②③④⑥

ZGW-左歸丸 ZBDH-知柏地黃丸 YGW-右歸丸 XLGB-仙靈骨葆膠囊 QEW-青娥丸 LJZG-鹿角壯骨膠囊 LWDH-六味地黃丸 JWEX-加味二仙顆粒 GSK-骨疏康膠囊 CWM-常規(guī)化學(xué)藥，下同；T-試驗(yàn)組 C-對(duì)照組 — -未提及 ①總有效率 ②VAS ③腰椎BMD ④股骨頸BMD ⑤BGP ⑥不良反應(yīng)發(fā)生率

ZGW-Zuogui Pill ZBDH-Zhibai Dihuang Pill YGW-Yougui Pill XLGB-Xianling Gubao Capsule QEW-Qinge Pill LJZG-Lujiao Zhuanggu Capsule LWDH-Liuwei Dihuang Pill JWEX-Jiawei Erxian Granules GSK-Gushukang Capsule CWM-conventional western medicine, same as below T-treatment group C-control group — -not mentioned ①total effective rate ②visual analogue scale ③lumbar BMD ④femoral neck BMD ⑤bone gla protein ⑥adverse reaction rate

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的41項(xiàng)RCT全部為中文文獻(xiàn)，對(duì)照組和試驗(yàn)組的一般資料具有可比較性。17項(xiàng)研究報(bào)道了隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方案，16項(xiàng)[16,19,21,23,26,29,32,35-36,42,45,47,49-50,53-54]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[56]采用信封法進(jìn)行隨機(jī)分配，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；2項(xiàng)[25,33]根據(jù)治療方案不同、1項(xiàng)[55]按照就診順序進(jìn)行隨機(jī)分配，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)；其余21項(xiàng)僅提到隨機(jī)。所有研究均未提及盲法實(shí)施。41項(xiàng)研究均未告知分配隱藏。41項(xiàng)研究均報(bào)道了本研究所取的結(jié)局指標(biāo)，研究并未發(fā)現(xiàn)有數(shù)據(jù)造假或不完整、報(bào)道不全和提前停止試驗(yàn)的現(xiàn)象，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及其他偏倚。結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 總有效率

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 25項(xiàng)[16-20,22-23,26-28,30-31,33-34,36-37,44,48-51,53-56]研究報(bào)道了總有效率，有1篇[31]為3臂研究，其余為雙臂研究，涉及13種治療方法，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以常規(guī)西藥為中心，可知其包含2個(gè)閉合環(huán)，見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.3.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，直接比較中大多數(shù)為中成藥聯(lián)合CWM與CWM之間的比較，此外還存在仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊、仙靈骨葆膠囊與骨疏康膠囊、仙靈骨葆膠囊與CWM、六味地黃丸與CWM以及仙靈骨葆膠囊＋CWM與加味二仙顆粒＋CWM之間的直接比較。傳統(tǒng)Meta分析共涉及9種中成藥，各研究間異質(zhì)性均小于50%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，除加味二仙顆粒＋CWM與CWM比較差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余中成藥聯(lián)合CWM與CWM相比，能明顯提高總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。仙靈骨葆膠囊與骨疏康膠囊、仙靈骨葆膠囊＋CWM與加味二仙顆粒＋CWM、仙靈骨葆膠囊與CWM以及六味地黃丸與CWM的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 25項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，涉及13種干預(yù)措施，共形成91個(gè)兩兩比較。不一致性檢驗(yàn)及節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示一致性良好，研究間無(wú)異質(zhì)性出現(xiàn)（＞0.05）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與CWM [OR＝1.77，95% CI (1.08，2.46)]相比，仙靈骨葆膠囊＋CWM在提高總有效率方面的干預(yù)效果更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），其余干預(yù)措施相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05），見(jiàn)表2。

2.4 VAS評(píng)分

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 18項(xiàng)[16,21-23,25,32,35-37,43-44,48-50,53-56]研究報(bào)告道VAS評(píng)分，有1篇[32]為3臂研究，其余為雙臂研究，涉及11種治療方法，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以CWM為中心，可知其包含1個(gè)閉合環(huán)，見(jiàn)圖4。

2.4.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，直接比較中大多數(shù)為中成藥聯(lián)合CWM與CWM之間的比較，此外還存在仙靈骨葆膠囊與CWM以及仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊的直接比較，由于各比較間具有高的異質(zhì)性，使用敏感性分析和亞組分析不能降低異質(zhì)性，因此放棄效應(yīng)值的合并，只做一般的描述性分析。所有中成藥聯(lián)合CWM與CWM相比，均能降低VAS評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。仙靈骨葆膠囊與CWM以及仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊之間的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析

Table 2 Mesh Meta-analysis of total effective rate

干預(yù)措施0R (95% CI)XLGB＋CWMYGW＋CWMLJZG＋CWMJWEX＋CWMLWDH＋CWMZGW＋CWMGSK＋CWMZBDH＋CWMQEW＋CWMLWDHXLGBGSKCWM XLGB＋CWM0 YGW＋CWM?0.00（?1.77, 1.76）0 LJZG＋CWM0.15（?1.26, 1.55）0.15（?1.88, 2.18）0 JWEX＋CWM0.18（?0.86, 1.23）0.19（?1.82, 2.19）0.04（?1.65, 1.73）0 LWDH＋CWM0.25（?0.83, 1.33）0.25（?1.57, 2.07）0.10（?1.37, 1.58）0.06（?1.37, 1.50）0 ZGW＋CWM0.33（?0.53, 1.19）0.33（?1.37, 2.04）0.18（?1.14, 1.51）0.15（?1.13, 1.43）0.08（?0.89, 1.06）0 GSK＋CWM0.44（?0.69, 1.57）0.44（?1.41, 2.30）0.29（?1.22, 1.81）0.26（?1.21, 1.73）0.19（?1.02, 1.41）0.11（?0.92, 1.14）0 ZBDH＋CWM0.59（?0.70, 1.87）0.59（?1.36, 2.54）0.44（?1.19, 2.07）0.41（?1.19, 2.00）0.34（?1.02, 1.70）0.26（?0.94, 1.46）0.15（?1.26, 1.55）0 QEW＋CWM0.68（?0.68, 2.05）0.69（?1.32, 2.69）0.54（?1.16, 2.23）0.50（?1.16, 2.16）0.44（?1.00, 1.87）0.35（?0.93, 1.64）0.24（?1.23, 1.72）0.09（?1.50, 1.69）0 LWDH0.98（?0.33, 2.30）0.99（?0.99, 2.96）0.84（?0.82, 2.49）0.80（?0.82, 2.42）0.74（?0.66, 2.13）0.65（?0.58, 1.88）0.54（?0.89, 1.97）0.39（?1.16, 1.95）0.30（?1.32, 1.92）0 XLGB1.31（0.40, 2.23）1.31（?0.55, 3.18）1.17（?0.36, 2.69）1.13（?0.22, 2.48）1.06（?0.16, 2.29）0.98（?0.06, 2.02）0.87（?0.40, 2.14）0.72（?0.69, 2.14）0.63（?0.86, 2.11）0.33（?1.11, 1.77）0 GSK1.97（0.27, 3.67）1.97（?0.38, 4.32）1.82（?0.27, 3.91）1.79（?0.19, 3.76）1.72（?0.17, 3.61）1.64（?0.14, 3.41）1.53（?0.39, 3.45）1.38（?0.63, 3.39）1.29（?0.78, 3.35）0.99（?1.05, 3.02）0.66（?0.78, 2.09）0 CWM1.77（1.08, 2.46）1.77（0.14, 3.40）1.62（0.40, 2.84）1.58（0.41, 2.75）1.52（0.69, 2.35）1.44（0.92, 1.95）1.33（0.43, 2.22）1.18（0.10, 2.26）1.08（?0.09, 2.26）0.78（?0.33, 1.90）0.46（?0.45, 1.36）?0.20（?1.90, 1.50）0

字體加粗代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表3～7同

Bold fonts represent statistically significant differences, same as tables 3—7

圖4 VAS評(píng)分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析 18項(xiàng)研究報(bào)道了VAS評(píng)分，涉及11種干預(yù)措施，共形成66個(gè)兩兩比較。不一致性檢驗(yàn)及節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示一致性良好，研究間無(wú)異質(zhì)性出現(xiàn)（＞0.05）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：鹿角壯骨膠囊＋CWM [SMD＝?2.71，95% CI (?3.55，?1.87)]、加味二仙顆粒＋CWM [SMD＝?1.94，95% CI (?2.65，?1.23)]、仙靈骨葆膠囊＋CWM [SMD＝?1.80，95% CI (?2.45，?1.15)]、左歸丸＋CWM [SMD＝?1.72，95% CI (?2.41，?1.03)]、骨疏康膠囊＋CWM [SMD＝?1.64，95% CI (?2.15，?1.12)]、青娥丸＋CWM [SMD＝?1.26，95% CI (?1.71，?0.81)]、知柏地黃丸＋CWM [SMD＝?0.99，95% CI (?1.52，?0.46)]、六味地黃丸＋CWM [SMD＝?0.92，95% CI (?1.40，?0.44)] 在降低VAS評(píng)分方面優(yōu)于CWM，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中鹿角壯骨膠囊＋CWM最為顯著，見(jiàn)表3。

表3 VAS評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析

Table 3 Mesh Meta-analysis of VAS

干預(yù)措施SMD (95% CI)LJZG＋CWMJWEX＋CWMXLGB＋CWMZGW＋CWMGSK＋CWMQEW＋CWMZBDH＋CWMLWDH＋CWMYGW＋CWMXLGBCWM LJZG＋CWM0 JWEX＋CWM?0.77（?1.86，0.32）0 XLGB＋CWM?0.91（?1.97，0.15）?0.14（?1.10，0.82）0 ZGW＋CWM?0.99（?2.07，0.09）?0.22（?1.20，0.76）?0.08（?1.03，0.87）0 GSK＋CWM?1.07（?2.06，?0.09）?0.30（?1.18，0.57）?0.16（?1.00，0.67）?0.08（?0.95，0.78）0 QEW＋CWM?1.45（?2.40，?0.50）?0.68（?1.51，0.16）?0.54（?1.33，0.25）?0.46（?1.28，0.36）?0.37（?1.06，0.32）0 ZBDH＋CWM?1.72（?2.71，?0.73）?0.95（?1.83，?0.06）?0.81（?1.64，0.03）?0.73（?1.59，0.14）?0.64（?1.38，0.10）?0.27（?0.96，0.43）0 LWDH＋CWM?1.79（?2.76，?0.83）?1.02（?1.88，?0.17）?0.88（?1.69，?0.08）?0.80（?1.64，0.03）?0.72（?1.43，?0.01）?0.35（?1.00，0.31）?0.08（?0.80，0.64）0 YGW＋CWM?2.37（?3.45，?1.29）?1.60（?2.59，?0.61）?1.46（?2.41，?0.51）?1.38（?2.35，?0.41）?1.30（?2.16，?0.43）?0.92（?1.74，?0.10）?0.65（?1.52，0.21）?0.58（?1.41，0.26）0 XLGB?2.80（?4.20，?1.39）?2.03（?3.36，?0.69）?1.89（?2.97，?0.80）?1.81（?3.13，?0.48）?1.72（?2.97，?0.47）?1.35（?2.57，?0.13）?1.08（?2.33，0.17）?1.00（?2.23，0.23）?0.43（?1.75，0.90）0 CWM?2.71（?3.55，?1.87）?1.94（?2.65，?1.23）?1.80（?2.45，?1.15）?1.72（?2.41，?1.03）?1.64（?2.15，?1.12）?1.26（?1.71，?0.81）?0.99（?1.52，?0.46）?0.92（?1.40，?0.44）?0.34（?1.03，0.35）0.09（?1.05，1.22）0

2.5 腰椎BMD

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 33項(xiàng)[16-22,24-29,32,34-36,38-47,49,51,53-56]研究報(bào)道了腰椎BMD，有1篇[32]為3臂研究，其余為雙臂研究，涉及13種治療方法，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以CWM為中心，可知其包含1個(gè)閉合環(huán)，見(jiàn)圖5。

2.5.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，直接比較中大多數(shù)為中成藥聯(lián)合CWM與CWM之間的比較，此外還存在仙靈骨葆膠囊與CWM、仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊、仙靈骨葆膠囊與骨疏康膠囊以及六味地黃丸與CWM的直接比較，由于各比較間具有高異質(zhì)性，使用敏感性分析和亞組分析不能降低異質(zhì)性，所以放棄效應(yīng)值的合并，只做一般的描述性分析。除知柏地黃丸＋CWM與CWM比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余中成藥聯(lián)合CWM與CWM相比，均能明顯提高腰椎BMD水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。六味地黃丸與CWM以及仙靈骨葆膠囊與骨疏康膠囊之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。仙靈骨葆膠囊與CWM以及仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 腰椎BMD的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析 33項(xiàng)研究報(bào)道了腰椎BMD，涉及13種干預(yù)措施，共形成91個(gè)兩兩比較。不一致性檢驗(yàn)及節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示一致性良好，研究間無(wú)異質(zhì)性出現(xiàn)（＞0.05）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：與CWM比較，骨疏康膠囊＋CWM [SMD＝0.13，95% CI (0.04，0.22)]、鹿角壯骨膠囊＋CWM [SMD＝0.12，95% CI (0.04，0.21)]、仙靈骨葆膠囊＋CWM [SMD＝0.12，95% CI (0.06，0.18)]、左歸丸＋CWM [SMD＝0.10，95% CI (0.04，0.15)]、青娥丸＋CWM [SMD＝0.08，95% CI (0.04，0.13)] 在提高腰椎BMD方面效果更好，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余干預(yù)措施相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

2.6 股骨頸BMD

2.6.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 31項(xiàng)研究[17-21,24-30,34-36,38-47,49,51,53-56]報(bào)道了股骨頸BMD，均為雙臂研究，涉及13種治療方法，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以CWM為中心，可知其包含2個(gè)閉合環(huán)，見(jiàn)圖6。

2.6.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，直接比較中大多數(shù)為中成藥聯(lián)合CWM與CWM之間的比較，此外還存在仙靈骨葆膠囊與CWM、仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊、仙靈骨葆膠囊與骨疏康膠囊、六味地黃丸與CWM以及仙靈骨葆膠囊＋CWM與加味二仙顆粒＋CWM的直接比較，由于各比較間具有高的異質(zhì)性，使用敏感性分析和亞組分析不能降低異質(zhì)性，所以放棄效應(yīng)值的合并，只做一般的描述性分析。除左歸丸＋CWM與CWM比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余中成藥聯(lián)合CWM與CWM相比，均能明顯提高股骨頸BMD水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。六味地黃丸與CWM、仙靈骨葆膠囊與CWM、仙靈骨葆膠囊與骨疏康膠囊以及仙靈骨葆膠囊＋CWM與加味二仙顆粒＋CWM之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 腰椎BMD的網(wǎng)狀Meta分析

Table 4 Mesh Meta-analysis of lumbar BMD

干預(yù)措施SMD (95% CI)GSK＋CWMYGW＋CWMLJZG＋CWMXLGB＋CWMZGW＋CWMQEW＋CWMLWDH＋CWMZBDH＋CWMJWEX＋CWMXLGBLWDHGSKCWM GSK＋CWM0 YGW＋CWM?0.01（?0.19，0.16）0 LJZG＋CWM0.00（?0.12，0.12）0.02（?0.15，0.19）0 XLGB＋CWM0.01（?0.10，0.12）0.02（?0.14，0.18）0.01（?0.10，0.11）0 ZGW＋CWM0.03（?0.08，0.13）0.04（?0.12，0.20）0.02（?0.08，0.12）0.02（?0.06，0.10）0 QEW＋CWM0.04（?0.05，0.14）0.06（?0.10，0.21）0.04（?0.05，0.14）0.03（?0.04，0.11）0.02（?0.05，0.09）0 LWDH＋CWM0.05（?0.07，0.16）0.06（?0.11，0.23）0.04（?0.07，0.16）0.04（?0.06，0.13）0.02（?0.07，0.11）0.00（?0.09，0.09）0 ZBDH＋CWM0.07（?0.05，0.19）0.09（?0.08，0.26）0.07（?0.05，0.19）0.06（?0.04，0.17）0.05（?0.05，0.15）0.03（?0.07，0.12）0.03（?0.09，0.14）0 JWEX＋CWM0.08（?0.04，0.20）0.09（?0.08，0.26）0.08（?0.04，0.19）0.07（?0.04，0.17）0.05（?0.05，0.15）0.03（?0.06，0.13）0.03（?0.08，0.15）0.01（?0.11，0.12）0 XLGB0.08（?0.03，0.19）0.09（?0.07，0.26）0.08（?0.03，0.19）0.07（?0.00，0.14）0.05（?0.04，0.14）0.04（?0.05，0.12）0.03（?0.07，0.14）0.01（?0.10，0.12）0.00（?0.11，0.11）0 LWDH0.09（?0.06，0.25）0.11（?0.09，0.30）0.09（?0.06，0.24）0.08（?0.06，0.22）0.07（?0.07，0.20）0.05（?0.09，0.18）0.05（?0.10，0.19）0.02（?0.13，0.17）0.01（?0.14，0.17）0.01（?0.13，0.16）0 GSK0.11（?0.07，0.29）0.12（?0.10，0.34）0.11（?0.07，0.29）0.10（?0.06，0.26）0.08（?0.09，0.25）0.07（?0.10，0.23）0.06（?0.11，0.24）0.04（?0.14，0.22）0.03（?0.15，0.21）0.03（?0.11，0.17）0.02（?0.19，0.22）0 CWM0.13（0.04，0.22）0.14（?0.01，0.29）0.12（0.04，0.21）0.12（0.06，0.18）0.10（0.04，0.15）0.08（0.04，0.13）0.08（0.00，0.16）0.05（?0.03，0.14）0.05（?0.04，0.13）0.05（?0.03，0.12）0.03（?0.09，0.16）0.02（?0.14，0.18）0

圖6 股骨頸BMD的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.6.3 網(wǎng)狀Meta分析 31項(xiàng)研究報(bào)道了股骨頸BMD，涉及13種干預(yù)措施，共形成91個(gè)兩兩比較。不一致性檢驗(yàn)及節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示一致性良好，研究間無(wú)異質(zhì)性出現(xiàn)（＞0.05）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：骨疏康膠囊＋CWM [SMD＝0.12，95% CI (0.04，0.19)]、鹿角壯骨膠囊＋CWM [SMD＝0.11，95% CI (0.04，0.18)]、知柏地黃丸＋CWM [SMD＝0.11，95% CI (0.02，0.20)]、左歸丸＋CWM [SMD＝0.10，95% CI (0.05，0.15)]、仙靈骨葆膠囊＋CWM [SMD＝0.10，95% CI (0.05，0.14)]、六味地黃丸＋CWM [SMD＝0.08，95% CI (0.01，0.14)]、青娥丸＋CWM [SMD＝0.08，95% CI (0.04，0.11)]在提高股骨頸BMD方面優(yōu)于CWM，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余干預(yù)措施相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表5。

表5 股骨頸BMD的網(wǎng)狀Meta分析

Table 5 Mesh Meta-analysis of femoral neck BMD

干預(yù)措施SMD (95% CI)GSK＋CWMLJZG＋CWMZBDH＋CWMZGW＋CWMXLGB＋CWMYGW＋CWMLWDH＋CWMJWEX＋CWMQEW＋CWMLWDHXLGBGSKCWM GSK＋CWM0 LJZG＋CWM0.01（?0.09，0.11）0 ZBDH＋CWM0.01（?0.11，0.13）?0.00（?0.11，0.11）0 ZGW＋CWM0.01（?0.08，0.10）0.01（?0.08，0.09）0.01（?0.10，0.11）0 XLGB＋CWM0.02（?0.07，0.11）0.01（?0.07，0.09）0.01（?0.09，0.12）0.00（?0.07，0.07）0 YGW＋CWM0.04（?0.10，0.18）0.03（?0.11，0.17）0.03（?0.12，0.18）0.02（?0.11，0.15）0.02（?0.11，0.15）0 LWDH＋CWM0.04（?0.06，0.14）0.03（?0.06，0.12）0.03（?0.08，0.14）0.02（?0.06，0.11）0.02（?0.06，0.10）0.00（?0.13，0.14）0 JWEX＋CWM0.04（?0.06，0.14）0.03（?0.06，0.13）0.03（?0.08，0.15）0.03（?0.06，0.11）0.02（?0.05，0.09）0.00（?0.13，0.14）0.00（?0.09，0.10）0 QEW＋CWM0.04（?0.05，0.12）0.03（?0.04，0.11）0.03（?0.07，0.13）0.02（?0.04，0.09）0.02（?0.04，0.08）0.00（?0.12，0.12）0.00（?0.07，0.07）?0.00（?0.08，0.08）0 LWDH0.07（?0.07，0.20）0.06（?0.07，0.19）0.06（?0.09，0.21）0.05（?0.07，0.18）0.05（?0.07，0.17）0.03（?0.13，0.19）0.03（?0.10，0.16）0.03（?0.11，0.16）0.03（?0.09，0.15）0 XLGB0.09（?0.02，0.19）0.08（?0.02，0.18）0.08（?0.04，0.20）0.07（?0.02，0.16）0.07（?0.01，0.14）0.05（?0.09，0.19）0.05（?0.05，0.15）0.05（?0.05，0.14）0.05（?0.04，0.13）0.02（?0.12，0.15）0 GSK0.13（?0.03，0.28）0.12（?0.03，0.27）0.12（?0.04，0.28）0.11（?0.03，0.26）0.11（?0.03，0.24）0.09（?0.09，0.27）0.09（?0.06，0.24）0.09（?0.06，0.23）0.09（?0.05，0.23）0.06（?0.12，0.23）0.04（?0.07，0.15）0 CWM0.12（0.04，0.19）0.11（0.04，0.18）0.11（0.02，0.20）0.10（0.05，0.15）0.10（0.05，0.14）0.08（?0.04，0.20）0.08（0.01，0.14）0.08（0.00，0.15）0.08（0.04，0.11）0.05（?0.06，0.16）0.03（?0.05，0.11）?0.01（?0.14，0.13）0

2.7 血清BGP

2.7.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 17項(xiàng)[18,20-21,24-25,30,33,37,42,45-47,49,52-55]研究報(bào)道了血清BGP，均為雙臂研究，涉及10種治療方法，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以CWM為中心，可知無(wú)閉合環(huán)出現(xiàn)，見(jiàn)圖7。

2.7.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，直接比較均為口服中成藥聯(lián)合CWM與單純使用CWM之間的比較，由于各比較間具有高異質(zhì)性，使用敏感性分析和亞組分析不能降低異質(zhì)性，所以放棄效應(yīng)值的合并，只做一般的描述性分析。除右歸丸＋CWM與CWM以及青娥丸＋CWM與CWM的比較差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余中成藥聯(lián)合CWM與CWM相比，均能明顯降低血清BGP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖7 血清BGP的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.7.3 網(wǎng)狀Meta分析 17項(xiàng)研究報(bào)道了血清BGP，涉及10種干預(yù)措施，共形成55個(gè)兩兩比較。因無(wú)閉合環(huán)產(chǎn)生，故不需要進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：與CWM比較，仙靈骨葆膠囊＋CWM [SMD＝?3.29，95% CI (?4.16，?2.42)]、左歸丸＋CWM [SMD＝?2.67，95% CI (?3.58，?1.76)]、六味地黃丸＋CWM [SMD＝?2.39，95% CI (?3.01，?1.76)]、知柏地黃丸＋CWM [SMD＝?2.28，95% CI (?3.58，?0.98)]、骨疏康＋CWM [SMD＝?1.54，95% CI (?2.75，?0.33)]、LJZG＋CWM [SMD＝?1.33，95% CI (?2.61，?0.05)]、加味二仙顆粒＋CWM [SMD＝?1.36，95% CI (?2.27，?0.45)] 在降低血清BGP水平方面效果更好；仙靈骨葆膠囊＋CWM優(yōu)于骨疏康＋CWM [SMD＝?1.75，95% CI (?3.24，?0.26)]、鹿角壯骨膠囊＋CWM [SMD＝?1.96，95% CI (?3.51，?0.41)]、加味二仙顆粒＋CWM [SMD＝?1.93，95% CI (?3.19，?0.67)]；左歸丸＋CWM優(yōu)于加味二仙顆粒＋CWM [SMD＝?1.96，95% CI (?3.51，?0.41)]，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余干預(yù)措施相比較統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異，見(jiàn)表6。

表6 血清BGP的網(wǎng)狀Meta分析

Table 6 Mesh Meta-analysis of serum BGP

干預(yù)措施SMD (95% CI)XLGB＋CWMZGW＋CWMQEW＋CWMLWDH＋CWMZBDH＋CWMGSK＋CWMYGW＋CWMLJZG＋CWMJWEX＋CWMCWM XLGB＋CWM0 ZGW＋CWM?0.62（?1.88，0.64）0 QEW＋CWM?0.57（?3.44，2.30）0.05（?2.84，2.93）0 LWDH＋CWM?0.90（?1.98，0.17）?0.29（?1.39，0.82）?0.33（?3.14，2.47）0 ZBDH＋CWM?1.01（?2.57，0.55）?0.39（?1.98，1.19）?0.44（?3.47，2.59）?0.11（?1.54，1.33）0 GSK＋CWM?1.75（?3.24，?0.26）?1.13（?2.65，0.38）?1.18（?4.17，1.81）?0.85（?2.21，0.52）?0.74（?2.51，1.03）0 YGW＋CWM?1.90（?4.01，0.22）?1.28（?3.41，0.85）?1.33（?4.68，2.02）?1.00（?3.02，1.03）?0.89（?3.21，1.43）?0.15（?2.42，2.12）0 LJZG＋CWM?1.96（?3.51，?0.41）?1.34（?2.92，0.23）?1.39（?4.41，1.63）?1.06（?2.48，0.37）?0.95（?2.77，0.87）?0.21（?1.97，1.55）?0.06（?2.38，2.26）0 JWEX＋CWM?1.93（?3.19，?0.67）?1.31（?2.60，?0.03）?1.36（?4.24，1.52）?1.03（?2.13，0.08）?0.92（?2.50，0.66）?0.18（?1.69，1.33）?0.03（?2.16，2.10）0.03（?1.54，1.60）0 CWM?3.29（?4.16，?2.42）?2.67（?3.58，?1.76）?2.72（?5.46，0.02）?2.39（?3.01，?1.76）?2.28（?3.58，?0.98）?1.54（?2.75，?0.33）?1.39（?3.32，0.54）?1.33（?2.61，?0.05）?1.36（?2.27，?0.45）0

2.8 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.8.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 18項(xiàng)[16,18,26,29-30,32-33,36-39,43,45,49-50,53-56]研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，有1篇[32]為3臂研究，其余為雙臂研究，涉及9種治療方法，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體以CWM為中心，可知其包含1個(gè)閉合環(huán)，見(jiàn)圖8。

2.8.2 傳統(tǒng)Meta分析 根據(jù)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖可知，直接比較中大多數(shù)為中成藥聯(lián)合CWM與CWM之間的比較，此外還存在仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊以及仙靈骨葆膠囊與CWM之間的直接比較。傳統(tǒng)Meta分析共涉及7種中成藥，各研究間異質(zhì)性均小于50%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，除仙靈骨葆膠囊＋CWM與CWM比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余中成藥聯(lián)合CWM與CWM相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。仙靈骨葆膠囊與CWM相比能明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。仙靈骨葆膠囊＋CWM與仙靈骨葆膠囊之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.8.3 網(wǎng)狀Meta分析 18項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，涉及9種干預(yù)措施，共形成45個(gè)兩兩比較。不一致性檢驗(yàn)及節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示一致性良好，研究間無(wú)異質(zhì)性出現(xiàn)（＞0.05）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：與仙靈骨葆膠囊＋CWM [OR＝?0.58，95% CI (?2.00，0.83)]、青娥丸＋CWM [OR＝?0.91，95% CI (?2.47，0.64)]、骨疏康膠囊＋CWM [OR＝?0.98，95% CI (?2.58，0.63)]、加味二仙顆粒＋CWM [OR＝?1.00，95% CI (?2.70，0.71)]、左歸丸＋CWM [OR＝?1.47，95% CI (?3.19，0.25)]、CWM [OR＝?1.46，95% CI (?2.79，?0.14)] 相比較，仙靈骨葆膠囊單用的不良反應(yīng)發(fā)生率最低，安全性更好；與仙靈骨葆膠囊＋CWM [OR＝?0.88，95% CI (?1.72，?0.04)]、青娥丸＋CWM [OR＝?0.55，95% CI (?1.36，0.26)]、六味地黃丸＋CWM [OR＝?0.56，95% CI（?2.06，0.94）]、骨疏康＋CWM [OR＝?0.49，95% CI (?1.39，0.41)]、加味二仙顆粒＋CWM [OR＝?0.47，95% CI (?1.55，0.61)] 相比，CWM的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表7。

2.9 SUCRA值與排序結(jié)果

各結(jié)局指標(biāo)的SUCRA值與排序結(jié)果見(jiàn)表8，SUCRA值越大提示干預(yù)措施越有效或越安全。

2.10 發(fā)表偏倚

采用Stata16.0對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行小樣本效應(yīng)的檢測(cè)，包括總有效率、VAS評(píng)分、BMD（腰椎/股骨頸）、血清BGP水平和不良反應(yīng)發(fā)生率，并制作“比較?校正”漏斗圖，見(jiàn)圖9。結(jié)果顯示，總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖對(duì)稱性較好，提示納入研究的質(zhì)量較高，發(fā)表偏倚可能性較?。黄溆嘟Y(jié)局指標(biāo)的漏斗圖對(duì)稱性欠佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

表7 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析

Table 7 Mesh Meta-analysis of adverse reaction rate

干預(yù)措施OR (95% CI)XLGBXLGB＋CWMLJZG＋CWMQEW＋CWMLWDH＋CWMGSK＋CWMJWEX＋CWMZGW＋CWMCWM XLGB0 XLGB＋CWM?0.58（?2.00，0.83）0 LJZG＋CWM?0.73（?3.50，2.03）?0.15（?2.72，2.42）0 QEW＋CWM?0.91（?2.47，0.64）?0.33（?1.50，0.84）?0.18（?2.74，2.38）0 LWDH＋CWM?0.90（?2.90，1.10）?0.32（?2.03，1.40）?0.17（?3.02，2.69）0.01（?1.69，1.72）0 GSK＋CWM?0.98（?2.58，0.63）?0.39（?1.62，0.84）?0.24（?2.83，2.35）?0.06（?1.28，1.15）?0.08（?1.82，1.67）0 JWEX＋CWM?1.00（?2.70，0.71）?0.41（?1.78，0.96）?0.26（?2.92，2.40）?0.08（?1.44，1.27）?0.10（?1.94，1.75）?0.02（?1.42，1.39）0 ZGW＋CWM?1.47（?3.19，0.25）?0.89（?2.27，0.49）?0.74（?3.41，1.93）?0.56（?1.93，0.81）?0.57（?2.43，1.28）?0.50（?1.92，0.92）?0.48（?2.02，1.06）0 CWM?1.46（?2.79，?0.14）?0.88（?1.72，?0.04）?0.73（?3.16，1.70）?0.55（?1.36，0.26）?0.56（?2.06，0.94）?0.49（?1.39，0.41）?0.47（?1.55，0.61）0.01（?1.09，1.11）0

表8 網(wǎng)狀Meta分析SUCRA值和排序

Table 8 SUCRA values and rank of mesh Meta-analysis

干預(yù)措施總有效率VAS評(píng)分腰椎BMD股骨頸BMD血清BGP不良反應(yīng)發(fā)生率SUCRA排序SUCRA排序SUCRA排序SUCRA排序SUCRA排序SUCRA排序 ZGW＋CWM62.6 671.4 464.5 568.6 475.4 224.18 ZBDH＋CWM50.7 838.3 737.7 871.2 361.7 5 YGW＋CWM72.8 217.4 976.8 253.2 635.2 7 XLGB＋CWM79.2 175.0 375.1 467.6 591.7 168.12 QEW＋CWM46.5 950.5 653.3 650.8 969.6 351.44 LJZG＋CWM69.3 398.2 176.2 372.9 231.1 854.83 LWDH＋CWM66.9 535.1 853.1 752.7 765.8 450.75 JWEX＋CWM68.6 480.2 235.8 950.8 830.9 947.67 GSK＋CWM57.5 768.2 577.4 176.0 137.2 648.76 XLGB22.511 8.41033.21024.911 86.11 GSK 9.912 25.91114.312 LWDH35.610 31.91237.910 CWM 7.713 7.211 9.113 9.213 1.51018.59

2.11 敏感性分析

為了檢驗(yàn)網(wǎng)狀Meta分析的可靠性和穩(wěn)定性，采用Stata16.0進(jìn)行敏感性分析。首先，將療程非6個(gè)月的13篇[18,22-24,26,29,31,33-34,41,49-50,53]文獻(xiàn)剔除，然后將剔除前和剔除后的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。其次，將文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)的3篇[25,33,55]文獻(xiàn)剔除，然后將剔除前和剔除后進(jìn)行敏感性分析。最后，有5篇[16-17,20,36-37]文獻(xiàn)在療效判斷時(shí)，在骨痛的基礎(chǔ)上加入了中醫(yī)證候積分的評(píng)定，為了保證一致性，將這5篇文獻(xiàn)剔除，然后將剔除前和剔除后進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果表明，3次敏感性分析剔除前后的結(jié)果均差異不大，說(shuō)明文獻(xiàn)質(zhì)量較好，此次網(wǎng)狀Meta分析可靠且穩(wěn)定。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎主骨生髓，正如《醫(yī)經(jīng)精義》記載：“髓者腎精所生，精足則髓充，髓充者則骨強(qiáng)”，《素問(wèn)·逆調(diào)論篇》曰：“腎不生則髓不能滿”，說(shuō)明POMP的發(fā)生和發(fā)展與五臟中的“腎”密切相關(guān)。研究證實(shí)，腎臟與骨代謝二者之間存在共性，骨骼生長(zhǎng)發(fā)育及骨代謝與腎臟合成25羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)2D3]，增加腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收緊密相關(guān)[57-58]。而補(bǔ)腎類藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦?垂體?性腺軸、腸鈣-骨鈣代謝和25-(OH)2D3合成等方法來(lái)防治POMP[59]。以往研究多為單一補(bǔ)腎類中成藥的比較，而補(bǔ)腎類中成藥種類繁多且劑型豐富，何種中成藥效果最佳，直接比較證據(jù)不足，故最佳用藥方案難以確定。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較不同補(bǔ)腎類中成藥防治POMP的效果，將同種中成藥的劑型保持一致并進(jìn)行敏感性分析，保證了該研究的嚴(yán)謹(jǐn)性和可行性，同時(shí)對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行量化排序，為臨床選擇最佳方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究評(píng)價(jià)了9種常用的補(bǔ)腎類中成藥，大致可以分為2種：一種為單純補(bǔ)腎中成藥，如六味地黃丸、右歸丸、知柏地黃丸等；另一種在補(bǔ)腎中成藥中添加了續(xù)筋接骨的藥物，如仙靈骨葆膠囊、骨疏康膠囊、鹿角壯骨膠囊等。網(wǎng)狀Meta分析表明，每種中成藥都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，補(bǔ)腎類中成藥聯(lián)合CWM在治療PMOP有效性方面均優(yōu)于二者單獨(dú)運(yùn)用。在提高總有效率和降低血清BGP水平方面仙靈骨葆膠囊＋CWM可能是最佳治療方案，在降低VAS評(píng)分方面鹿角壯骨膠囊＋CWM可能是最好的治療方案，在提高腰椎和股骨頸BMD方面，骨疏康膠囊＋CWM可能是最佳治療方案。本研究發(fā)現(xiàn)，具有續(xù)筋接骨功效的補(bǔ)腎類中成藥在治療PMOP有效性方面效果更好。通過(guò)對(duì)改善各項(xiàng)指標(biāo)效果最佳的中成藥進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，上述中成藥在常規(guī)補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上加入了骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂等具有續(xù)筋接骨作用的藥物，以腎為本，以骨為標(biāo)，可達(dá)到標(biāo)本兼治之妙。研究證明，骨碎補(bǔ)可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）的成骨分化，調(diào)節(jié)雌激素，改善骨小梁密度[60-61]。補(bǔ)骨脂可促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，而續(xù)斷通過(guò)促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP-2）的表達(dá)、提高堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的活性以治療PMOP[62-64]。疼痛為PMOP患者的典型癥狀，VAS評(píng)分作為疼痛指標(biāo)，可反映PMOP患者的疼痛程度，鹿角壯骨膠囊改善該評(píng)分的效果最好，這可能與方中的川芎、黃芪有關(guān)。研究證明，川芎可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)如氨基酸遞質(zhì)谷氨酸（glutamic acid，Glu）的釋放改善疼痛閾值，而黃芪能增加巨噬細(xì)胞的活性和外周血的抗體生成來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的[65-66]。在安全性方面，中成藥聯(lián)用或不聯(lián)用CWM均優(yōu)于CWM，仙靈骨葆膠囊可能是最安全的治療方法。

圖9 各結(jié)局指標(biāo)的比較-校正漏斗圖

同時(shí)本研究也存在一些局限性：①研究文獻(xiàn)質(zhì)量?jī)?yōu)劣不均，41篇RCTs中，僅17篇提及了隨機(jī)分配方法，所有研究均未提及盲法的使用情況，故可能存在實(shí)施偏倚；②由于納入及排除標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)嚴(yán)格，未能納入有關(guān)二至丸、密骨片、金烏骨痛膠囊等中成藥的RCTs，因此未對(duì)上述治療方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；③納入文獻(xiàn)存在中醫(yī)證型的差異，由于文獻(xiàn)數(shù)量問(wèn)題，未能進(jìn)行亞組分析；③納入研究的病程和樣本量參差不齊，且僅有幾篇文獻(xiàn)提及隨訪流程；④由于文獻(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，本研究未納入英文文獻(xiàn)，且均未公布前期試驗(yàn)方案，可能存在選擇性報(bào)告而產(chǎn)生偏倚。

綜上所述，具有續(xù)筋接骨作用的補(bǔ)腎類中成藥治療PMOP的效果更好，仙靈骨葆膠囊改善PMOP整體癥狀的效果最好，同時(shí)又為最安全的治療方法，可作為首選藥物。如患者以BMD缺乏和疼痛為主要癥狀時(shí)，可根據(jù)情況選擇骨疏康膠囊和鹿角壯骨膠囊，上述藥物應(yīng)與CWM相配合應(yīng)用，干預(yù)措施應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)和病情進(jìn)行定制，概率排序結(jié)果僅供臨床醫(yī)生參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Efficacy and safety of oral kidney-tonifying Chinese patent medicines in treatment of postmenopausal osteoporosis: A network Meta-analysis

WANG Zhen1, WANG Cong-an2, WANG Yong-quan3, LI Xu-jie1, ZHOU Zi-yang1, ZHANG Li-juan1, LI Miao-xiu1

1. School of Acupuncture and Massage, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. Neck, Shoulder, Waist and Leg Pain Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250000, China 3. Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China

To evaluate the efficacy and safety of different kidney-tonifying Chinese patent medicines in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMOP) by network Meta-analysis.Web of Science, Cochrane Library, Embase, PubMed, VIP, Wanfang, CNKI and Chinese Biomedical Literature Database (CBM) were searched by computer for randomized controlled trials (RCTs) on related kidney-tonifying Chinese patent medicines in the treatment of postmenopausal osteoporosis. The retrieval time was from the establishment of the database to November 2021. Studies that met the quality criteria were analyzed using Stata16.0 software and Review Manager 5.4.A total of 3246 articles were retrieved and finally 41 RCTs involving 13 interventions and 3699 patients were included. The results of network Meta-analysis showed that: In terms of improving effectiveness, the combination of Chinese patent medicine and conventional western medicine (CWM) was better than CWM or other Chinese patent medicine alone or the combination of both, and the safety of Chinese patent medicine alone was better. ①In terms of effective rate, the optimal first three interventions were Xianling Gubao Capsule (仙靈骨葆膠囊) + CWM, Yougui Pill (右歸丸) + CWM, Lujiao Zhuanggu Capsule (鹿角壯骨膠囊) + CWM; ②In terms of reducing VAS score, the optimal first three interventions were Lujiao Zhuanggu Capsule + CWM, Jiawei Erxian Granule (加味二仙顆粒) + CWM, Xianling Gubao Capsule + CWM; ③In terms of improving lumbar bone density, the optimal first three interventions were Gushukang Capsule (骨疏康膠囊) ＋CWM, Yougui Pill + CWM, Lujiao Zhuanggu Capsule + CWM; ④In terms of improving the bone density of the femoral neck, the optimal first three interventions were Gushukang Capsule + CWM, Lujiao Zhuanggu Capsule + CWM, Zhibai Dihuang Pill (知柏地黃丸) + CWM; ⑤In terms of reducing serum osteocalcin, the optimal first three interventionss were Xianling Gubao + CWM, Zuogui Pill (左歸丸) + CWM, Qing’e Pill (青娥丸) + CWM; ⑥In terms of adverse reaction incidence, the safest top three treatment methods were Xianling Gubao Capsule, Xianling Gubao Capsule + CWM, Lujiao Zhuanggu Capsule＋CWM.The combination of kidney-tonifying Chinese patent medicines and CWM is better than single use in the treatment of PMOP. Each Chinese patent medicine has its own unique advantages, but the Chinese patent medicine with the effect of reinforcing tendons and bones was more effective. In terms of safety, Chinese patent medicine combined with or without CWM is superior to CWM, and Xianling Gubao Capsule may be the safest treatment method. Limited by the quality of the included studies, the conclusions obtained still need to be further verified.

postmenopausal osteoporosis; Chinese patent medicine; kidney-tonifying; reinforcing tendons and bones; network Meta-analysis; Zuogui Pill; Zhibai Dihuang Pill; Yougui Pill; Xianling Gubao Capsule; Qing’e Pill; Lujiao Zhuanggu Capsule; Liuwei Dihuang Pill; Jiawei Erxian Granules; Gushukang Capsule

R285.4

A

0253 - 2670(2022)13 - 4084 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.022

2022-02-03

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82004495）；山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（ZR2020QH318）

王 真（1996—），山東中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)在讀研究生。E-mail: 1163294641@qq.com

王從安，副主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師。E-mail: 2544861615@qq.com

王永泉，主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師。E-mail: 3053451770@qq.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]