陳 娟，潘黎姿，楊瀟逸，李卓婷，歐陽昭連，吳旭生

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730；3.廣東省深圳市衛(wèi)生健康發(fā)展研究和數(shù)據(jù)管理中心，廣東 深圳 518000）

病毒載體疫苗是將編碼病原體關(guān)鍵蛋白的基因轉(zhuǎn)入載體病毒基因內(nèi)制成的疫苗［1］。人體接種病毒載體疫苗后，病毒載體可進入人體細(xì)胞，載體本身因基因缺陷無法復(fù)制，但其基因內(nèi)整合的病原體基因可翻譯成病原體關(guān)鍵蛋白，該蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外可刺激免疫反應(yīng)發(fā)生［2］。因此，病毒載體疫苗技術(shù)也簡化了疫苗生產(chǎn)過程［3］。由于該技術(shù)中的病毒載體自身無法復(fù)制，可避免由此導(dǎo)致的疾病；且人體內(nèi)病原體關(guān)鍵蛋白的產(chǎn)生過程可持續(xù)較長時間，可刺激人體持續(xù)產(chǎn)生免疫反應(yīng)［2］。鑒于其在安全性和有效性方面的優(yōu)勢，該技術(shù)成為了新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎，COVID ?19）疫苗研發(fā)的主要技術(shù)路線之一［4］。近幾年，眾多機構(gòu)和國家在該技術(shù)領(lǐng)域取得突破，先后將產(chǎn)品推向市場。本研究中擬從產(chǎn)品數(shù)量、研發(fā)階段、適應(yīng)證分布、機構(gòu)分布等角度，分析全球病毒載體疫苗產(chǎn)品研發(fā)態(tài)勢，比較各國研發(fā)進展，為科技管理人員和領(lǐng)域研究人員提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

2021 年7 月21 日在Cortellis 數(shù)據(jù)庫中檢索全球范圍內(nèi)的病毒載體疫苗產(chǎn)品研發(fā)信息，將處于早期發(fā)現(xiàn)、臨床前、臨床研究、預(yù)注冊、注冊上市及暫停研發(fā)狀態(tài)的產(chǎn)品匯總形成數(shù)據(jù)集，排除處于停止研發(fā)狀態(tài)的產(chǎn)品。從以下4 個方面分析全球病毒載體疫苗研發(fā)態(tài)勢：1）展示全球病毒載體疫苗產(chǎn)品數(shù)量及所處研發(fā)階段；2）分析全球病毒載體疫苗產(chǎn)品適應(yīng)證分布及各類適應(yīng)證的研發(fā)進展；3）識別病毒載體疫苗主要研發(fā)機構(gòu)；4）基于Ⅲ期臨床試驗、預(yù)注冊和注冊上市的產(chǎn)品數(shù)據(jù)比較各國在病毒載體疫苗領(lǐng)域的研發(fā)進展。

2 結(jié)果

2.1 全球產(chǎn)品數(shù)量及研發(fā)階段

共檢索到病毒載體疫苗667 個，其中337 個已停止研發(fā)，330 個正在研發(fā)或已成功上市，納入數(shù)據(jù)集進行分析。疫苗產(chǎn)品研發(fā)需經(jīng)歷早期發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、預(yù)注冊、注冊、上市等多個環(huán)節(jié)，其中預(yù)注冊是指已向監(jiān)管部門提出注冊申請但尚未獲批，注冊是指已經(jīng)獲得監(jiān)管部門發(fā)放的注冊批件，上市是指已將產(chǎn)品推向市場。全球病毒載體疫苗當(dāng)前最新研發(fā)狀態(tài)見圖1?？梢?，330 個產(chǎn)品中有13 個已注冊或上市，151 個處于臨床研究階段（其中5個處于Ⅲ期臨床試驗階段），其余166個尚未進入臨床研究階段。

圖1 全球330個在研或上市病毒載體疫苗當(dāng)前最新研發(fā)狀態(tài)分布Fig.1 Distribution of the latest R & D status of 330 viral vec?tor-based vaccines under development or have been launched in the worldwide

2.2 適應(yīng)證分布

病毒載體疫苗主要用于感染類疾病適應(yīng)證（見表1），數(shù)量排前5位的分別為COVID ?19（60個）、艾滋病（37個）、流行性感冒（簡稱流感，22個）、宮頸病變（18個）和埃博拉出血熱（15 個）。用于預(yù)防COVID ?19 的病毒載體疫苗研發(fā)進展較快，目前已有5 個產(chǎn)品注冊上市，分別是美國強生公司的JNJ ?78436735、中國康希諾生物的Ad5 ?nCoV、俄羅斯Gamaleya 流行病學(xué)與微生物學(xué)研究所的Sputnik V 和Sputnik Light，以及英國詹納研究所的AZD ?1222；用于預(yù)防流感和埃博拉出血熱的病毒載體疫苗產(chǎn)品分別有3個獲批注冊或上市；用于預(yù)防登革熱、天花和猴痘的病毒載體疫苗產(chǎn)品分別有1個獲批注冊或上市。

表1 全球330個在研或上市病毒載體疫苗適應(yīng)證分布Tab.1 Distribution of indications for 330 viral vector-based vaccines under development or have been launched in the worldwide

部分病毒載體疫苗正在開發(fā)腫瘤類適應(yīng)證，如前列腺腫瘤/ 前列腺癌（13 個）、乳腺腫瘤/ 乳腺癌（10 個）、黑色素瘤（8 個）、非小細(xì)胞肺癌（6 個）和鱗狀細(xì)胞癌（6 個）。另有少數(shù)病毒載體疫苗正在開發(fā)除感染和腫瘤外的適應(yīng)證，如過敏、宮頸發(fā)育不良、克羅恩病、阿爾茨海默病等。上述適應(yīng)證開發(fā)進展相對較慢，尚無任何產(chǎn)品進入Ⅲ期臨床試驗，距上市尚需較長時間。

2.3 主要原研機構(gòu)

全球原研病毒載體疫苗個數(shù)不少于5 個的機構(gòu)共計14 個，其中美國9 個，英國2 個，丹麥、荷蘭和瑞典各1 個。牛津大學(xué)研發(fā)的病毒載體疫苗達(dá)21 個，另外Greffex 公司、NantCell 公司、AlphaVax 公司和Bavarian Nordic 公司研發(fā)的病毒載體疫苗均超過10 個。詳見圖2。

圖2 原研病毒載體疫苗不少于5個的機構(gòu)Fig.2 Institutions with no less than five original vaccines

2.4 各國研發(fā)進展

可見，美國、中國、俄羅斯、英國、丹麥、加拿大均有病毒載體疫苗產(chǎn)品已獲批注冊或上市，荷蘭、意大利和土耳其有產(chǎn)品進入Ⅲ期臨床試驗階段。其中，美國機構(gòu)研發(fā)實力較強，密歇根大學(xué)、MedImmune 公司、圣路易斯大學(xué)、強生公司和美國國家過敏癥和傳染病研究所研發(fā)進展較快。美國機構(gòu)在2009 年至2013 年先后研發(fā)成功3 個預(yù)防流感的疫苗，于2016 年上市預(yù)防登革熱的疫苗，美國強生公司于2021 年上市了1 個預(yù)防COVID ?19 的病毒載體疫苗產(chǎn)品。我國機構(gòu)研發(fā)進展也相對較快，其中中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合康希諾生物，于2017 年成功研發(fā)1 個預(yù)防埃博拉病毒感染的病毒載體疫苗，并于2021 年成功上市1 個用于預(yù)防COVID ?19 的病毒載體疫苗。俄羅斯Gamaleya流行病學(xué)與微生物學(xué)研究所已在多個國家注冊了2 個用于預(yù)防COVID ?19 的病毒載體疫苗。英國牛津大學(xué)詹納研究所也在多個國家注冊了用于預(yù)防COVID ?19 的病毒載體疫苗。丹麥的Bavarian Nordic 成功研發(fā)了用于預(yù)防天花、猴痘和埃博拉出血熱的病毒載體疫苗。加拿大公共衛(wèi)生署研發(fā)成功1 個預(yù)防埃博拉出血熱的病毒載體疫苗。另外，荷蘭、意大利和土耳其分別有1 個病毒載體疫苗已進入Ⅲ期臨床試驗階段。詳見表2和表3。

表2 全球已啟動Ⅲ期臨床試驗、預(yù)注冊、注冊或上市的病毒載體疫苗Tab.2 Viral vector - based vaccines that have been investigated in phase Ⅲclinical trials，pre - registration，registration or have been launched in the worldwide

表3 各國處于Ⅲ期臨床試驗、預(yù)注冊、注冊或上市階段的病毒載體疫苗數(shù)量（個）Tab.3 Number of viral vector-based vaccines that have been investigated in phase Ⅲclinical trials，pre-registration，registra?tion or have been launched in various countries（n）

3 討論

3.1 上市時間趨勢

2020年至2021年，在新冠肺炎疫情的沖擊下，世界各國均加大了病毒載體疫苗研發(fā)投入，各大生物醫(yī)藥公司以最快的速度推進該類疫苗研發(fā)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，截至2021 年1 月22 日，全球范圍內(nèi)有64個COVID ?19疫苗進入臨床階段［5］，到2021年12月14 日，進入臨床研究階段的COVID ?19 疫苗已達(dá)137個［6］。在2019 年之前，全球病毒載體疫苗平均每年有1～2個產(chǎn)品注冊或上市，0～1個啟動Ⅲ期臨床試驗；新冠肺炎疫情發(fā)生后，僅2021 年上半年注冊上市或啟動Ⅲ期臨床試驗的產(chǎn)品就達(dá)8 個，多數(shù)產(chǎn)品的適應(yīng)證為COVID ?19 感染。新冠肺炎疫情明顯加速了病毒載體疫苗的研發(fā)，隨著技術(shù)的加快成熟，在未來幾年內(nèi)將會有更多病毒載體疫苗成功上市。

續(xù)表2 全球已啟動Ⅲ期臨床試驗、預(yù)注冊、注冊或上市的病毒載體疫苗Continued Tab.2 Viral vector-based vaccines that have been investigated in phase Ⅲclinical trials，pre-registration，registration or have been launched in the worldwide

3.2 適應(yīng)證分布

病毒載體疫苗目前已上市或在研的適應(yīng)證以感染類疾病為主，已有較多疫苗在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。如由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和康希諾生物共同研發(fā)的埃博拉腺病毒載體疫苗（Ad5 ?EBOV）具有強免疫原性，于2017 年10 月獲得原國家食品藥品監(jiān)督管理總局的注冊批準(zhǔn)［7］。但截至2021 年7 月，尚無以腫瘤為適應(yīng)證的病毒載體疫苗進入Ⅲ期臨床試驗階段。探究其原因，針對腫瘤的病毒載體疫苗技術(shù)發(fā)展相對不成熟，其中的難點包括腫瘤相關(guān)抗原免疫原性較弱、腫瘤細(xì)胞形成的免疫抑制微環(huán)境難以克服、抗原選擇難度高、運輸載體效率低等［2］。近幾年，僅在腫瘤組織表達(dá)而不在正常組織中表達(dá)的新抗原成為抗腫瘤病毒載體疫苗的研發(fā)熱點，此類抗原同時具有高特異性和強免疫原性的特點，為腫瘤的免疫治療提供了理想的靶標(biāo)［8］。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，為每位腫瘤患者進行單獨測序和新抗原的篩選，從而使利用新抗原疫苗實現(xiàn)個體化治療已成為可能［9］。未來，新抗原病毒載體疫苗在腫瘤治療領(lǐng)域潛力極大。

3.3 原研機構(gòu)

大部分病毒載體疫苗的原研機構(gòu)為高校和研究所，研發(fā)后期也會有生物醫(yī)藥企業(yè)參與，另有部分產(chǎn)品由高?；蜓芯克餐邪l(fā)。高校和研究所在學(xué)科前沿性研究和基礎(chǔ)研究方面更擅長，同時具有人才和資源的優(yōu)勢，易產(chǎn)生較強的學(xué)術(shù)影響力，但在市場、商業(yè)及應(yīng)用性研究方面略顯不足；企業(yè)在產(chǎn)品研發(fā)過程中可提供較充足的資金、系統(tǒng)性的商業(yè)管理，從而有效推進科研成果轉(zhuǎn)化［10?11］。產(chǎn)學(xué)研合作的創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)可有效地在合作主體之間共享資源、互補優(yōu)勢及提高創(chuàng)新效率［12?13］。

3.4 原研機構(gòu)國別

美國機構(gòu)研發(fā)的病毒載體疫苗數(shù)量最多，這是由于美國較早開始重視疫苗的研發(fā)與投入，并擁有多家疫苗研發(fā)技術(shù)較為成熟的企業(yè)［14?15］。中國近幾年也加大了對生物醫(yī)藥研發(fā)的投入，并取得了一定成果。在新冠肺炎疫情中，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與康希諾生物聯(lián)合研發(fā)的腺病毒載體疫苗Ad5 ?nCoV 早在2020 年4 月和9 月就分別進入了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，且具有良好的免疫原性及較低的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，目前已在多個國家上市［16?17］。

3.5 預(yù)存免疫問題

許多病毒載體疫苗在研發(fā)初期假設(shè)人體缺乏對載體病毒的免疫，但實際上，預(yù)存免疫問題在一定比例患者中存在，且可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性。如康希諾生物的疫苗Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，對5型腺病毒有高水平預(yù)存免疫的人數(shù)占52%，這部分受試者接種疫苗后產(chǎn)生的免疫反應(yīng)較弱［16?18］。預(yù)存免疫問題對病毒載體疫苗的研發(fā)提出了巨大的挑戰(zhàn)，科學(xué)家們也提出了許多解決方案：一是增加高預(yù)存免疫水平接種者的接種劑量；二是在接種疫苗前對接種者進行血漿置換，從而降低預(yù)存免疫水平；三是通過基因修飾載體病毒的衣殼避免載體病毒與預(yù)存的中和抗體相結(jié)合［19?20］。因此，生物技術(shù)可在一定程度上改善預(yù)存免疫問題。

3.6 結(jié)語

全球病毒載體疫苗產(chǎn)品研發(fā)成果逐漸積累，已有多款用于感染類適應(yīng)證的產(chǎn)品獲批注冊上市，用于腫瘤和其他適應(yīng)證的產(chǎn)品距離上市較遠(yuǎn)。美國、中國、俄羅斯、英國、丹麥、加拿大等國研發(fā)機構(gòu)在該領(lǐng)域的研發(fā)進展較快。