張恒樂 張曉宇

[摘要]目的分析乳腺癌新輔助化療（NAC）的臨床療效與臨床病理特征、局部復發(fā)和遠處轉移的關系。方法回顧性分析滄州市中心醫(yī)院2014年1月至2016年12月就診的55例患者，按照臨床療效有無pCR分為pCR組和非pCR組，分析乳腺癌患者臨床病理特征與病理完全緩解（pCR）的關系和pCR與3年內局部復發(fā)和遠處轉移的關系。結果單因素分析顯示，乳腺癌標志物 Ki-67水平、HER-2、BRCA1狀態(tài)和 TNBC 均是pCR的影響因素（ P <0.05）;然而，年齡、化療方案、化療周期個數(shù)和臨床分期均不是pCR的影響因素（ P >0.05）。NAC 后實體瘤療效：完全緩解（CR）27例（49.1%），部分緩解（PR）17例（30.9%），疾病穩(wěn)定（SD）4例（7.3%），疾病進展（PD）7例（12.7%）。NAC 后，患者pCR率為40.0%;全部患者達到pCR 22例，非pCR 33例; NAC 后，pCR組3年局部復發(fā)0例，非pCR組3年局部復發(fā)17例（51.5%）;pCR組3年遠處轉移0例，非pCR組3年遠處轉移16例（48.5%）。結論乳腺癌臨床病理特征（TNBC、HER-2陽性、Ki-67高表達和 BRCA1狀態(tài)）均與pCR有關。相比非pCR患者，pCR患者預后較好，pCR與患者預后有關。

[關鍵詞]乳腺癌;新輔助化療;病理完全緩解;臨床療效

[中圖分類號] R737.9[文獻標識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0140-05

Relationship between the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer and clinicopathological features， local relapse and distant metastasis

ZHANGHengle1ZHANGXiaoyu2

1. Graduate School，Hebei Medical University， Hebei， Shijiazhuang 050000， China;2. Department of Thyroid and Breast Surgery Ⅲ ， Cangzhou Central Hospital， Hebei， Cangzhou 061000， China

[Abstract] Objective To analyze the relationship between the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy （NAC） for breast cancer and clinicopathological features， local relapse and distant metastasis. Methods A retrospective analysis of 55 patients in Cangzhou Central Hospital from January 2014 to December 2016 was performed，and they were divided into pCR group and non-pCR group according to the clinical efficacy of pCR or not.The relationship between clinicopathological characteristics and pathological complete response（pCR） and the relationship between pCR and local recurrence and distant metastasis within 3 years were analyzed in breast cancer patients. Results Univariate analysis showed that the level of breast cancer marker Ki-67， human epidermal growth factor receptor-2（HER-2）， breast cancer susceptibility gene-1（BRCA1） status and triple- negative breast cancer （TNBC） were all influential factors for pCR （P <0.05）. However， age， chemotherapy regimen， number of chemotherapy cycles and clinical stage were not factors influencing pCR （P >0.05）. After treatment with NAC， solid tumors had completely remitted （CR） in 27 cases （49.1%） and partially remitted （PR） in 17 cases （30.9%）， and presented stable （SD） in 4 cases （7.3%） and progressive （PD） in 7 cases （12.7%）. After NAC， the pCR rate of the patients was 40.0%; all patients achieved pCR in 22 cases and non-pCR in 33 cases; after NAC， there were 0 cases of local recurrence in the pCR group at 3 years， and 17 cases（51.5%） in the non-pCR group at 3 years;There were 0 cases of distant metastasis in the year， and 16 cases（48.5%） of distant metastasis in the non- pCR group within 3 years. Conclusion Clinicopathological features of breast cancer （TNBC， HER-2 positivity， high expression of Ki-67 and BRCA1 status） are associated with pCR. The pCR patients had a better prognosis than non- pCR patients， indicating that pCR is associated with patient prognosis.

[Key words] Breast cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Pathological complete remission; Clinical efficacy

乳腺癌是發(fā)病率較高的一類腫瘤，嚴重威脅患者健康。隨著醫(yī)學影像學和檢驗診斷學水平的提升，乳腺癌的篩查不斷完善，確診率也明顯提高。然而，部分乳腺癌患者已發(fā)展為局部晚期乳腺癌，15%～20%的患者不幸確診為三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）[1]。因腫瘤本身的生物特性，TNBC 對內分泌治療、靶向治療和放療不敏感，治療難度大大增加。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy， NAC）是指在局部治療開始前的全身、系統(tǒng)的化學治療的一種方法。NAC 后，患者能夠獲得病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）并延長生存時間，但獲得pCR的患者只占少數(shù)，部分非pCR患者病情繼續(xù)進展從而失去手術機會。有研究發(fā)現(xiàn)，16%的pCR患者5年內面臨復發(fā)或轉移的風險[2]。盡管如此，pCR患者預后優(yōu)于非pCR患者，pCR可作為預后觀察指標。本研究重在分析乳腺癌 NAC 的臨床療效與臨床病理特征、局部復發(fā)和遠處轉移的關系，希望對乳腺癌的治療提供借鑒。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2014年1月至2016年12月就診于滄州市中心醫(yī)院的55例患者的臨床資料，所有患者均經空心針穿刺病理組織活檢確診為乳腺癌。納入標準：①病理確診為乳腺癌;②單側乳腺癌且腫瘤直徑<3 cm;③影像學檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉移;④心、肝、腎功能及血常規(guī)均大致正常。排除標準：①無法耐受常規(guī)化療藥物劑量者;②正在接受其他治療者;③雙側乳腺已切除者;④伴隨其他腫瘤者;⑤無任何原因失訪者。

1.2方法

所有患者均接受4～6個周期化療，中位5個周期。多柔比星（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20163178，生產批號：2016-05-31）聯(lián)合紫杉醇（揚子江藥業(yè)集團有限公司生產，國藥準字 H20058719，生產批號：2015-05-29）、多柔比星聯(lián)合多西他賽（揚子江藥業(yè)集團有限公司生產，國藥準字 H20099850，生產批號：2014-08-06）以及紫杉醇聯(lián)合卡鉑（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字 H20020181，生產批號：2015-07-24）三種方案，每周期21 d。化療結束后1～2周，根據(jù)血常規(guī)、心肝腎功能、乳腺彩超、鉬靶和 MRI 等化驗檢查，所有患者均接受乳腺切除手術，術后繼續(xù)原方案化療2～4個周期。按照臨床療效有無pCR分為pCR組和非pCR組，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05），具有可比性，見表1。

1.3相關免疫標志物的檢測

采用免疫組化（immunohistochemistry， IHC）方法檢測乳腺組織切片標志物雌激素受體（estrogen receptor， ER）、孕激素受體（progesterone receptor， PR）、Ki-67和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）。經 IHC 檢測判斷腫瘤細胞核的著色情況，著色細胞標記為陽性細胞，陽性細胞占所有細胞的比例為陽性百分比。根據(jù)Ki-67陽性細胞的比例分為高表達（≥30%）與低表達（<30%）。HER-2陽性指經 IHC 染色結果（+++）或 IHC 染色結果（++）再經熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization， FISH）檢測結果為（+）。HER-2陰性指經 IHC 染色結果為（0、+）或（++）經 FISH 檢測為（-）。ER 和 PR 的陽性標準均為經 IHC 染色的癌細胞陽性比例≥1%。采用二代測序技術結合大片段缺失的方法檢測乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1， BRCA1）基因的全部外顯子以及外顯子和內含子連接區(qū)域±20 bp。

1.4療效評價標準

pCR指原發(fā)癌灶及局部區(qū)域淋巴結所浸潤的癌細胞完全消失，或僅原位癌殘留。參照實體瘤療效評價標準1.1版[3]：①完全緩解（CR）;②部分緩解（PR）;③疾病進展（PD）;④疾病穩(wěn)定（SD）。pCR率=pCR例數(shù)/總例數(shù)×100%，以pCR率來評價臨床療效。

1.5隨訪

采用門診、復查和電話等方式進行隨訪，隨訪截至2019年12月。從術后第1天開始：術后前2年，每3個月隨訪1次;第3年及以后，每6個月隨訪1次。

1.6統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標準差（ x ±s）表示，采用 t 檢驗，計數(shù)資料用[n （%）]表示，采用χ2檢驗，P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1乳腺癌臨床病理特征

患者年齡31～75歲，平均（51.78±10.62）歲?；熐芭R床分期Ⅰ期13例（23.6%），Ⅱ期24例（43.6%），Ⅲ期18例（32.7%）。4個化療周期18例（32.7%），5個化療周期12例（21.8%），6個化療周期25例（45.5%）。多西他賽聯(lián)合多柔比星26例（47.3%），紫杉醇聯(lián)合卡鉑18例（32.7%），紫杉醇聯(lián)合多柔比星11例（20.0%）。TNBC 20例（36.4%），非 TNBC 35例（63.6%）。BRCA1突變18例（32.7%）， BRCA1未突變37例（67.3%）。Ki-67高表達34例（61.8%），低表達21例（38.2%）。HER-2陽性14例（25.5%），HER-2陰性41例（74.5%）。

2.2臨床療效評價

NAC 后實體瘤療效： CR 27例（49.1%），PR 17例（30.9%），SD 4例（7.3%），PD 7例（12.7%）。 NAC 后，pCR率為40.0%，全部患者達到pCR 22例（40.0%），非pCR 33例（60.0%）。NAC 后，pCR組3年局部復發(fā)0例，非pCR組3年局部復發(fā)17例（51.5%）;pCR組3年遠處轉移0例，非pCR組3年遠處轉移16例（48.5%）。見表2。

2.3 pCR與臨床病理特征的相關性

單因素分析顯示，乳腺癌標志物 Ki-67水平、 HER-2、BRCA1狀態(tài)和 TNBC 均是pCR的影響因素（ P <0.05）;然而，年齡、化療方案、化療周期個數(shù)和臨床分期均不是pCR的影響因素（ P >0.05），見表3。3討論

目前，我國乳腺癌發(fā)病率逐年增加，隨著醫(yī)學檢查和臨床診斷化驗水平的提升，乳腺癌的早期篩查不斷完善和確診率明顯提高。NAC 能夠產生良好的臨床效果，如讓無手術指征的患者接受手術，降低腫瘤分期，檢測癌細胞對藥物的敏感性以及有效改善患者預后[4]。NAC 后，非pCR患者病情進一步惡化，預后較差;然而，pCR患者預后優(yōu)于非pCR者。如何有效提高患者pCR率，其已成為臨床治療一研究熱點。

本研究發(fā)現(xiàn)，化療方案與 NAC 后pCR無關;然而，有研究發(fā)現(xiàn)化療方案與pCR有關[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，相比4個周期輔助化療，6個周期的患者近期療效及預后較好[6]。本研究單因素分析得出，化療周期個數(shù)及化療方案均與pCR無關。原因考慮有三：①本研究入組患者例數(shù)較少，統(tǒng)計的結果可能產生偏倚;②非 TNBC、HER-2陰性乳腺癌例數(shù)較多;眾所周知，TNBC 和 HER-2陽性乳腺癌對 NAC 較敏感;③年齡≥45歲的例數(shù)占比大（69.1%）且Ⅱ、Ⅲ期占比大（76.4%）。本研究也發(fā)現(xiàn)，患者經過5個或6個化療周期的pCR率均高于4個化療周期（ P >0.05），表明化療周期個數(shù)的增加在一定程度上可以提高患者的pCR率。此外，紫杉醇聯(lián)合卡鉑患者的pCR率最高;相比紫杉醇而言，多西他賽為主的聯(lián)合方案療效較佳（ P >0.05）。本研究可以得出，化療方案對pCR有一定的影響，尤其是含鉑方案化療療效較佳。有研究發(fā)現(xiàn)，含鉑化療方案已成為臨床治療 TNBC 的廣泛應用的方案[7]。提醒臨床醫(yī)生應關注含鉑藥物的運用以提高pCR率，進一步改善患者遠期療效。此外，臨床工作應更進一步分析影響pCR的相關因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌臨床病理特征 BRCA1、Ki-67、HER-2及 TNBC 均與pCR有關。攜帶 BRCA1基因突變的乳腺癌對 NAC 較敏感，其在 NAC 后能夠取得較高的pCR率且 BRCA1狀態(tài)作為乳腺癌pCR的獨立預測指標[8]。桑蝶等[9]發(fā)現(xiàn)，化療后 Ki-67水平變化與pCR有關。葉國麟等[10]發(fā)現(xiàn)， Ki-67表達水平的改變與療效呈正相關，即化療前后 Ki-67表達水平的變化可作為pCR預測指標。約20%的乳腺癌存在 HER-2過度表達， HER2陽性患者預后不良[11]。王西禮[12]發(fā)現(xiàn)， HER-2陽性乳腺癌 NAC 后的療效優(yōu)于 HER-2陰性者。本研究表明，NAC 后 TNBC 患者pCR率較高且 TNBC 與pCR有關，與 Kim 的研究一致[13]。此外， TNBC、 HER-2陽性、Ki-67高表達及 BRCA1突變的乳腺癌 NAC 后更易獲得較高的pCR率。本研究發(fā)現(xiàn)，患者行紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案后pCR率最高，這或許對 TNBC 的治療成為一個突破口，仍需納入大量樣本來進一步分析鉑類化療藥物對患者近期療效及預后的影響。此外，近幾年對鉑類藥物的研究逐漸深入，療效明確，推薦廣泛使用。

本研究發(fā)現(xiàn)，pCR組3年局部復發(fā)率與遠處轉移率均優(yōu)于非pCR組，pCR與患者預后有關（ P <0.05），與李曉瑛的研究基本符合[14]。修萌等[15]發(fā)現(xiàn)， NAC 不僅有效提高患者pCR率至30%～45%，還延長患者的生存時間。pCR能夠成為患者無病生存率（DFS）和總生存率（OS）的預后指標[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，NAC 后pCR組患者局部復發(fā)和轉移為0，該結果與牛海飛等[2]的研究不一致。原因可能是：①納入病例數(shù)量較少，存在偏倚;②pCR的定義可能不一致，本研究的pCR定義指原發(fā)癌灶及區(qū)域淋巴結的浸潤癌細胞全部消失，或有原位癌殘留;而牛海飛研究的pCR診斷標準僅指原發(fā)癌灶的腫瘤細胞消失或僅殘留導管內癌成分;③隨訪時間的差異。

本研究為單中心回顧性研究且病例數(shù)量較少，結果可能存在偏倚。仍需加大樣本量以進一步分析乳腺癌 NAC 的臨床療效與臨床病理特征、局部復發(fā)和遠處轉移的關系。

綜上所述， TNBC、HER -2陽性、Ki -67高表達及 B R C A 1突變的乳腺癌 NA C 后更易獲得較高的 p C R 率。p C R 組患者3年內局部復發(fā)和遠處轉移概率大大降低。在臨床工作中應注重提高 p C R 率，選擇合適的化療方案和化療周期，避免周期太長而延誤手術時機，做到個體化治療。

[參考文獻]

[1]黃湘秦.新輔助化療乳腺癌對 ER、PR、HER-2、Ki-67表達的影響及意義[J].中外醫(yī)學研究，2020，18（26）：52-54.

[2]牛海飛，魏麗娟，連鎮(zhèn)，等.乳腺癌新輔助化療療效與分子分型和預后的關系[J].中華腫瘤雜志，2016，38（3）：190-196.

[3] Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.Newresponse evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[4]吳丹，秦博宇，齊曉光，等.表柔比星聯(lián)合紫杉醇治療三陰性乳腺癌的效果及對不良反應發(fā)生率的影響[J].中外醫(yī)學研究，2020，18（13）：5-7.

[5]胡晨，賈志龍，魏曉晨，等.局部晚期乳腺癌新輔助化療十年療效評價與影響因分析[J].武警醫(yī)學，2020，31（3）：224-228，232.

[6]陳建生，龔江波，潘淑波，等.術后采用不同周期 TEC 輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌患者的臨床效果[J].廣西醫(yī)學，2021，43（14）：1677-1681.

[7]管曉翔，謝暉.三陰性乳腺癌含鉑方案臨床應用專家共識（2021版）[J].中華腫瘤防治雜志，2021，28（12）：885-890.

[8] Arun B，Bayraktar S，Liu DD，et al.Response to neoadjuvantsystemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers： a single-institution experience[J].J Clin Oncol，2011，29（28）：3739-3746.

[9]桑蝶，王佳玉，袁芃，等.Ki-67與乳腺癌臨床病理特征及新輔助化療療效的相關性[J].癌癥進展，2015，13（3）：291-297.

[10] 葉國麟，楊劼，古衛(wèi)權，等.Ki-67表達對“三陰性”乳腺癌新輔助化療療效影響[J].河北醫(yī)學，2013，19（6）：832-834.

[11] DeSantis C，Ma J，Bryan L，et al.Breast cancerstatistics，2013[J].CA Cancer J Clin，2014，64（1）：52-62.

[12] 王西禮.新輔助化療對乳腺癌組織中 HER-2、Ki-67表達的影響及其臨床意義[J].實用癌癥雜志，2019，34（8）：1345-1347.

[13] Kim SI，Sohn J，Koo JS，et al. Molecular subtypesand tumor response to neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer[J]. Oncology，2010，79（5-6）：324-330.

[14]李曉瑛，曹彧，王玉穎，等 . 乳腺癌新輔助化療pCR與生存獲益的研究進展 [J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2017，25（3）：502-505.

[15]修萌，張頻 . 早期三陰性乳腺癌治療模式及新輔助治療研究進展 [J]. 腫瘤防治研究，2020，47（2）：129-134.

[16]Liedtke C，Mazouni C，Hess KR，et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（8）：1275-1281.

（收稿日期：2021-12-01）