周 勛 蔣先鎮(zhèn) 朱海燕 肖 揚(yáng) 肖 彪 謝同金 楊默晗 陽建福,*

1.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院男性病中心；2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院泌尿外科

3.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院麻醉科

背 景

在美國男性中，前列腺癌（prostate cancer，PCa）是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。據(jù)美國2020年發(fā)布的國家癌癥狀況年度報(bào)告，在2003-2017年期間新記錄的310萬例PCa中，局限性PCa占比可達(dá)到77%，其中，局限性進(jìn)展期PCa的預(yù)后相對(duì)較差，死亡率較高[1]，其治療方式也存在諸多爭議。瑞典的一項(xiàng)全國性人口研究顯示，局部晚期PCa患者的5年累計(jì)死亡率為17.5%[2]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國2016年P(guān)Ca新發(fā)病例為7.8萬例，發(fā)病率約11.05/10萬，在我國男性惡性腫瘤發(fā)病率中位居第五位；死亡病例約3.36萬例，死亡率約4.75/10萬，位居男性惡性腫瘤死亡譜第6位，其發(fā)病率及死亡率的上升均遠(yuǎn)高于其他惡性腫瘤[3]。

在PCa的治療中，目前主流的治療方式主要包括根治性手術(shù)治療、放療與內(nèi)分泌治療。對(duì)于局限性PCa，已有大量文獻(xiàn)顯示T1及T2期PCa生存率好，放療與手術(shù)治療具有相似的生存期[4,5]，二者都可作為可選擇的治療方式。而對(duì)于局部晚期PCa的病人，尤其是臨床淋巴結(jié)陽性的患者，目前其治療方式尚存爭議。起初手術(shù)治療被視為臨床淋巴結(jié)陽性患者的禁忌癥[6]，內(nèi)分泌治療被作為標(biāo)準(zhǔn)治療。而后隨著觀念及技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)及放療逐漸應(yīng)用于臨床，有研究顯示，明確的局部治療包括手術(shù)與放療有利于改善患者的生存率[7]。而在具體實(shí)踐中，不少臨床淋巴結(jié)陽性的病人，其術(shù)后病理證實(shí)為陰性，存在分期下降的可能[8]。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，因?yàn)槭中g(shù)治療能借助術(shù)后病理更好的確定疾病分期，人們往往傾向于手術(shù)治療。但對(duì)于高齡患者而言，由于其客觀存在的較差的身體條件，很多病人無法耐受手術(shù)的打擊，手術(shù)醫(yī)生及患者家屬對(duì)病情的態(tài)度往往也偏向于保守。另外有研究顯示高齡患者仍有可能受益于局部治療[9]，因此本研究擬對(duì)臨床淋巴結(jié)陽性病人的治療方式進(jìn)行進(jìn)一步的探討，并為高齡患者的治療提供有益的建議。

研究對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

2004-2015年美國監(jiān)測、流行、終點(diǎn)數(shù)據(jù)庫（the Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER數(shù) 據(jù)庫）數(shù)據(jù)庫中診斷為PCa的病人，確診為腺癌，原發(fā)，臨床分期為TxN1M0,國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯第三版位置編碼為C61.9（前列腺），病理編碼為8140（腺癌），根據(jù)治療方法分為手術(shù)治療與放療，不限制放療方法。

二、統(tǒng)計(jì)方法

以R語言中的base包、dplyr包篩選臨床淋巴結(jié)陽性的前列腺數(shù)據(jù)，篩選流程見圖1，table1包按治療方式及年齡分組繪出基線情況，并按年齡，治療方式分層，以R語言中的survival包行生存分析，survminer包畫圖，比較各組間總體生存率，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫篩選流程

結(jié) 果

一、臨床淋巴結(jié)陽性患者總體分析

篩選2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者數(shù)據(jù)共7518例，按治療方式及年齡分層，可得基線情況如下（表1）?？傮w而言，手術(shù)患者較放療組占比更大，同時(shí)相對(duì)而言放療組也擁有更高的PSA值、診斷年齡及臨床分期；同時(shí)放療組有著更高的死亡率，而Gleasson評(píng)分尤其在放療組缺失值較多。在70歲以上患者中，手術(shù)治療的比例有所下降。同樣的，放療組有著更差的基線情況，而放療組與手術(shù)組有著相接近的死亡率。手術(shù)組與放療組生存分析可見手術(shù)組較放療組有生存優(yōu)勢（P＜0.0001）（圖2）。

圖2 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者手術(shù)與放療的對(duì)比

表1 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者基線情況

二、臨床陽性淋巴結(jié)術(shù)后患者生存分析

篩選2004-2015年P(guān)Ca數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的術(shù)后患者共6015例，按每10歲為年齡段分層，可見80歲以上和70～歲人群較40～歲人群生存曲線差異較大（圖3），以70歲為界，生存分析示有顯著差異（圖4，P＜0.0001）。對(duì)于術(shù)后患者進(jìn)一步行生存分析示，總體上術(shù)后放療較單純手術(shù)治療具有更佳的生存率P=0.0077（圖5），但在更長的時(shí)間尺度下，生存曲線有交叉，術(shù)后放療可能會(huì)失去它的生存優(yōu)勢?？傮w而言，對(duì)于接受手術(shù)的病人來說，術(shù)后的放療似乎仍有生存益處，而70歲以上患者較年輕患者生存率差異更大。

圖3 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者術(shù)后以年齡分層生存分析

圖4 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者術(shù)后以70歲為界行生存分析

圖5 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的PCa患者術(shù)后放療與否生存分析

三、70歲以上臨床淋巴結(jié)陽性患者生存分析

按年齡分層分析，70歲以上臨床淋巴結(jié)陽性PCa患者1358例，生存分析未見放療組與手術(shù)組生存曲線有明顯差異（圖6），放療早期相對(duì)而言更有優(yōu)勢，而手術(shù)治療晚期預(yù)后相對(duì)稍好，該差異未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)患者的預(yù)期壽命來決定治療方式可能是一種更好的方法。

圖6 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的70歲以上的PCa患者放療或手術(shù)的對(duì)比

四、70歲及以下臨床淋巴結(jié)陽性患者生存分析

70歲及以下患者共6160例，生存分析示手術(shù)組較放療組仍優(yōu)勢明顯（P＜0.0001）（圖7），盡管放療組相對(duì)而言基線情況較差。

圖7 2004-2015年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床淋巴結(jié)陽性的70歲以下的PCa患者放療或手術(shù)的對(duì)比

討 論

盡管存在術(shù)后病理降期的可能，但在本研究中，術(shù)前淋巴結(jié)陽性的患者術(shù)后約有97.3%病理證實(shí)為陽性，與此同時(shí)，隨著科技的發(fā)展，更進(jìn)一步的成像技術(shù)正逐漸被應(yīng)用于臨床，有研究顯示了68-Ga-PSMA PET-CT顯像預(yù)測臨床淋巴結(jié)陽性，有著100%陰性預(yù)測值，但其敏感性相對(duì)較低[10]，有薈萃分析顯示PSMA PET-CT對(duì)于高危PCa患者原發(fā)性淋巴結(jié)分期敏感性和特異性分別為0.71和0.95[11]。成像大小的限制是限制其敏感性的原因之一[12]。盡管術(shù)后病檢仍然是淋巴結(jié)陽性的金標(biāo)準(zhǔn)，但影像學(xué)的進(jìn)步能幫助我們在術(shù)前更好的確診淋巴結(jié)陽性的患者。

對(duì)于70歲以下患者而言，生存分析表明手術(shù)治療仍具有一定的總體生存率優(yōu)勢，與此同時(shí)，近些年來機(jī)器人手術(shù)的開展，為更精準(zhǔn)化的保留血管和神經(jīng)的切除提供了條件，有研究顯示機(jī)器人手術(shù)較開放手術(shù)略微提升了總體生存率，盡管其隨訪年限較短[13]，但總體而言，機(jī)器人手術(shù)降低了患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的概率和出血量[14]，而一項(xiàng)高危人群的薈萃分析顯示機(jī)器人術(shù)后切緣陽性率與生化復(fù)發(fā)率更低[15]。因此，對(duì)于相對(duì)年輕的患者而言，手術(shù)治療的確切性以及更好的確定病理分期的優(yōu)點(diǎn)相對(duì)而言能更好的服務(wù)于人群。另外，本研究顯示，對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽性患者而言，術(shù)后的放療較未放療仍能提高生存率，盡管有研究顯示其適用人群可能需要更進(jìn)一步確定[16]。

而對(duì)于70歲以上人群，考慮患者的身體限制及接受情況，放療不失為一種手術(shù)的替代療法。2011年柳葉刀一項(xiàng)三期隨機(jī)試驗(yàn)表明放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以改善局部晚期患者生存率[17]。一般而言，放療具有更高的成本，但英國的一項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)于65歲及以上患者放療較手術(shù)治療具有更好的成本效益，盡管面對(duì)中高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)手術(shù)治療是最具成本效益的策略[18]。澳大利亞一項(xiàng)15年長期生活質(zhì)量隨訪的研究表明手術(shù)治療較放射治療長期來看具有更差的性功能結(jié)局及尿失禁率，盡管放療同樣面對(duì)著腸道毒性的威脅[19]，而高齡是術(shù)后圍手術(shù)期患者早期并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因素[20]，同樣的，70歲以上患者往往有著更差的術(shù)后尿失禁恢復(fù)率[21]，遠(yuǎn)期其他原因死亡率也高于年輕患者[22]。而對(duì)于高危局限性PCa來說，放療似乎有著更高的生化控制率[23]，另一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果同樣證明了這一點(diǎn)[24]。與此同時(shí)，國內(nèi)的一項(xiàng)133名中位年齡為76歲的高危患者的體外放療顯示了可以接受的胃腸副作用[25]。

為了追求根治性的效果，人們都在探索更大劑量的放療，7例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示更大劑量的放療改善了生化無進(jìn)展率，盡管這并未轉(zhuǎn)化為生存率的優(yōu)勢[26]，而與此同時(shí)更大劑量的放療可能會(huì)帶來更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，調(diào)強(qiáng)放療也許是緩和這種矛盾的一種方法，有研究顯示調(diào)強(qiáng)放療較三維適形放療顯著改善了毒性結(jié)果[27]，另外根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的腸道劑量-體積來選擇適用人群或許也是有效的方法[28]。但在高齡患者中是否同樣應(yīng)該追求高劑量的治療需要進(jìn)一步思考，有研究表明更低劑量的放療不會(huì)影響局限性高齡患者的生存率[29]。有研究顯示臨床淋巴結(jié)陽性的病人顯示出較強(qiáng)的異質(zhì)性，淋巴結(jié)陽性的數(shù)量大于2可能導(dǎo)致顯著的預(yù)后區(qū)別[30,31]，總之，在臨床淋巴結(jié)陽性高齡患者中如何根據(jù)患者的個(gè)體化情況以選擇合適劑量放療尚且需要前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

總 結(jié)

令人遺憾的是，由于數(shù)據(jù)的限制，無法得到患者進(jìn)一步是否行內(nèi)分泌治療的信息，基線部分?jǐn)?shù)據(jù)的缺失可能也會(huì)影響到最后的結(jié)果，但相對(duì)而言，較大的樣本量盡可能彌補(bǔ)了其他混雜因素的影響，另外考慮到內(nèi)分泌治療+放療較單純放療有著更好的生存預(yù)后，因此對(duì)于70歲以上患者放療對(duì)于生存率的改善可能還會(huì)高于預(yù)期?？傊?，對(duì)于局部晚期臨床淋巴結(jié)陽性患者的治療方式尚且需要更進(jìn)一步的研究，對(duì)70歲以上高齡患者而言，根據(jù)患者本身的預(yù)期壽命選擇治療方式可能會(huì)是更好的選擇，如果選擇放療，而其劑量的選擇也需要更進(jìn)一步的前瞻性試驗(yàn)來確定。