中國抗癌協(xié)會骨腫瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會

近年來， 我國腫瘤發(fā)病率以及死亡率呈逐年升高趨勢，自2010年起，腫瘤已經(jīng)成為首要死亡原因[1]。乳腺癌是影響女性健康的首要惡性腫瘤，據(jù)不完全統(tǒng)計，2018年全球確診超過210萬例，死亡約63萬例[1-2]。在我國，其發(fā)病率和死亡率分列女性惡性腫瘤第1位及第5位，人口標(biāo)化率分別為31.54/10萬及6.67/10萬，年均新發(fā)病例約26.86萬例，因病死亡6.95萬例[3]。骨骼是乳腺癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，約占所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的60%～75%[2，4]。研究發(fā)現(xiàn)激素受體陽性型乳腺癌更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[2]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌發(fā)展的特殊階段，治療方案的選擇存在一定困難。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診療提倡多學(xué)科共同協(xié)作（multiple disciplinary treatment，MDT），合理而有計劃的為患者制定個體化的綜合治療方案，治療目的是為了緩解癥狀，減緩腫瘤進展，改善患者生存質(zhì)量，延長生存時間[2]。本專家共識基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，力求為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診療提供幫助與指導(dǎo)。

1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在臨床上多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的溶骨性病變，少數(shù)患者表現(xiàn)為溶骨成骨混合性病變。骨轉(zhuǎn)移灶破壞骨的生理結(jié)構(gòu)與機械強度，常伴有中重度骨痛，嚴(yán)重者可發(fā)展為病理性骨折。骨轉(zhuǎn)移灶形成的軟組織包塊可對周圍重要神經(jīng)血管形成壓迫，導(dǎo)致肢體局部功能喪失。骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的自主活動能力及生存質(zhì)量[4]。

2 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移評估與診斷方法

對疑似乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)進行充分的治療前評估。包括病情評估、預(yù)期生存評估、影像學(xué)評估、病理學(xué)及生物化學(xué)標(biāo)志物評估。對既往有乳腺癌病史且出現(xiàn)或可能出現(xiàn)骨相關(guān)事件的患者推薦進行下述檢查：

2.1 影像學(xué)評估

1）骨放射性核素顯像（emission computed tomography，ECT）：為骨轉(zhuǎn)移篩查的最常用方法。具有敏感性高、全身顯像不易漏診的優(yōu)點[5]。但同時也存在特異性較低，不能顯示骨破壞程度等問題，需與其他檢查聯(lián)合使用。故常推薦用于出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的篩查，以及診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)復(fù)查手段。檢查結(jié)果方面，絕大部分乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶均表現(xiàn)為局部核素攝取增加。對于骨放射性核素顯像提示異常的乳腺癌患者，應(yīng)進一步針對可疑部位進行X線、CT或MRI檢查，以明確病變性質(zhì)。

2）X線：X線檢查是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的最基本和最主要的方法，應(yīng)與臨床癥狀和ECT結(jié)合使用。通過對ECT識別的重點區(qū)域行X線檢查，可以明確病變具體位置和與周圍骨與關(guān)節(jié)的關(guān)系。X線檢查特異性較高，但敏感性較低，難以發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移灶[5]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在X線上常表現(xiàn)為溶骨性破壞，但也可見成骨性或混合性病變。通過X線檢查可識別骨破壞性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)病理性骨折，以及評估病灶發(fā)生病理性骨折的風(fēng)險等。

3）計算機斷層掃描CT：CT較X線的敏感性和特異性均更高。對病變部位進行CT檢查可以進一步明確病變和相鄰組織關(guān)系，對判斷皮質(zhì)骨破壞范圍及程度較有幫助，尤其適用于復(fù)雜解剖部位的轉(zhuǎn)移灶。增強CT掃描可用于判斷病變血供情況，并顯示病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系，為外科治療提供幫助。

4）磁共振成像MRI：MRI對診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感性更高，能更準(zhǔn)確地顯示病灶侵犯部位、范圍及周圍軟組織侵犯情況，明確病變與周圍軟組織和重要神經(jīng)血管關(guān)系，是評價乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤的首選工具[5]。同時對于位于脊柱的轉(zhuǎn)移性病灶，MRI在判斷病變范圍，脊髓及神經(jīng)受累及情況具有突出優(yōu)勢。

5）正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）：PET-CT對于骨轉(zhuǎn)移診斷的敏感性和特異性均高于骨放射性核素顯像，可以反映腫瘤細胞的代謝水平，同機CT可以輔助精確定位且全身顯像，是相對于骨放射性核素顯像更有效的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移篩查工具 。另一方面，目前PET-CT所常用的示蹤劑18F-FDG易富集于溶骨性及骨髓浸潤病變，適合乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的成像需求，是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效評估和病情跟蹤的良好手段。

2.2 病理學(xué)評估

乳腺癌患者骨病灶的組織病理學(xué)檢查是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。如果臨床上可行，應(yīng)積極對可疑骨病灶進行組織學(xué)檢查以明確診斷，尤其是首次出現(xiàn)的可疑轉(zhuǎn)移灶和單發(fā)骨病灶。如組織病理學(xué)確診為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，應(yīng)同時對轉(zhuǎn)移灶的分子分型進行判斷。尤其在治療反應(yīng)不符合原發(fā)灶腫瘤分子分型特點，及原發(fā)病灶分子分型不明確的患者中更為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中存在相當(dāng)比例雌激素受體及Her-2表達不一致情況，為腫瘤系統(tǒng)性治療帶來困擾[6]。

乳腺癌可疑骨轉(zhuǎn)移病灶的組織病理學(xué)檢查應(yīng)遵循肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤活檢取材的原則，對于特殊解剖部位可在影像學(xué)引導(dǎo)下進行。活檢方式主要有粗針穿刺活檢和切開活檢?；顧z前應(yīng)完善患處CT或MRI掃描，以進行全面的術(shù)前規(guī)劃，盡量避開壞死區(qū)域，選取活躍溶骨性區(qū)域取材。原則上應(yīng)避開重要血管神經(jīng)束，穿過最少的組織解剖學(xué)間室。取材量應(yīng)滿足常規(guī)組織病理學(xué)及分子病理學(xué)診斷的要求。

2.3 分子生物學(xué)評估

1）骨代謝的生物化學(xué)標(biāo)志物：可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，是評價治療反應(yīng)的輔助指標(biāo)。主要有反映溶骨代謝水平的標(biāo)志物，包括Ⅰ型膠原α1羧基末端肽（C-terminal telopeptide of type I collagen，CTX）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（carboxyterminal propeptide of type Ⅰ procollagen，ICTP）、Ⅰ型膠原N末端肽 （N-telopeptide of type I collagen，NTX）、骨唾液蛋白（bone sialoprotein，BSP）等。另一方面是反應(yīng)成骨性代謝水平的標(biāo)志物，主要有骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、ALP、Ⅰ型溶膠原N末端肽（procollagenⅠ N-terminal propeptide，PINP）等[7]。

2）藥物靶點檢測：不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的方法。僅在相關(guān)靶向藥物可及的情況下，為治療困難，進展迅速的特殊類型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者提供挽救治療思路。如針對三陰性乳腺癌患者進行PD-L1，BRCA等表達水平檢測等。

2.4 生存質(zhì)量評估

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤的治療多為姑息性，提高或維持患者的生存質(zhì)量是各方共識。應(yīng)注重患者的主觀感受，強調(diào)患者進行自我評價（patient-reported outcome，PRO）的意義。歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）提出的QLQ-BM22和QLQ-C30量表，在我國經(jīng)過了效度、信度、跨文化適應(yīng)性的驗證,可作為評估乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量的一份有效量表[8]。

2.5 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移指臨床或病理診斷為乳腺癌的患者，骨病變組織病理學(xué)檢查符合乳腺癌轉(zhuǎn)移。對于既往乳腺癌病理診斷明確，且具有典型骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)的病例可臨床診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。

3 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療

3.1 治療目標(biāo)

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)包括下述幾點：緩解疼痛、恢復(fù)功能、控制腫瘤進展、預(yù)防及治療骨相關(guān)事件、改善患者生存質(zhì)量。

3.2 治療原則

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移作為一種終末期全身性惡性疾病，治療應(yīng)以全身治療為主。其中，內(nèi)分泌治療、化療、抗HER-2藥物治療為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基本治療方式，新型靶向治療如PARP抑制劑、Trop2靶點的抗體藕聯(lián)藥物、CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑等在特定患者中顯示出較好的療效，免疫治療如免疫檢查點抑制劑PD-1、PD-L1和CTLA4在乳腺癌特別是三陰性乳腺癌中顯示處一定療效，雙磷酸鹽及地舒單抗可用于預(yù)防和延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生、發(fā)展。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，手術(shù)和放療是骨轉(zhuǎn)移局部治療的有效手段。此外，完善的疼痛管理和關(guān)懷支持治療不可或缺，可以明顯改善患者的生存質(zhì)量，治療流程見圖1。治療方案的選擇應(yīng)充分考慮患者年齡、一般狀態(tài)、月經(jīng)狀況、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的激素受體狀態(tài)和HER-2狀態(tài)、既往治療情況（療效、不良反應(yīng)、耐受性等）、無病間期、腫瘤負荷（轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量）等因素，并應(yīng)根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度、是否有快速控制疾病和（或）癥狀的需求，制定個體化的綜合治療方案。總的來說，對于激素受體陽性、疾病進展相對緩慢、不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、非內(nèi)分泌原發(fā)耐藥患者應(yīng)優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療。激素受體陰性、術(shù)后無病間期短、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、對內(nèi)分泌治療無反應(yīng)的患者應(yīng)優(yōu)先考慮化療。Her-2陽性乳腺癌患者應(yīng)合并抗Her-2治療。

圖1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療流程

3.3 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移藥物及放射治療療效評估

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在接受藥物和放射治療過程中，應(yīng)根據(jù)治療周期進行治療療效評估，以判斷治療的有效性。療效評價主要從患者癥狀、實驗室檢查及影像學(xué)檢查等多個方面綜合進行。一般來說，患者主觀骨痛癥狀的減輕，骨內(nèi)病變邊界清晰化，密度增高，軟組織包塊體積縮小，腫瘤中心出現(xiàn)液化壞死，ECT或PET-CT提示腫瘤攝取減少等，均可能提示腫瘤治療有效。

3.4 內(nèi)分泌治療

對于激素受體陽性、Her-2陰性、不伴廣泛的或癥狀明顯的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者可優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療。芳香化酶抑制劑+CDK4/6抑制劑、氟維司群+CDK4/6抑制劑、單藥氟維司群等均為可選方案，近年來，HDAC抑制劑、PI3K抑制劑等亦有循證證據(jù)。內(nèi)分泌治療應(yīng)參考患者在輔助治療階段及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后使用內(nèi)分泌藥物的種類、時間和月經(jīng)狀態(tài)進行。對于既往內(nèi)分泌治療有效（臨床有效或持續(xù)穩(wěn)定）的患者，無論是否絕經(jīng)，仍有可能從后續(xù)內(nèi)分泌治療中獲益，故在疾病進展后可換用其他不同機制的內(nèi)分泌藥物治療。連續(xù)三線內(nèi)分泌治療無效通常提示內(nèi)分泌治療耐藥，應(yīng)換用化療。治療藥物詳見乳腺癌治療指南[9]。

3.5 化療

對于激素受體陰性、Her-2陽性、伴有廣泛的或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、疾病發(fā)展較快以及激素受體陽性但對內(nèi)分泌治療無效的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)考慮化療。推薦的首選化療方案包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。聯(lián)合化療通常起效快，作用強，有更好的客觀緩解率，適合腫瘤生長較快、腫瘤負荷較大或廣泛內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，但是常伴有明顯的不良反應(yīng)，可能影響患者的生存質(zhì)量且生存獲益有限。對于腫瘤生長較慢、腫瘤負荷較小、無明顯癥狀，難以耐受聯(lián)合化療的患者可考慮單藥序貫化療。單純骨轉(zhuǎn)移患者一般不采用聯(lián)合化療?；煼桨冈斠娙橄侔┲委熤改蟍9]。

3.6 抗HER-2藥物

對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡量再次檢測骨轉(zhuǎn)移灶的Her-2狀態(tài)，對Her-2陽性（免疫組織化學(xué)強陽性或熒光原位雜交檢測顯示HER-2基因擴增）的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)以抗Her-2治療作為基礎(chǔ)。對于Her-2陽性且激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來說，如可耐受化療，則應(yīng)首先考慮抗Her-2治療聯(lián)合化療?？笻er-2治療一線方案應(yīng)首選曲妥珠單抗（trastuzumab）及帕妥珠單抗（pertuzumab）雙聯(lián)靶向抗Her-2治療聯(lián)合紫杉類藥物[10-11]。治療藥物詳見乳腺癌治療指南[9]。

3.7 骨改良藥物

1）雙膦酸鹽（bisphosphonates）：是治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的有效藥物，其有效成分為焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其SREs 。對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如果其預(yù)期生存時間≥3個月，且血肌酐低于30 mg/L，在給予化療、內(nèi)分泌治療及抗Her-2治療等治療疾病本身的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡早給予雙磷酸鹽治療。隨機臨床試驗證實，雙磷酸鹽的應(yīng)用可明顯降低骨痛、病理性骨折、高鈣血癥等骨相關(guān)事件的發(fā)生，改善患者的生存質(zhì)量[12]。

首選推薦唑來膦酸及伊班膦酸，用于治療骨轉(zhuǎn)移的中位時間為9～18個月，每3個月1次的使用可有效預(yù)防SREs的發(fā)生，持續(xù)給藥18～24個月能夠明顯降低SREs的發(fā)生率[13]。即使在應(yīng)用雙膦酸鹽治療過程中發(fā)生SREs，仍建議繼續(xù)用藥，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長期用藥[14]。如在用藥過程中出現(xiàn)明確與雙磷酸鹽治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益時，應(yīng)停止使用或換用另一類雙磷酸鹽藥物。需要注意的是，骨痛緩解并不是停藥指征。

雙磷酸鹽應(yīng)用的注意事項：

①雙膦酸鹽可增加患者腎功能負擔(dān)。雖然大多數(shù)均為輕癥，但在應(yīng)用前應(yīng)綜合評估患者腎功能，對于腎功能重度不全患者應(yīng)減量或延長輸注時間[15]。

②應(yīng)用雙膦酸鹽治療可增加發(fā)生低鈣血癥發(fā)生的風(fēng)險。長期使用患者應(yīng)關(guān)注補充鈣劑（1 200～1 500 mg/d）和維生素D（D3 400～800 IU/d）[16]。

③研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可能導(dǎo)致無菌性下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）等副作用，且常與侵入性口腔科操作相關(guān)[17]。因此在初始治療前應(yīng)該進行口腔檢查并且保持良好的口腔衛(wèi)生狀態(tài)。在治療期間盡可能避免進行牙科手術(shù)或口腔內(nèi)有創(chuàng)操作，至少每6個月進行全面的口腔檢查，一旦出現(xiàn)ONJ應(yīng)早期采取積極治療。

2）地舒單抗（denosumab）：是一種全人源單克隆抗體，以高特異性和高親和力與核因子κB受體活化因子配體[receptor activator of nuclear factor-κB（NFκB）ligand，RANKL]結(jié)合，阻止RANKL與其受體核因子-κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）結(jié)合，從而抑制破骨細胞形成和活化，抑制骨吸收。研究顯示地舒單抗可以延遲乳腺癌患者SREs發(fā)生時間，降低SREs發(fā)生次數(shù)，效果優(yōu)于雙膦酸鹽[18]。全球多家權(quán)威指南美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、歐洲腫瘤學(xué)會（EMSO）、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）均肯定地舒單抗在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的地位，NCCN等循證醫(yī)學(xué)指南以ⅠA類推薦[9,19-20]。對于存在腎功能不全或聯(lián)合應(yīng)用鉑類等腎毒性藥物的患者來說，地舒單抗的優(yōu)勢則更加明顯。

推薦使用劑量：120 mg，每4周皮下注射，由于在治療過程中容易出現(xiàn)低磷血癥和低鈣血癥，應(yīng)用地舒單抗前及治療過程中應(yīng)監(jiān)測血漿鈣濃度、肌酐、磷、鎂水平，對相應(yīng)電解質(zhì)予及時補充。同時避免口腔有創(chuàng)操作，預(yù)防頜骨壞死的發(fā)生。

3.8 放療

放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法。其目的是為了在患者有限的生存期內(nèi)，預(yù)防或減輕因骨轉(zhuǎn)移病灶引起的癥狀和功能障礙，也可用于姑息手術(shù)后快速進展病變的局部控制。同時，隨著腫瘤藥物發(fā)展，對于全身藥物控制的患者特別是寡轉(zhuǎn)移患者，局部放療可以進一步鞏固全身效果，延長生存期。骨轉(zhuǎn)移放射治療的方案需要根據(jù)轉(zhuǎn)移灶部位、鄰近限量器官、疼痛程度以及是否再次治療來決定照射總劑量和分次劑量。放射治療的方法包括體外照射和放射性核素內(nèi)照射。

1）體外照射：是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法。局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導(dǎo)致的疼痛，減緩局部疾病進展。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）技術(shù)的出現(xiàn)，較普通放療顯著提高了放療效率，同時降低了對周圍組織損傷和并發(fā)癥[20]。而對于脊柱，骨盆等骨轉(zhuǎn)移部位，因為緊鄰脊髓、馬尾等重要復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)，立體定向放療成為主流治療技術(shù)。

2）體外放療適應(yīng)證：

①經(jīng)疼痛管理和系統(tǒng)治療仍癥狀持續(xù)的非承重骨的骨轉(zhuǎn)移灶[21]。

②承重部位有癥狀骨轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療[22]。

③已發(fā)生或?qū)l(fā)生的病理性骨折，無法耐受手術(shù)。

④姑息手術(shù)后快速進展的病灶的局部控制。

⑤長期生存患者寡轉(zhuǎn)移灶[23]。

3）體外放療常用劑量及分割方法

①普通放療：300 cGy/次，共10次；200 cGy/次，共20次；400 cGy/次，共 5次；800 cGy/次，單次照射（適用于非中線骨轉(zhuǎn)移病灶，行動不便急需解決骨痛的患者）。研究顯示，不同方案照射的緩解骨疼痛的療效及耐受性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也有研究顯示放療聯(lián)合雙膦酸鹽可提高治療有效性[21]。單次放療后再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)尤其適用于活動及搬動困難的晚期癌癥患者。

②立體定向放療：根據(jù)腫瘤部位，體積，累及病灶節(jié)段等一般給予24 Gy/1次，30～36 Gy/3次，40 Gy/5次等根治劑量。針對姑息治療的患者，一般給予25～30 Gy/5次劑量等方式[24]。

4）放射性核素內(nèi)照射：放射性核素治療對治療多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌具有確切療效，但應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。內(nèi)照射僅考慮選擇性應(yīng)用于全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移患者緩解骨痛癥狀，且99Tcm-MDP骨顯像證實骨轉(zhuǎn)移病灶處有濃聚的病例。89Sr是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移內(nèi)照射放射治療中最常用的核素藥物，其體內(nèi)代謝特點與鈣相似，能夠在病變骨富集且半衰期長于正常骨，具有應(yīng)用優(yōu)勢[25]。常用劑量為1.48 MBq/kg～2.22 MBq/kg。臨床結(jié)果表明，低于 1.11 MBq/kg時緩解疼痛療效明顯減弱，過大劑量不但加重經(jīng)濟負擔(dān)和不良反應(yīng)，而且療效并不隨劑量的增加而提高。重復(fù)治療間隔為3個月以上[26]。放射性核素內(nèi)照射的絕對禁忌證為妊娠或哺乳期患者。同時，由于全身內(nèi)照射帶來的骨髓抑制，血細胞計數(shù)減少和腎小球濾過率降低的患者為相對禁忌證。由于骨髓抑制持續(xù)時間較長，對于有可能接受化療的患者應(yīng)合理計劃。

3.9 手術(shù)治療

外科手術(shù)治療能夠在最大程度上緩解腫瘤對周圍神經(jīng)血管的壓迫癥狀，減輕癌痛，恢復(fù)肢體結(jié)構(gòu)和運動系統(tǒng)功能[27]。雖然對于全身疾病來講，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)往往是姑息性的，但很多情況下，如不對骨轉(zhuǎn)移灶進行適當(dāng)?shù)耐饪聘深A(yù)，患者生存質(zhì)量將受到明顯影響。手術(shù)治療的核心在于對具有潛在病理性骨折發(fā)生風(fēng)險病灶的手術(shù)時機和手術(shù)方式進行有效判斷，爭取在骨折前、截癱前進行處理，使患者免受不必要的痛苦[28]。同時恢復(fù)骨機械結(jié)構(gòu)和功能，提高生存質(zhì)量。另一方面，手術(shù)可獲得骨轉(zhuǎn)移病灶的組織學(xué)診斷，便于疾病的進一步綜合治療。

1）預(yù)后評估：以最終使患者獲益為出發(fā)點，對擬行手術(shù)治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在術(shù)前進行預(yù)后評估，權(quán)衡手術(shù)利弊，對決定手術(shù)時機和手術(shù)方式十分重要。對于骨轉(zhuǎn)移癌患者整體預(yù)后評估，目前常用的有Path-Fx系統(tǒng)，改良Katagiri評分等[29-30]，以及專門針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后評價體系等[31]。對于特殊轉(zhuǎn)移部位，如脊柱轉(zhuǎn)移性病灶，常用的有改良Tokuhashi評分，Tomita評分等[32-33]。推薦應(yīng)用以上評價系統(tǒng)為術(shù)前計劃提供參考。

2）手術(shù)相對適應(yīng)證：對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶進行手術(shù)計劃前應(yīng)充分考慮以下外科治療的適應(yīng)證，制定合理的手術(shù)方案[8，34-35]。

①肢體轉(zhuǎn)移灶已發(fā)生或?qū)l(fā)生病理性骨折。

②脊柱轉(zhuǎn)移灶已發(fā)生或?qū)l(fā)生病理性骨折、脊柱不穩(wěn)定、脊髓神經(jīng)根壓迫。

③系統(tǒng)治療和疼痛管理難以控制的骨痛，且有對應(yīng)定位的骨病灶。

④腫瘤對系統(tǒng)治療有效，但合并藥物難以控制的局部癥狀。

⑤孤立的骨轉(zhuǎn)移灶。

⑥患者預(yù)期生存＞3個月，外科團隊評估手術(shù)計劃可使患者在生存期內(nèi)獲益。

⑦術(shù)前一般狀況良好，未合并不可控的內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。

3）手術(shù)相對禁忌證：

①預(yù)期生存期＜3個月。

②術(shù)前患者一般情況較差，ECOG評分＜2分，或KPS＜50分。

③合并嚴(yán)重的心血管、呼吸系統(tǒng)疾病，不可耐受系統(tǒng)麻醉。

④全身多發(fā)骨破壞，合并不可控的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移病灶。

4）手術(shù)方式選擇：手術(shù)方式的選擇取決于病變位置及患者預(yù)期壽命，應(yīng)充分體現(xiàn)個體化。總得來說，對于預(yù)期壽命較短、全身治療效果不佳、疾病進展迅速、病變數(shù)量較多的患者，病變位于肢體的應(yīng)以姑息性固定手術(shù)為主，位于脊柱的應(yīng)以神經(jīng)根減壓、脊髓減壓、分離手術(shù)為主，盡量恢復(fù)骨的連續(xù)性和機械性，緩解疼痛，減輕神經(jīng)和脊髓的物理性壓迫，為放療提供條件。對于預(yù)期壽命較長、全身治療有效、疾病進展相對緩慢、孤立性病變的患者，應(yīng)更多考慮病變切除、重建的手術(shù)方式，以期一次手術(shù)能為患者在后續(xù)生存期內(nèi)達到控制局部腫瘤和恢復(fù)肢體功能的目的[8，34-35]。

5）肢體長骨：應(yīng)積極對位于肢體的病變在病理性骨折發(fā)生前進行外科干預(yù)，使患者免受不必要的病理性骨折痛苦。預(yù)防性內(nèi)固定的治療比已發(fā)生骨折的治療要更簡單和安全。預(yù)判骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生病理性骨折的風(fēng)險十分重要，應(yīng)對每個影像學(xué)確診的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病例進行獨立分析[36]。另一方面，對內(nèi)固定物進行選擇時應(yīng)實現(xiàn)即刻穩(wěn)定性，預(yù)計使用時間應(yīng)長于患者預(yù)期壽命，并且堅強固定應(yīng)覆蓋包括所有骨強度降低區(qū)。

①長骨病理骨折的風(fēng)險評價：評估病理性骨折發(fā)生風(fēng)險的方法較多，但Mirels評分系統(tǒng)因其應(yīng)用簡單有效較為普遍被臨床接受[37]。該評分系統(tǒng)主要包括骨病變的性質(zhì)、部位、疼痛和皮質(zhì)的病變范圍4個方面。推薦在患者評分≥8分時進行預(yù)防固定。如評分＜7分提示病理性骨折的風(fēng)險較低（表1）。但也應(yīng)充分認識到，僅通過X光片來判斷骨病變的范圍存在局限性。應(yīng)充分借助CT或MRI檢查協(xié)助判斷病變的范圍，更好的評估病理性骨折的發(fā)生風(fēng)險。

表1 Mirels評分

②治療方式：⑴釘板固定：對病理性骨折采取切開復(fù)位內(nèi)固定的治療措施時，可對病灶進行刮除，應(yīng)用骨水泥填充來增加重建后的穩(wěn)定性，提高軸向和旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性。需根據(jù)骨折部位、臨近骨質(zhì)量、刮除后殘留骨量決定應(yīng)用固定方式。鎖定鋼板在特殊部位的骨折，如肱骨近端、股骨遠端、橈骨遠端，尤其是骨質(zhì)條件欠佳時具有應(yīng)用優(yōu)勢，且可降低術(shù)后螺釘拔出率。骨水泥的應(yīng)用也可以改善螺釘?shù)目拱纬瞿芰?。⑵髓?nèi)釘：對于位于股骨、肱骨等長骨骨干病理性骨折或即將出現(xiàn)病理性骨折的患者，應(yīng)用髓內(nèi)釘是安全和有效的。髓內(nèi)釘?shù)拈L度選擇應(yīng)完全跨越病變區(qū)域，避免選擇過短的髓內(nèi)釘而造成不必要的應(yīng)力集中。有研究提示髓內(nèi)釘固定聯(lián)合病變處的病灶刮除、骨水泥填充治療可進一步緩解患者的骨痛癥狀。⑶腫瘤型假體：當(dāng)病變臨近或累及肢體大關(guān)節(jié)，需要進行徹底切除或內(nèi)固定難以達到治療目的時，可以使用腫瘤型假體進行重建。腫瘤型假體能夠提供即刻負重和穩(wěn)定性，使患者快速恢復(fù)活動。組配式假體可以更好的匹配每個患者的需要。通常采用骨水泥固定假體以提供即刻的穩(wěn)定性。

6）脊柱：手術(shù)治療乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移癌患者的目的是解除神經(jīng)壓迫、減輕患者疼痛、重建或維護脊柱穩(wěn)定性并為放療提供條件。推薦應(yīng)用NOMS流程圖（圖2）綜合評價患者病情并設(shè)計治療方案，應(yīng)用SINS評分判斷脊柱穩(wěn)定性（表2），應(yīng)用ESCC評分（圖3）判斷脊髓壓迫程度[38-39]。手術(shù)計劃應(yīng)參考Tomita評分、改良Tokuhashi評分來指導(dǎo)治療。如Tomita評分2～3分者可行廣泛或邊緣切除以獲得長期的局部控制；4～5分者可行邊緣或病變內(nèi)切除以獲得中期的局部控制；6～7分者可行姑息性手術(shù)，8～10分者不應(yīng)手術(shù)而行支持治療[32-33]。

圖3 ESCC分級

表2 脊柱骨轉(zhuǎn)移不穩(wěn)定性評估評分[39]

圖2 乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移治療流程NOMS流程圖

在應(yīng)用評分的基礎(chǔ)上還應(yīng)注意以下要素：①手術(shù)應(yīng)積極解除脊髓、神經(jīng)根的壓迫或壓迫風(fēng)險，以重建或維護脊柱穩(wěn)定性為目標(biāo)。②對腫瘤組織的去除應(yīng)以解除在患者預(yù)期壽命內(nèi)無再次造成脊髓壓迫風(fēng)險為目標(biāo)。③對于腫瘤侵犯廣泛的病例，應(yīng)以分離手術(shù)等方式解除脊髓神經(jīng)壓迫，重建脊柱穩(wěn)定性，為放療提供條件[35，40]。

由于脊柱解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，多種影像學(xué)引導(dǎo)下的微創(chuàng)介入治療技術(shù)在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移局部控制、減輕疼痛、改善生存質(zhì)量方面的應(yīng)用中也展現(xiàn)出優(yōu)勢。如射頻消融治療，是利用射頻針產(chǎn)熱形成的物理化學(xué)效應(yīng)直接殺傷腫瘤細胞使其發(fā)生不可逆損傷的一種微創(chuàng)的治療技術(shù)[41]。又如微創(chuàng)技術(shù)骨成形術(shù)，通過建立經(jīng)皮穿刺通道，將骨水泥（甲基丙烯酸甲酯PMMA）注入溶骨性病灶內(nèi)，待其固化后起到填充空間、穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的作用，同時骨水泥在固化過程中放熱也可殺傷部分腫瘤組織。其主要包括經(jīng)皮椎體成形術(shù)、后凸成形術(shù)。適用于各種溶骨性病變，在脊柱應(yīng)用較有優(yōu)勢，也可應(yīng)用于其他部位如骨盆等[42]。此類技術(shù)既可以與開放手術(shù)結(jié)合應(yīng)用，也可在術(shù)中影像的指導(dǎo)下微創(chuàng)經(jīng)皮操作，適用于因全身情況差不能耐受手術(shù)或頑固性疼痛的患者。

7）骨盆：是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移好發(fā)的部位之一，同時因其特殊的解剖部位成為了治療的難點，尤其是累及髖臼和骨盆應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)的病變，因為站立負重時承受了巨大應(yīng)力，故此部位也是病理性骨折最好發(fā)的部位。髖臼周圍轉(zhuǎn)移癌常常會導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛及功能丟失。當(dāng)出現(xiàn)機械性不穩(wěn)時，與手術(shù)治療相比，非手術(shù)治療如放化療、抗血管靶向治療及骨改良藥物治療等治療手段不足以緩解疼痛、重建功能并提高生存質(zhì)量。治療原則應(yīng)以重建和加強應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)機械強度和結(jié)構(gòu)，重建受損的髖關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)功能為核心。可選擇的方法包括腫瘤的切/刮除術(shù)聯(lián)合內(nèi)固定、骨水泥及人工假體重建。對于位于非應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)的系統(tǒng)治療無效的有癥狀的病變（恥、坐骨），可行單純切除或放射治療[34，43-44]。

髖臼周圍轉(zhuǎn)移瘤破壞常導(dǎo)致股骨頭逐漸向髖臼頂部及內(nèi)側(cè)移位，有時可發(fā)生急性髖臼骨折或塌陷。該部位轉(zhuǎn)移瘤即使進行了有效的放療后仍可能因為放療導(dǎo)致局部骨溶解、骨壞死而發(fā)生病理骨折或關(guān)節(jié)塌陷。外科重建時需要保留髖關(guān)節(jié)修復(fù)骨缺損，以保證向脊柱方向的力量傳導(dǎo)。如果髖臼骨破壞較小，股骨頭移位不明顯，應(yīng)用普通骨水泥型全髖關(guān)節(jié)假體將取得良好的效果。如果髖臼周圍骨質(zhì)因轉(zhuǎn)移瘤或放療后骨壞死遭到大范圍破壞，殘留的骨質(zhì)難以防止髖臼組件的移位和松動，普通的全髖置換難以成功。由于骨水泥可以抵抗壓力但不能抵抗剪切應(yīng)力，需用斯氏針、空心釘橋接骨缺損、復(fù)合骨水泥固定（鋼筋水泥法）。經(jīng)皮髖臼三柱空心螺釘成型固定技術(shù)對部分患者可恢復(fù)髖臼強度和負重功能[45]。

目前臨床上最常用的髖臼周圍骨轉(zhuǎn)移瘤分類系統(tǒng)是Harrington于1981年根據(jù)骨折的部位、腫瘤或放療后骨破壞的程度以及穩(wěn)定固定的特殊技術(shù)要求對髖臼轉(zhuǎn)移癌進行的分類，指導(dǎo)髖臼轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)[46]。本共識根據(jù)Harrington分型描述了不同的骨缺損的解剖范圍，并提出了相應(yīng)的治療方法。

Ⅰ型：髖臼外側(cè)皮質(zhì)、髖臼頂及內(nèi)壁結(jié)構(gòu)完整，關(guān)節(jié)面軟骨下骨被轉(zhuǎn)移灶侵犯。此型雖可出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移灶骨侵犯，但髖臼周圍仍保留充足的正常骨質(zhì)，對此類使用傳統(tǒng)的骨水泥固定的普通全髖關(guān)節(jié)置換可以達到長期牢固固定。

Ⅱ型：髖臼內(nèi)壁骨質(zhì)連續(xù)性遭到破壞，但髖臼頂以及與髖臼毗鄰的髂骨及恥坐骨外側(cè)皮質(zhì)完整。采用普通的髖臼基座及傳統(tǒng)的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)其發(fā)生假體及骨水泥早期松動并向內(nèi)側(cè)移位的幾率較高，即使選擇使用鈦網(wǎng)杯增強髖臼內(nèi)壁仍不能有效阻止假體內(nèi)移。對于這種情況，應(yīng)采用特殊設(shè)計的帶翼的髖臼加強杯，可以有效地將假體應(yīng)力由破損的髖臼內(nèi)壁分散至髖臼邊緣。

Ⅲ型：髖臼內(nèi)壁、頂部及邊緣均存在骨破壞。大部分病例伴有廣泛的恥坐骨病變，故此類患者髖臼下緣功能同時丟失。對此類患者，即使使用帶翼的髖臼加強杯的全髖假體重建仍無法獲得有效的固定。這種情況下, 需要在骨盆缺損處放置數(shù)根斯氏針或空心釘架橋連接正常骨、復(fù)合骨水泥填充, 稱之為“鋼筋水泥髖臼成形術(shù)”。有效的髖臼組件固定應(yīng)能夠很好地將股骨側(cè)負重力量傳導(dǎo)至被腫瘤侵犯區(qū)域上方骨質(zhì)正常的結(jié)構(gòu)完整的髂骨及骶骨。對于骨盆破環(huán)范圍較大、伴有巨大軟組織腫塊的Ⅲ型骨轉(zhuǎn)移患者，建議采取整塊切除的方法，可以有效減少術(shù)中出血、降低復(fù)發(fā)率、延長生存期、提高患者的生存質(zhì)量。

Ⅳ型：單發(fā)髖臼周圍轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)行整塊切除并輔以相應(yīng)重建以達到改善患者預(yù)后的目的。

3.10 疼痛管理

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛管理是綜合治療的重要一環(huán)，影響著患者的生存狀態(tài)。應(yīng)綜合分析患者臨床癥狀、既往疾病史、既往鎮(zhèn)痛藥物情況和社會經(jīng)濟學(xué)因素，建立個性化的疼痛管理方案，同時應(yīng)關(guān)注藥物依賴和非甾體類抗炎藥引發(fā)的副作用。對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛藥物治療應(yīng)結(jié)合世界衛(wèi)生組織（WHO）癌癥三階梯止痛治療指導(dǎo)原則和《國家癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指導(dǎo)原則，即：①首選口服及無創(chuàng)給藥途徑；②按時服藥；③按階梯服藥；④個體化給藥；⑤關(guān)注細節(jié)[47]。

1）疼痛評估：充分進行用藥前疼痛評估是合理、有效鎮(zhèn)痛治療的前提，應(yīng)當(dāng)遵循“常規(guī)、量化、全面、動態(tài)”的癌痛評估原則。通常應(yīng)用數(shù)字分級法（numerical rating scale，NRS）、面部表情評估量表法及主訴疼痛程度分級法（verbal rating scales，VRS）3種方法；對疼痛病因和類型、疼痛發(fā)作情況（疼痛的部位、性質(zhì)、程度、加重或減輕的因素）、止痛治療情況、 重要器官功能情況、心理精神情況、家庭及社會支持情況以及既往史（如精神病史、藥物濫用史）等進行全面評估。

2）藥物選擇：

①非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚：是骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物止痛治療的首選基礎(chǔ)用藥，當(dāng)止痛效果不佳時，或出現(xiàn)中重度疼痛時，推薦合用阿片類鎮(zhèn)痛藥。

②阿片類止痛藥：是中、重度癌痛治療的首選藥物，推薦選擇阿片受體激動劑類藥物。長期用藥時，首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收途徑給藥，也可臨時皮下注射用藥，必要時可以自控鎮(zhèn)痛給藥。使用阿片類藥物時需要注意劑量滴定方法和不良反應(yīng)管理。當(dāng)全身阿片類藥物治療弊大于利時，應(yīng)考慮侵襲性干預(yù)措施如神經(jīng)阻滯術(shù)、神經(jīng)切斷術(shù)等。對頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的患者，可以通過增加鎮(zhèn)痛藥的按時用藥劑量緩解疼痛?？刂仆话l(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效鎮(zhèn)痛藥?？刂仆话l(fā)性疼痛的短效鎮(zhèn)痛藥單次用藥劑量一般為日用劑量的5%～10%。

③其他輔助用藥：如三環(huán)類抗抑郁藥可用于中樞性或外周神經(jīng)損傷所致的麻木樣痛、灼痛，改善心境和睡眠?？贵@厥類藥（加巴噴丁，卡馬西平等）用于神經(jīng)損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛。糖皮質(zhì)激素（甲基強的松龍、地塞米松等）用于脊柱轉(zhuǎn)移有脊髓壓迫癥狀的患者。

4 結(jié)語與展望

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療是一個復(fù)雜的過程，應(yīng)綜合考慮腫瘤本身、患者機體狀態(tài)以及現(xiàn)有治療手段等多種因素。一、二線治療方案的臨床研究數(shù)據(jù)較多，但后線治療方案因缺乏高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而仍存在一定的局限性。

在過去的幾十年，乳腺癌輔助治療發(fā)生了實質(zhì)性的改變，使得乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存期顯著延長，乳腺癌患者的治療逐漸進入慢病管理模式，一些既往的治療研究結(jié)果可能不適合目前的治療情況。因此，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療最終依賴于“多學(xué)科協(xié)同，個體化方案”的方針。在設(shè)計外科治療方案時應(yīng)充分了解患者的分子分型和預(yù)后因素。另一方面，醫(yī)務(wù)和科研工作者應(yīng)致力于設(shè)計并推廣高質(zhì)量的臨床試驗，以尋求乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的最優(yōu)治療策略和最佳藥物選擇，最終達到優(yōu)化治療方案，延長生存時間，提高生存質(zhì)量的目的。

專家共識委員會

專家組組長：

郭 衛(wèi) 北京大學(xué)人民醫(yī)院

專家組成員（按姓氏筆畫排列）：

于秀淳 濟南960醫(yī)院

牛曉輝 北京積水潭醫(yī)院

王國文 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王 晉 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王 臻 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

王 殊 北京大學(xué)人民醫(yī)院

葉招明 浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院

曲國藩 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

莊洪卿 北京大學(xué)第三醫(yī)院

張偉濱 上海瑞金醫(yī)院

肖建如 上海長征醫(yī)院

吳蘇稼 南京東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

嚴(yán)望軍 復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院

李建民 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

李浩淼 南方醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院

沈靖南 中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院

邵增務(wù) 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

郭 征 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院

屠重棋 四川大學(xué)華西醫(yī)院

董 揚 上海市第六人民醫(yī)院

蔡鄭東 上海市第一醫(yī)院

樊征夫 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院