崔曉超，李昌義

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100029）

非瓣膜性心房顫動(dòng)的患者主要表現(xiàn)為心房快且無(wú)序的搏動(dòng)，發(fā)病與風(fēng)濕性心臟病有關(guān)，部分患者發(fā)病因?yàn)榧谞钕俟δ芸哼M(jìn)，對(duì)患者的心排血量影響較大[1]。非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的心房收縮能力降低，容易導(dǎo)致血液在右房淤積，致使患者發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)加大，尤其是老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者容易發(fā)生卒中，稍有不慎便會(huì)對(duì)患者的生命安全造成威脅[2]。目前，針對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)的主要治療手段是抗凝治療，臨床通常為患者使用血小板聚集抑制劑，以避免患者血栓形成，對(duì)患者的病情起到良好的控制效果；但臨床用藥要注重安全性，因?yàn)榛颊呖赡艹霈F(xiàn)出血事件，或者發(fā)生缺血性腦卒中等，危及患者的生命安全。利伐沙班是一種Xa 因子抑制劑，能在抗凝血酶Ⅲ上發(fā)揮抑制活性，研究顯示該藥能用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的病情控制[3]，但關(guān)于用藥安全性的研究較少。本文對(duì)600 例老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的臨床資料展開(kāi)探討，探討利伐沙班抗凝效果和用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2020 年12 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院進(jìn)行治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)老年患者600 例為研究對(duì)象，根據(jù)治療藥物將患者分成對(duì)照組與研究組。將接受華法林抗凝治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者300 例設(shè)為對(duì)照組，將接受利伐沙班抗凝治療患者300 例設(shè)為研究組。對(duì)照組中男性患者150 例、女性患者150 例；年齡63~79歲，平均年齡（72.35±4.16）歲；病程2.1~5 年，平均病程（4.09±0.10）年；LVEF 44%~62%，平均LVEF（50.85±7.05）%；B 型鈉尿肽102~809 μg/L，平 均B 型 鈉 尿 肽（409.31±213.32）μg/L； 肌酐清除率33~57 mL/min， 平均肌酐清除率（50.35±3.31）mL/min。研究組中男性患者151例、女性患者149 例；年齡62~79 歲，平均年齡（72.31±4.12）歲；病程2~5年，平均病程（4.02±0.09）年；LVEF 43%~62%，平均LVEF（50.83±7.04）%；B 型 鈉 尿 肽100~800 μg/L， 平 均B 型 鈉 尿 肽（409.27±313.29）μg/L；肌酐清除率32~56 mL/min，平均肌酐清除率（50.34±3.29）mL/min?；颊呒凹覍賹?duì)本研究?jī)?nèi)容知曉并簽署知情同意書(shū)。本研究已取得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非瓣膜性心房顫動(dòng)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②具有正常的溝通能力，愿意配合治療和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦卒中史；②合并血液系統(tǒng)疾??；③既往有外傷史；④存在良、惡性腫瘤性疾??；⑤合并肝、腎功能不全。

1.2 治療方法 對(duì)照組：采用華法林（河南中杰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993692，規(guī)格：

2.5 mg）治療，3 mg，1 次/d。每3 d 檢測(cè)患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），根據(jù)患者的INR 變化調(diào)整用藥劑量，保持每次降低用藥劑量0.75 mg，檢測(cè)患者的INR 為2.0~3.0 時(shí)，保持用藥劑量持續(xù)治療，3 次檢測(cè)INR 均值符合標(biāo)準(zhǔn)，之后每月檢測(cè)1次INR。研究組：采用利伐沙班（Bayer Pharma AG，批準(zhǔn)文號(hào)J20180075，規(guī)格：10 mg）抗凝治療，15 mg/次，1 次/d。兩組患者均隨訪1 年。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察患者出血及栓塞事件發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)發(fā)生例數(shù)，計(jì)算構(gòu)成比，公式為：發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。②取患者清晨空腹肘靜脈血2 mL 為樣本，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心處理5 min，檢測(cè)患者凝血指標(biāo)[凝血酶時(shí)間（TT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）]和糖類(lèi)抗原125（CA125）、血小板活化因子（PAF）水平，PAF 以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，CA125 用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，使用器械進(jìn)行檢驗(yàn)。③檢查患者的心功能指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、冠狀動(dòng)脈左前降支內(nèi)徑（LAD），使用超聲儀器（荷蘭皇家飛利浦電子集團(tuán)，型號(hào)：IU22）進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件檢驗(yàn)資料，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s ）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較 研究組患者出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較[例（%）]

2.2 兩組患者栓塞事件發(fā)生情況比較 研究組患者栓塞事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者栓塞事件發(fā)生情況比較[例（%）]

2.3 兩組患者凝血指標(biāo)水平比較 研究組患者TT、APTT 短于對(duì)照組，F(xiàn)IB 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者凝血指標(biāo)水平比較（±s ）

表3 兩組患者凝血指標(biāo)水平比較（±s ）

TT：凝血酶時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；FIB：纖維蛋白原。

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2.4 兩組患者CA125 和PAF 水平比較 研究組患者的PAF 和CA125 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者CA125 和PAF 水平比較（±s ）

表4 兩組患者CA125 和PAF 水平比較（±s ）

CA125：糖類(lèi)抗原125；PAF：血小板活化因子。

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2.5 兩組患者心功能指標(biāo)比較 研究組患者的心功能指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者心功能指標(biāo)比較（±s ）

表5 兩組患者心功能指標(biāo)比較（±s ）

LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LAD：冠狀動(dòng)脈左前降支內(nèi)徑。

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2 討論

非瓣膜性心房顫動(dòng)疾病主要為患者心房呈快而無(wú)序的搏動(dòng)，對(duì)患者心排血量的影響較大[5]。研究顯示，非瓣膜性心房顫動(dòng)的患者心房呈現(xiàn)為無(wú)效收縮的狀態(tài)，導(dǎo)致心室不能有效充盈，心室率規(guī)則明顯異常，致使患者心動(dòng)過(guò)緩或過(guò)速等[6]。如果患者有快速心室率，則患者的心排血量顯著減低，通常降低程度超過(guò)30%，這對(duì)患者的身體健康影響較大[7]。非瓣膜性心房顫動(dòng)的患者心房收縮功能顯著降低，導(dǎo)致血液在患者的右心房淤積，患者繼發(fā)其他病情的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，比如形成血栓造成栓塞事件，或造成嚴(yán)重的出血事件[8-9]，導(dǎo)致患者的死亡率明顯升高。

目前臨床針對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)的臨床治療主要是使用抗凝藥物，因?yàn)榉前昴ば孕姆款潉?dòng)患者的心房有收縮活動(dòng)不規(guī)則的問(wèn)題，患者有發(fā)生心房血栓風(fēng)險(xiǎn)，而心房血栓形成后極易出現(xiàn)血栓脫落的情況，這時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)缺血性腦卒中或直接導(dǎo)致患者失去生命，所以患者要長(zhǎng)期使用抗凝藥物進(jìn)行治療，以減小患者發(fā)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[10]。華法林是一種常用的口服抗凝藥，用藥后能對(duì)患者體內(nèi)的維生素K 起到拮抗作用，阻止維生素K 促患者體內(nèi)凝血因子合成，使凝血因子不能活化，防止凝血酶對(duì)血小板聚集起到誘導(dǎo)作用，通過(guò)此機(jī)制能有效減小患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。華法林抗凝治療過(guò)程中要定期檢測(cè)患者的INR，根據(jù)患者的INR 水平變化進(jìn)行華法林用藥劑量調(diào)整。但相較于利伐沙班，華法林的抗凝效果會(huì)因患者的日常飲食干擾而降低，同時(shí)患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)較大或會(huì)增加患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者大多數(shù)有基礎(chǔ)疾病，尤其是原發(fā)性心血管疾病的患者，其血液發(fā)生高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)大，血流速度明顯降低，導(dǎo)致患者的左心房出現(xiàn)明顯的壓力增大情況，說(shuō)明非瓣膜性心房顫動(dòng)患者臨床治療要注重患者凝血功能的改善，這對(duì)患者的病情控制有著積極作用。

本研究采用利伐沙班治療非瓣膜性心房顫動(dòng)老年患者的效果較為顯著，患者TT、APTT 和FIB 等凝血指標(biāo)改善顯著，水平糾正到正常范圍或參考范圍，CA125 和PAF 水平明顯降低，研究組出血事件發(fā)生率、栓塞事件發(fā)生率低于對(duì)照組，患者的心功能得到更為有效改善（均P＜0.05），說(shuō)明利伐沙班的用藥安全性高，可有效糾正患者的凝血功能和改善機(jī)體狀況。利伐沙班屬于口服抗凝藥，用藥后患者的凝血因子X(jué)a 激活得到顯著抑制，能起到阻止凝血酶生成的作用。研究顯示該藥能靶向性發(fā)揮抗凝作用，口服的藥物利用率較高。相較于華法林而言，利伐沙班的臨床用藥方法簡(jiǎn)單，患者僅需每天用藥1 次，食物對(duì)藥物效果的影響較小，堅(jiān)持用藥能有效維持抗凝效果；由于該藥有靶點(diǎn)專(zhuān)一的抗凝特點(diǎn)，所以患者用藥后發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著降低[13]。用藥后患者的凝血功能改善顯著，血流速度有效改善，血液阻滯沉積的情況得以糾正，這時(shí)患者的左心房泵血功能有效恢復(fù)，尤其是左心房擴(kuò)張重構(gòu)得到顯著控制，研究顯示這對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者病情進(jìn)展控制和延緩有著良好作用。本次用利伐沙班治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)老年患者CA125 和PAF 水平顯著降低，前者作為腫瘤標(biāo)志物，可用于診斷心力衰竭，而心力衰竭患者CA125 水平高時(shí)，房顫的發(fā)生率明顯升高；后者對(duì)血小板活化有一定的刺激作用，水平降低能抑制患者體內(nèi)的血小板凝集，抑制患者血栓形成，能有效控制非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的病情。相較于華法林，利伐沙班對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)老年患者的凝血功能改善明顯，可顯著降低患者的CA125、PAF 水平，用藥方便，且不會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的出血及栓塞事件[14-15]。

綜上所述，對(duì)老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者應(yīng)用利伐沙班抗凝的安全性明顯，能有效改善患者的凝血功能，抑制患者發(fā)生血栓形成，減少患者發(fā)生各種不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。