李寧寧，葉芳，王歡，舒亞南，童春，王玲，張立男

(北京市垂楊柳醫(yī)院，北京 100022)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質(zhì)性的造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，以無效造血、全血細(xì)胞減少及向急性髓細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化為特點，近年來發(fā)病率有逐漸上升趨勢[1]。MDS發(fā)病機制尚不十分明確，臨床證實去甲基化藥物及異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)對MDS患者，尤其是高?；颊哂行2]。但對于高齡患者，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療及造血干細(xì)胞移植均不能耐受。目前初發(fā)急性髓細(xì)胞性白血病(AML)的治療方案已經(jīng)非常明確，即蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷方案，而對于復(fù)發(fā)AML，除少數(shù)患者可行Allo-HSCT外，與MDS一樣，面臨療效差和嚴(yán)重治療相關(guān)并發(fā)癥問題。因此MDS和復(fù)發(fā)AML患者在治療上的選擇受到限制。MDS和AML患者有很高的表觀遺傳學(xué)異常。DNA甲基化狀態(tài)異常、TSG基因高甲基化的表達(dá)缺失是MDS和AML發(fā)生的重要機制。DNA甲基化會阻礙抑癌基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制正常細(xì)胞分化[3]。DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑如地西他濱(DAC)，作為胞嘧啶類似物可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)機體的腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化[4]。低劑量地西他濱單藥治療MDS和AML，可以減少非血液學(xué)毒性，增加治療反應(yīng)性。我們觀察了16 例使用低劑量地西他濱治療的MDS(9 例)和復(fù)發(fā)AML(7 例)患者，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月—2021年9月16 例住院患者。其中，男7 例，女9 例；中位年齡48.5 歲；MDS 9 例[難治性貧血伴原始細(xì)胞過多(MDS-RAEB)8 例和慢性粒單細(xì)胞白血病(CMML) 1 例]，復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞白血病(AML)7 例。

1.2 治療方案

每例MDS患者在治療前均行血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、骨髓活組織檢查、熒光原位免疫雜交技術(shù)(FISH)、貧血系列(包括血清鐵蛋白、葉酸、維生素B12以及促紅細(xì)胞生成素水平測定)、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)檢測。復(fù)發(fā)患者治療前行血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、免疫分型、融合基因、染色體檢測。所有MDS患者經(jīng)國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)評分，均為中危-2或高?；颊摺０凑杖缦路桨钢委煟旱匚魉麨I15 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，連續(xù)使用5 d，每4周為1個周期，連續(xù)使用4個周期。治療的反應(yīng)通過隔日血常規(guī)和下一周期開始治療前的骨髓細(xì)胞學(xué)檢查來評估；DAC使用前給予昂丹司瓊止吐治療。對于中性粒細(xì)胞計數(shù)低的患者，在DAC治療同時給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)以升高中性粒細(xì)胞；治療前存在感染者給予抗生素治療。隔日查血常規(guī)1次，根據(jù)結(jié)果補充成分血：血紅蛋白(Hb)低于80 g/L時輸注濃縮紅細(xì)胞，血小板(PLT)低于10×109/L輸注機采血小板。每周查肝功能和腎功能1次。所有使用DAC至第4周期結(jié)束，除非在治療過程中疾病進(jìn)展或出現(xiàn)了不能接受的事件(如嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命)。

2 結(jié) 果

2.1 16 例患者的一般情況

16 例患者的一般情況見表1。

表1 16 例患者的臨床資料

2.2 FISH檢測染色體的情況

MDS患者的異常核型檢出率為66.7%(6/9)，分別為5q-，7q-，+15，+22；AML患者的異常核型檢出率為42.9%(3/7)，分別為+8，7q-，t(8；21)。16患者異常核型檢出率為56.3%(9/16)。FISH檢測結(jié)果見圖1。

(a)為7q-；(b)為5q-；(c)為+15圖1 FISH檢測染色體異常表達(dá)情況

2.3 治療周期

MDS患者使用DAC 1～4個周期，中位周期數(shù)為3；反應(yīng)持續(xù)時間為8～41周，中位反應(yīng)持續(xù)時間為29周。AML患者使用DAC 1～4個周期，中位周期數(shù)為2，反應(yīng)持續(xù)時間為8～38周，中位反應(yīng)持續(xù)時間為18周。所有患者使用DAC周期數(shù)為1～4個周期，中位周期數(shù)為2；反應(yīng)持續(xù)時間為8～41周，中位反應(yīng)持續(xù)時間為22.5周。

2.4 療效

MDS患者中，CR 4 例，PR 3 例，NR 2 例，CR率為44.4%，治療反應(yīng)率為77.8%；AML患者中，CR 3 例，PR 2 例，NR 2 例，CR率為42.9%，治療反應(yīng)率為71.4%；所有患者CR率為43.8%(7/16)，總體治療反應(yīng)率為75.0%(12/16)。

2.5 不良反應(yīng)

16 例患者中，無一例發(fā)生與DAC治療相關(guān)的骨髓嚴(yán)重抑制、嚴(yán)重感染、出血。所有患者均無惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。

3 討 論

MDS是一類異質(zhì)性的髓系腫瘤，特點是髓系細(xì)胞分化、無效造血、造血功能衰竭以及轉(zhuǎn)化為AML[1]。目前世界衛(wèi)生組織(WHO)將其歸類于髓系造血細(xì)胞腫瘤，該疾病有高耐藥率和高病死率。MDS分型不同，治療原則也不同：骨髓增生異常綜合征-國際預(yù)后評分系統(tǒng)(MDS-IPSS)低危和中危-1患者主要以支持治療、間斷使用升血因子、成分血輸注、免疫抑制劑為主；對于中危-2和高危MDS患者，主要以化療為主，有條件的行Allo-HSCT。研究[5]表明，老年MDS患者行大劑量化療后，雖能在一定程度上提升緩解率，但毒副作用大，伴有明顯的非血液學(xué)毒性如感染、出血，死亡風(fēng)險也隨之加大；而化療劑量過小，又無法達(dá)到治療效果，還可能引起耐藥。目前國內(nèi)外學(xué)者越來越多地關(guān)注到，MDS和AML的發(fā)病機制中，表觀遺傳學(xué)調(diào)控異常具有非常重要的地位。因此，以表觀遺傳學(xué)異常為目標(biāo)，設(shè)計靶向治療的策略或藥物已經(jīng)成為當(dāng)今MDS和AML治療的新方向。DNA高度甲基化是表觀遺傳學(xué)異常的重要表現(xiàn)之一。目前備受關(guān)注的是啟動子區(qū)域CpG島的高度甲基化導(dǎo)致的抑癌基因轉(zhuǎn)錄沉默。已有研究[6]證實，MDS和AML患者都存在著不同程度的甲基化，通過去甲基化，可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)其凋亡、調(diào)節(jié)免疫、控制造血干細(xì)胞的異常增生，延緩向AML發(fā)展，改善預(yù)后，延長患者的生存期，從而達(dá)到治療MDS的目的。繼2006年美國FDA批準(zhǔn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱上市以來，2008年9月DAC獲得中國FDA批準(zhǔn)，適用于IPSS評分系統(tǒng)中危-2和高危的初治、復(fù)治MDS患者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性MDS及按照法美英分型(FAB分型)的所有亞型患者：難治性貧血、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多、難治性貧血伴原始細(xì)胞過多、難治性貧血伴原始細(xì)胞過多-轉(zhuǎn)化型、慢性粒單細(xì)胞白血病。DAC已經(jīng)應(yīng)用于MDS的臨床治療，與傳統(tǒng)治療方案(CCR)相比，明顯減少輸血，提高生活質(zhì)量[7]。

根據(jù)目前國際上進(jìn)行的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果，使用DAC治療MDS的方法為：靜脈滴注25 mg·m-2·d-1，連續(xù)5 d，4周為1個周期，連續(xù)4個周期。DAC作為中高危MDS的標(biāo)準(zhǔn)化治療藥物，治療緩解率為45%～50%[8]。Yang等[9]做了一項不同治療劑量地西他濱治療MDS患者M(jìn)eta分析，結(jié)果表明：每個療程100 mg/m2地西他濱劑量組總反應(yīng)率最高而不良反應(yīng)相似。Santini等[10]采用超低劑量地西他濱治療MDS患者也獲得較好效果。在一項使用DAC治療MDS患者(IPSS≥0.5)的Ⅲ期臨床試驗中，總體反應(yīng)率為17%；反應(yīng)持續(xù)時間長，中位時間10.3個月。本文所用方案的CR率和治療反應(yīng)率高于標(biāo)準(zhǔn)劑量DAC的CR率和治療反應(yīng)率(P<0.01)，中位反應(yīng)持續(xù)時間為22.5周，顯示低劑量DAC治療方案效果顯著。中位反應(yīng)持續(xù)時間短，可能與病例數(shù)少、觀察和隨訪的時間短有關(guān)，將會繼續(xù)隨訪患者，以進(jìn)一步證實結(jié)果。本文FISH檢測染色體異常核型檢出率為56.3%，可能與選擇的MDS診斷均為MDS-RAEB以及研究的病例數(shù)少有關(guān)。

DAC不良反應(yīng)最常見的是骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少以及惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)或皮疹等非造血系統(tǒng)毒性。這些不良反應(yīng)存在個體差異，因此治療劑量個體化很重要。本研究無一例患者發(fā)生與DAC治療相關(guān)的嚴(yán)重骨髓抑制而引起的嚴(yán)重感染、出血、死亡等不良事件，甚至無一例患者發(fā)生惡心、嘔吐、皮疹等非造血系統(tǒng)毒性，說明小劑量、長時間的DAC方案比標(biāo)準(zhǔn)劑量的DAC方案可能具有更小的毒性。因此，低劑量DAC(15 mg·m-2·d-1)、長療程(每周期5 d，連續(xù)4個周期)在有低毒性的同時，療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量。Ren等[11]對2009年—2017年接受地西他濱治療的133 例MDS患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)低劑量組(15 mg·m-2·d-1)患者具有較長中位生存期，血液毒性反應(yīng)也相對更低，這與本文研究結(jié)果一致。但是我們的研究病例數(shù)較少，而且隨訪的時間不長(12個月)，對于低劑量DAC療效的評估需要通過進(jìn)一步擴大病例數(shù)來加以證實。

去甲基化藥物DAC的出現(xiàn)及其療效將會讓越來越多的MDS和復(fù)發(fā)AML患者受益。但DAC的最佳使用方法、最合適的使用周期數(shù)以及是否需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用以達(dá)到最佳效果尚需要我們繼續(xù)探索。DAC的使用適應(yīng)證是否會進(jìn)一步擴大，如是否可應(yīng)用于其他血液惡性腫瘤，都有待于在以后的臨床工作中加以證實。