王甜甜 曹俊杰 范 崢 劉旭輝 裴仁治 陸瀅

寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科，浙江寧波 315000

造血干細(xì)胞移植可治愈傳統(tǒng)方法無法治愈的良惡性血液病，但仍有很多患者未找到合適的供者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，自體造血干細(xì)胞移植（autol ogoushematopoieticstem celltransplantation，auto-HSCT）屬此類患者主要治療方式。自體造血干細(xì)胞移植的優(yōu)點是無移植物抗宿主病、感染率相對較低，適用于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、低中危急性白血病及不具備異基因移植條件者。但移植期間患者骨髓嚴(yán)重受抑，白細(xì)胞、血小板計數(shù)重度減低，嚴(yán)重感染、出血是威脅患者生命的重要并發(fā)癥，如何特異性治療血小板減少迫在眉睫。2018 年9 月～2020 年5 月寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院對重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治療72 例惡性血液病自體造血干細(xì)胞移植患者，進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月～2020 年5 月寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的72 例自體造血干細(xì)胞移植患者為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組。觀察組30 例應(yīng)用rhTPO 治療，男女各15 例，年齡32～74歲，平均（52.27±12.29）歲；對照組42 例未應(yīng)用rhTPO 治療，男28 例，女14 例，年齡31～71 歲，平均（56.14±10.87）歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。移植預(yù)處理方案：惡性淋巴瘤患者用BEAM 方案，急性白血病患者采用MAC 方案，多發(fā)性骨髓瘤患者采用MEL200 方案。觀察組輸入有核細(xì)胞（7.17±5.83）×10/kg，其中CD34細(xì)胞（8.86±7.62）×10/kg，對照組輸入有核細(xì)胞（8.83±5.77）×10/kg，其中CD34細(xì)胞（5.57±6.04）×10/kg。本研究已通過寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組僅給予輸注血液支持治療，觀察組移植后+5 d 予rhTPO（商品名特比奧，沈陽三生制藥股份有限公司，15 000 U/瓶，國藥準(zhǔn)字：S20050048）15 000 U，每天一次，皮下注射，血小板計數(shù)＞50×10/L 時停止給藥；兩組患者如果血小板＜50×10／L，給予藥物酚磺乙酶（止血敏）止血對癥治療，若血小板＜20×10／L 或合并出血癥狀（傾向）需要血小板輸注。血小板恢復(fù)時間不依賴血小板輸注連續(xù)超過7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

有效性評價指標(biāo)主要指臨床治療反應(yīng)（血小板及粒細(xì)胞植入時間、血小板輸注次數(shù)等）；安全性評價指標(biāo)包括生命體征（體溫、呼吸、心率和血壓）、臨床癥狀和體征、實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能和凝血功能）及住院費(fèi)用。評價標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤化療所致血小板減少癥（tumor chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）分級標(biāo)準(zhǔn)：1 級：（76～100）×10/L；2 級：（51～75）×10/L；3 級：（25～50）×10/L；4 級：＜25×10/L；5 級：死亡。療效標(biāo)準(zhǔn)：①完全有效（complete response，CR）：血小板（platelet，PLT）計數(shù)＞50×10/L 連續(xù)7 d 且脫離血小板輸注；②部分有效（partial response，PR）：血小板計數(shù)（20～150）×10／L 連續(xù)7 d 且脫離血小板輸注。③無效（none response，NR）：血小板計數(shù)＜20×10/L 或需要血小板輸注。血小板輸注標(biāo)準(zhǔn)：血小板計數(shù)＜20×10/L 或合并出血癥狀（傾向）需要血小板輸注。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

觀察組患者體力狀態(tài)評分（eastern cooperative oncology group，ECOG）為（0.72±0.56）分，骨髓巨核細(xì)胞計數(shù)為（33.83±17.06）個，對照組患者ECOG 評分為（0.79±0.65）分，骨髓巨核細(xì)胞計數(shù)為（31.48±22.91）個。所有患者予預(yù)處理化療后，血小板計數(shù)均達(dá)到4級血小板減少。兩組性別、年齡、疾病種類、干細(xì)胞輸注數(shù)量、移植前骨髓巨核細(xì)胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組造血干細(xì)胞移植患者基本資料比較[n（%），（）]

2.2 兩組患者血小板植入時間、白細(xì)胞植入時間、血小板輸注量比較

觀察rhTPO 在移植后促血小板、白細(xì)胞恢復(fù)臨床治療反應(yīng)。包括血小板植入時間、白細(xì)胞植入時間，血小板輸注輸注量。兩組血小板植入時間比較，差異有統(tǒng)計意義（P=0.019），觀察組血小板植入時間短于對照組。兩組白細(xì)胞植入時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.470）。見表2。

表2 兩組患者血小板恢復(fù)時間、白細(xì)胞植入時間、血小板輸注數(shù)量的比較

2.3 安全性

無因不良反應(yīng)或不耐受而停藥病例，無水鈉潴留、漿膜腔積液及血栓出現(xiàn)。觀察組行rhTPO 期間，無肝腎功能、凝血功能異常，住院時血壓、心率、呼吸等正常。

2.4 經(jīng)濟(jì)效益

觀察組行rhTPO 患者，平均住院費(fèi)用為（60 107.19±17 890.43）元，對照組未行rhTPO 的患者，平均住院費(fèi)用為（62 895.13±11 765.42）元，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.745，P＞0.05）。

3 討論

自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后骨髓造血功能抑制造成血小板減少，是移植后并發(fā)出血重要原因。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）能調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞生長發(fā)育，對巨核細(xì)胞增殖和分化具有雙重調(diào)節(jié)作用。它由肝臟產(chǎn)生，與受體C-MPL 結(jié)合發(fā)生受體同源二聚化反應(yīng)，進(jìn)而激活下游細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶分子，通過JAK-STATS 途徑及Ras-MAKP 途徑實現(xiàn)信號傳導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)巨核成熟、發(fā)育。Akahoshi等研究證實rhTPO 可促進(jìn)供者骨髓造血干／祖細(xì)胞歸巢和植入，提高移植后小鼠生存率。TPO 全程作用于血小板生成細(xì)胞因子，調(diào)控血小板生成各階段。Barbieki等報道TPO 受體激動劑是治療血小板減少癥重要藥物靶點，從臨床累積療效和安全性數(shù)據(jù)表明，TPO 受體激動劑治療血小板減少癥療效確切；研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者化療后血漿TPO 水平升高，可能與骨髓抑制外周血血小板計數(shù)減少有關(guān)。既往研究表明，對實體瘤化療的患者，早期應(yīng)用TPO，能減輕血小板下降程度，顯著減少化療導(dǎo)致的血小板降低，加速血小板水平恢復(fù)，從而降低血小板的輸注次數(shù)及輸注量。

本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用rhTPO 后，患者血小板植入時間縮短，平均為（11.22±3.38）d，血小板輸注量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但白細(xì)胞輸注量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與標(biāo)本量少有關(guān)；在臨床實際工作中，血小板的輸注無法按照實驗設(shè)計來進(jìn)行，而且本次實驗入組病例有限，造成觀察組和對照組之間，在血小板輸注量上未顯示明顯統(tǒng)計差異；本研究發(fā)現(xiàn)CD34細(xì)胞數(shù)輸注多的患者，血小板重建中位時間短，證實血小板重建與CD34細(xì)胞數(shù)密切相關(guān)。rhTPO 具有內(nèi)源性TPO 的藥理作用，不僅能有效提高血小板水平，還能刺激造血祖細(xì)胞生長，本研究中應(yīng)用TPO 組的患者，中性粒細(xì)胞植入時間較對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.470），但從植入時間來看，應(yīng)用TPO 組的患者白細(xì)胞植入時間比未應(yīng)用TPO 組的患者植入時間提前，也從側(cè)面說明了這一點。目前臨床上采用輸注血小板、IL-11 促血小板生長治療，減少臨床出血性事件發(fā)生，但I(xiàn)L-11 極易發(fā)生水鈉潴留、肺水腫、心臟毒性如心率失常等，過多輸注血小板，可并發(fā)輸血相關(guān)風(fēng)險、血源困難等，加重患者心理負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)壓力，而rhTPO 表現(xiàn)出良好的安全性，在造血干細(xì)胞移植期間并未發(fā)生TPO 相關(guān)的不良事件。

然而，移植后造血細(xì)胞的重建是一個復(fù)雜的過程，對于何時應(yīng)用rhTPO，國內(nèi)外并無統(tǒng)一的給藥時間。苗瞄等報道血小板生成素在異基因造血干細(xì)胞移植患者中的臨床反應(yīng)和安全性，根據(jù)移植后TPO 不同的給藥時間（+1、+4、+7 d），觀察血小板恢復(fù)時間，3組的血小板植入時間分別13.17 d、12.15 d 和12.33 d，對照組為14.82 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明血小板生成素應(yīng)用于異基因造血干細(xì)胞移植后可以縮短血小板恢復(fù)時間，尤其于+7 d 開始應(yīng)用是有效和安全的。Zhu等報道在TPO 聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）在復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤自體造血干細(xì)胞移植中的應(yīng)用，移植期TPO 組收集到的CD34細(xì)胞數(shù)量較高，TPO 組在縮短中性粒細(xì)胞和血小板移植時間沒有明顯優(yōu)勢，但是rhTPO 聯(lián)合化療+GCSF 能顯著提高外周血干細(xì)胞動員的療效及效果。

結(jié)合本研究患者自身特點及實際情況，筆者在干細(xì)胞回輸后+5 d 開始應(yīng)用rhTPO，雖然患者血小板輸注量、中性粒細(xì)胞植入時間同對照組相比無明顯差異，但血小板植入時間均較對照組提前，而且患者經(jīng)濟(jì)費(fèi)用也有下降。因此，自體造血干細(xì)胞移植期間，應(yīng)用rhTPO 聯(lián)合GSCF 刺激造血重建，是有效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療方案。