謝曉冉，徐蓉，張靜，陶靜，邊旭娜，高蓮蓮，歐陽(yáng)蘭欣，3

糖尿病足是2型糖尿病患者最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢的最主要原因[1]。約有25%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生足潰瘍[2]。Lipsky等[3]發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者的截肢率高達(dá)23%。在中國(guó)，糖尿病患者截肢后5年內(nèi)病死率接近40%[4]。糖尿病足不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，還增加患者家庭的經(jīng)濟(jì)壓力[5]。我國(guó)一項(xiàng)研究顯示，糖尿病足患者每次平均住院費(fèi)用為17 183元[6]。因此，早期識(shí)別糖尿病足高危人群，盡早啟動(dòng)針對(duì)性護(hù)理干預(yù)至關(guān)重要。疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型通過(guò)定量分析的方法，可以計(jì)算特定終點(diǎn)事件的發(fā)生概率[7]。糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以幫助醫(yī)護(hù)人員識(shí)別高?；颊?，為不同風(fēng)險(xiǎn)的患者設(shè)計(jì)個(gè)性化干預(yù)方案，從而減輕過(guò)度篩查的社會(huì)負(fù)擔(dān)和費(fèi)用，同時(shí)避免篩查不足所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。國(guó)外有研究構(gòu)建了糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高[9]，而國(guó)內(nèi)相關(guān)研究暫無(wú)，缺乏能夠指導(dǎo)我國(guó)臨床實(shí)踐的模型。因此，本研究通過(guò)分析2型糖尿病患者糖尿病足的危險(xiǎn)因素，建立2型糖尿病患者糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖模型并進(jìn)行外部驗(yàn)證，旨在為臨床提供簡(jiǎn)單可行的預(yù)測(cè)工具。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 本研究為回顧性研究，選取2018年3月至2020年3月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者作為開發(fā)模型的研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：放棄治療自動(dòng)出院；發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥。按照同樣的方法收集2020年4～12月于同一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者資料用于外部驗(yàn)證。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(TJ-IRB20210833)。

本研究共有30個(gè)候選預(yù)測(cè)變量，根據(jù)多變量預(yù)測(cè)模型透明報(bào)告(Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis，TRIPOD)[11]中關(guān)于樣本量的要求：陽(yáng)性結(jié)局事件數(shù)是候選預(yù)測(cè)變量個(gè)數(shù)的10倍以上，即本模型開發(fā)至少需要300個(gè)糖尿病足結(jié)局事件。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集方法 結(jié)合課題組前期總結(jié)出的糖尿病足發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)篩查和評(píng)估的最佳證據(jù)[12]，系統(tǒng)分析已有模型所包含的預(yù)測(cè)變量[9]，并咨詢糖尿病護(hù)理領(lǐng)域?qū)＜?，初步擬定2型糖尿病患者糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的候選預(yù)測(cè)變量，設(shè)計(jì)出本研究的臨床資料收集表。包括①一般資料：性別、年齡、文化程度、糖尿病病程、潰瘍史或截肢史、吸煙史、飲酒史、冠心病史、腦血管病史、高血壓史、視網(wǎng)膜病變史、降糖方案、體重指數(shù)。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿白蛋白/肌酐比值、腎小球?yàn)V過(guò)率。③周圍神經(jīng)病變和周圍血管病變檢查：保護(hù)性感覺(jué)功能檢查(單絲試驗(yàn))、震動(dòng)感覺(jué)閾值、間歇性跛行、足背動(dòng)脈搏動(dòng)、踝肱指數(shù)、下肢靜脈病變檢查。④足部檢查：足部皮膚異常變化、足部真菌感染、足部畸形。本研究通過(guò)醫(yī)院的數(shù)字化病案系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)，由2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、具有碩士學(xué)歷的研究者共同錄入數(shù)據(jù)。分別調(diào)取2018年3月至2020年3月、2020年4～12月于內(nèi)分泌科住院的所有國(guó)際疾病分類編碼為E11(即非胰島素依賴型糖尿病)的患者數(shù)據(jù)，回顧電子病歷時(shí)，出院診斷中如出現(xiàn)與糖尿病足有關(guān)的診斷則認(rèn)定出現(xiàn)結(jié)局事件。錄入完畢后隨機(jī)抽取5%的患者資料進(jìn)行復(fù)核，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無(wú)誤。住院≥2次的患者選擇首次住院的信息；連續(xù)變量如有多次測(cè)量結(jié)果取第1次測(cè)量值記錄，缺失比例≥30%的變量(尿白蛋白/肌酐比值)被剔除。

1.2.2指標(biāo)定義 本研究的結(jié)局事件為是否患糖尿病足，糖尿病足的診斷依據(jù)國(guó)際糖尿病足工作組發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。足部皮膚變化包括干燥、變色、硬結(jié)、水腫[14]，足部畸形定義為足部結(jié)構(gòu)和(或)形狀的異常變化，如跑母外翻、跖骨頭突出、弓形足、扁平足等[15]。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData3.1錄入數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)分析在R4.1.0和SPSS26.0中完成。①變量預(yù)處理：使用多重插補(bǔ)法填充缺失值，插補(bǔ)次數(shù)為20次；在篩選預(yù)測(cè)因子之前，使用限制性立方樣條圖評(píng)估連續(xù)變量與結(jié)局變量之間是否符合線性關(guān)系，如符合或近似符合線性關(guān)系，則直接進(jìn)行后續(xù)分析；如不符合線性關(guān)系，則結(jié)合臨床意義和限制性立方樣條圖，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量。②變量描述：整體符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)和P25、P75表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；分類變量使用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。③擬合預(yù)測(cè)模型：使用套索算法(Least Absolute Shrin-kage and Selection Operator，LASSO)初步篩選預(yù)測(cè)因子，為了獲得性能良好且簡(jiǎn)潔的模型，以交叉驗(yàn)證誤差在最小誤差1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)所對(duì)應(yīng)的lambda值作為模型最優(yōu)懲罰系數(shù)。隨后，使用向后似然法對(duì)LASSO回歸篩選出的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，確定最終的預(yù)測(cè)因子并構(gòu)建列線圖模型。④模型評(píng)價(jià)：采用Bootstrap法在開發(fā)數(shù)據(jù)集中進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，使用時(shí)段驗(yàn)證法在外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中進(jìn)行外部驗(yàn)證。使用C統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度，繪制受試者工作特征曲線直觀地觀察模型的預(yù)測(cè)性能，使用校準(zhǔn)圖和Brier分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料 開發(fā)數(shù)據(jù)集共納入1 527例患者，其中男960例，女567例；年齡18～97(54.89±12.56)歲；體重指數(shù)M(P25，P75)為24.16(21.80，26.30)；有吸煙史353例，飲酒史218例；319例(20.89%)患糖尿病足。外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集共納入451例患者，男289例，女162例；年齡18～86(54.45±12.47)歲；體重指數(shù)M(P25，P75)為24.31(21.80，26.57)；有吸煙史96例，飲酒史58例；71例(15.74%)患糖尿病足。開發(fā)數(shù)據(jù)集組間基線資料比較：①糖尿病病程、空腹血糖、餐后2 h血糖、震動(dòng)感覺(jué)閾值、踝肱指數(shù)與結(jié)局變量之間呈非線性關(guān)系，結(jié)合臨床意義和限制性立方樣條圖，將上述變量轉(zhuǎn)化為分類變量進(jìn)行了重新賦值。②體重指數(shù)、吸煙及飲酒史組內(nèi)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目見(jiàn)表1、表2。

表1 開發(fā)數(shù)據(jù)集組間基線(計(jì)數(shù))資料比較 例

表2 開發(fā)數(shù)據(jù)集組間基線(計(jì)量)資料比較

2.2預(yù)測(cè)因子初步篩選 將所有變量納入LASSO回歸，當(dāng)lambda取0.017時(shí)入選的變量有11個(gè)，包括文化程度、潰瘍史或截肢史、視網(wǎng)膜病變、注射胰島素、保護(hù)性感覺(jué)功能、震動(dòng)感覺(jué)閾值、足背動(dòng)脈搏動(dòng)、踝肱指數(shù)、足部皮膚異常變化、足部真菌感染和足部畸形。

2.32型糖尿病患者糖尿病足發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析 以2型糖尿病患者是否發(fā)生糖尿病足為因變量(否=0，是=1)，以LASSO回歸篩選出的11個(gè)變量為自變量納入logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，文化程度(小學(xué)及以下=0，中學(xué)=1，大專及以上=2)、潰瘍史或截肢史(無(wú)=0，有=1)、視網(wǎng)膜病變(無(wú)=0，有=1)、注射胰島素(否=0，是=1)、震動(dòng)感覺(jué)閾值(<16 V=0，16～25 V=1，>25 V=2)、足背動(dòng)脈搏動(dòng)(正常=0，減弱或消失=1)、足部皮膚異常變化(無(wú)=0，有=1)、足部真菌感染(無(wú)=0，有=1)、足部畸形(無(wú)=0，有=1)是糖尿病足發(fā)生的影響因素(自變量均以賦值=0的項(xiàng)目為對(duì)照)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 2型糖尿病患者糖尿病足發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4構(gòu)建2型糖尿病患者糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖模型 根據(jù)多因素分析結(jié)果，最終以文化程度、潰瘍史或截肢史、視網(wǎng)膜病變、是否注射胰島素、震動(dòng)感覺(jué)閾值、足背動(dòng)脈搏動(dòng)、足部皮膚異常變化、足部真菌感染和足部畸形為預(yù)測(cè)因子，以糖尿病足發(fā)生為結(jié)局事件，重新擬合logistic模型，構(gòu)建2型糖尿病患者糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型。使用列線圖時(shí)，將每個(gè)預(yù)測(cè)因子對(duì)應(yīng)的評(píng)分相加得到總評(píng)分，即可得到預(yù)測(cè)的糖尿病足發(fā)生概率。如某糖尿病患者擁有小學(xué)文化程度(37.5分)，既往無(wú)潰瘍史或截肢史(0分)，有視網(wǎng)膜病變(23.75分)，震動(dòng)感覺(jué)閾值20 V(12.5分)，注射胰島素(22分)，足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常(0分)，足部皮膚發(fā)生異常變化(70分)，足部無(wú)真菌感染(0分)，無(wú)足部畸形(0分)，總評(píng)分約為37.5+0+23.75+12.5+22+0+70+0+0=165.75分，則預(yù)測(cè)該患者糖尿病足的發(fā)生概率約為70%。2型糖尿病患者糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖，見(jiàn)圖1。

圖1 2型糖尿病患者糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

2.5模型的內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證 預(yù)測(cè)模型的C統(tǒng)計(jì)量為0.966(95%CI:0.955～0.977)，采用Bootstrap法重采樣100次對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，模型經(jīng)重采樣后的C統(tǒng)計(jì)量為0.963。校準(zhǔn)圖顯示，模型的預(yù)測(cè)結(jié)果和觀察結(jié)果之間一致性較好。模型的Brier分?jǐn)?shù)為0.052，內(nèi)部驗(yàn)證后的Brier分?jǐn)?shù)為0.054，提示該模型校準(zhǔn)度較好。外部驗(yàn)證結(jié)果顯示，模型的C統(tǒng)計(jì)量為0.928(95%CI：0.883～0.972)，校準(zhǔn)圖中實(shí)際曲線和理想曲線重合度較好，Brier分?jǐn)?shù)為0.051，表明模型有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。

3 討論

3.12型糖尿病患者糖尿病足的危險(xiǎn)因素分析

3.1.1文化程度低、有潰瘍史或截肢史、有視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者易發(fā)生糖尿病足 受教育程度高的患者自我護(hù)理能力和自我管理能力強(qiáng)，發(fā)生糖尿病足的風(fēng)險(xiǎn)較小[16-17]。在Tai等[18]研究中，59.3%的糖尿病足潰瘍患者文化程度為小學(xué)及以下。護(hù)士在進(jìn)行健康宣教時(shí)，需根據(jù)患者文化程度選擇合適的方式。對(duì)于理解能力較弱的患者，可采取同伴教育、并發(fā)癥體驗(yàn)等方法[19]。既往有潰瘍史或截肢史的患者復(fù)發(fā)糖尿病足的風(fēng)險(xiǎn)極高，約40%的足潰瘍愈合患者在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)潰瘍，60%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)[5]，且復(fù)發(fā)后治療難度增大。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)高度重視此類患者，做好日常的觀察和護(hù)理。糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一。有研究表明，超過(guò)90%的糖尿病足患者并存視網(wǎng)膜病變[20]，兩者發(fā)病機(jī)制均與慢性炎癥和微血管病有關(guān)[21]。因此，糖尿病患者需積極控制血糖，改善微循環(huán)，定期檢查眼底。

3.1.2使用胰島素控制血糖、震動(dòng)感覺(jué)閾值升高、足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失的糖尿病患者易發(fā)生糖尿病足 使用胰島素控制血糖的患者胰島素抵抗程度較嚴(yán)重，血糖控制難度較大。Boyko等[22]和Crawford等[23]研究顯示，接受胰島素治療的患者比口服降糖藥或不用藥的患者更容易患足潰瘍。本研究結(jié)果顯示，震動(dòng)感覺(jué)閾值>25 V的患者發(fā)生糖尿病足的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。這與Young等[24]研究結(jié)果相似，震動(dòng)感覺(jué)閾值超過(guò)25 V可提示患者為糖尿病足潰瘍高危人群。本研究結(jié)果顯示，足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失是糖尿病足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致[25-26]。Armstrong等[26]研究結(jié)果表明，外周足背動(dòng)脈搏動(dòng)檢查和股動(dòng)脈雜音聽診在診斷或排除外周動(dòng)脈疾病方面準(zhǔn)確性高達(dá)93.8%。在臨床工作中，護(hù)士可以通過(guò)觸摸足背動(dòng)脈搏動(dòng)來(lái)評(píng)估患者的血管病變情況，且該方法簡(jiǎn)單快捷，經(jīng)濟(jì)實(shí)用。

3.1.3存在足部皮膚異常變化、足部真菌感染和足部畸形的糖尿病患者易發(fā)生糖尿病足 足部皮膚干燥、水腫、色素沉著等異常變化提示下肢慢性靜脈功能不全或下肢動(dòng)脈血管病變[27]，應(yīng)引起護(hù)士高度警惕，這在臨床工作中往往容易被忽視。真菌感染是糖尿病足的前期病變，糖尿病足感染常開始于輕微的真菌感染[28]，國(guó)際糖尿病足工作組建議對(duì)患有足癬、甲癬的糖尿病患者應(yīng)積極抗真菌治療[29]。Pham等[30]研究表明，足部形態(tài)異常與潰瘍的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，必要時(shí)可做足踝外科矯形手術(shù)矯正，以減輕足部壓力，預(yù)防糖尿病足的發(fā)生。

3.2本研究構(gòu)建的2型糖尿病患者糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有科學(xué)性和實(shí)用性 受試者工作特征曲線下面積>0.9提示模型區(qū)分度好[31]，Brier分?jǐn)?shù)越小則模型校準(zhǔn)度越高[32]。本研究建立的預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證前后的C統(tǒng)計(jì)量分別為0.966和0.963，Brier分?jǐn)?shù)分別為0.052和0.054，校準(zhǔn)圖中兩曲線重合度較好。外部驗(yàn)證的C統(tǒng)計(jì)量為0.928，Brier分?jǐn)?shù)為0.051，校準(zhǔn)圖顯示預(yù)測(cè)結(jié)果和觀察結(jié)果之間一致性較好。進(jìn)一步基于該預(yù)測(cè)模型繪制列線圖，將每個(gè)變量在預(yù)測(cè)模型中的影響程度可視化，并可制作為計(jì)算機(jī)程序和手機(jī)App，從而更加準(zhǔn)確地計(jì)算預(yù)測(cè)概率，實(shí)用性和可推廣性強(qiáng)。護(hù)士使用該列線圖模型對(duì)糖尿病患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果盡早啟動(dòng)可預(yù)見(jiàn)性干預(yù)，針對(duì)各危險(xiǎn)因素制訂個(gè)性化的預(yù)防和護(hù)理措施，減少糖尿病足的發(fā)生，使預(yù)測(cè)模型臨床價(jià)值最大化。

4 小結(jié)

本研究以文化程度、潰瘍史或截肢史、視網(wǎng)膜病變、是否注射胰島素、震動(dòng)感覺(jué)閾值、足背動(dòng)脈搏動(dòng)、足部皮膚異常變化、足部真菌感染和足部畸形為預(yù)測(cè)因子構(gòu)建模型，模型性能較好，可為護(hù)士對(duì)糖尿病足高?；颊哌M(jìn)行科學(xué)防控和精準(zhǔn)施策提供參考。局限性在于本研究是單中心的回顧性研究，未來(lái)期待在多中心的前瞻性隊(duì)列研究中進(jìn)行外部驗(yàn)證。