苗會(huì)青，蘇東蘭，陳小欣

（1.海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，海南 ?？?570216； 2.海南省博鰲先行區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，海南?？?570216； 3.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心，海南 海口 570206； 4.海南省?？谑兴幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)中心，海南 ?？?570311）

注射用白眉蛇毒血凝酶廣泛應(yīng)用于需減少流血或止血的各種醫(yī)療情況，可用于預(yù)防出血，如術(shù)前用藥，以避免或減少手術(shù)部位術(shù)中及術(shù)后出血。現(xiàn)回顧海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收到的1 例使用注射用白眉蛇毒血凝酶致凝血障礙的案例報(bào)告，并結(jié)合文獻(xiàn)分析，旨在提升臨床對(duì)注射用白眉蛇毒血凝酶用藥風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，為其安全、合理使用提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，男，7 歲7 個(gè)月。2021 年7 月16 日因“反復(fù)便秘7年余，加重1年”，為進(jìn)一步治療入院。患兒7年來反復(fù)便秘（2～3 天1 次），量時(shí)多時(shí)少，排便困難；1 年前癥狀加重，約7 d排便1次。自患病以來，精神睡眠良好，食欲一般，小便正常，體質(zhì)量低于同齡兒。既往身體體健，無藥物過敏史。凝血四項(xiàng)［包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（Fib）］及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）結(jié)果見表1。入院診斷為先天性巨結(jié)腸。

入院洗腸1 周后，在全身麻醉狀態(tài)下行腹腔鏡探查、先天性巨結(jié)腸根治術(shù)、直腸內(nèi)括約肌側(cè)切術(shù)、腸粘連松解術(shù)（7 月23 日，第1 次手術(shù)）。術(shù)后常規(guī)使用氯化鈉注射液50 mL + 注射用白眉蛇毒血凝酶0.5 單位（KU）靜脈滴注，1 d 2次，用藥3 d（7月24日至26日）以止血。同時(shí)，給予注射用頭孢唑肟鈉抗感染，以及10%葡萄糖注射液（GS）、小兒復(fù)方氨基酸注射液（18AA ?Ⅱ）、門冬氨酸鉀注射液、注射用奧美拉唑鈉、注射用生長抑素、人血白蛋白、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片等藥物治療，在輸入兩組液體之間均間隔輸入氯化鈉注射液沖洗管道。7 月29 日（術(shù)后第6 天），常規(guī)拔除肛管，患兒拔管當(dāng)時(shí)無腹痛及不適，當(dāng)晚排便后突然出現(xiàn)腹痛、高熱（體溫最高39.4 ℃），考慮為吻合口瘺、繼發(fā)性腹膜炎，予禁食、胃腸減壓、補(bǔ)液、抑酸、抑酶，以及亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療后仍有發(fā)熱。7 月30 日凌晨約4：30 解2～3 mL血便1次，血壓99/52 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），考慮腹腔感染、感染性休克，給予輸新鮮冰凍血漿200 mL；查凝血四項(xiàng)及INR，結(jié)果見表1。術(shù)后第8天（7月31日），血壓100/58 mmHg，輸新鮮冰凍血漿150 mL；患兒腹痛及腹脹無緩解，經(jīng)腹腔穿刺抽出大量黃色渾濁腹腔積液，精神反應(yīng)差，血氧飽和度降至88%；血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.2×109L?1、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值5.46×109L?1、血紅蛋白濃度106 g/L、血小板計(jì)數(shù)168×109L?1、C 反應(yīng)蛋白306.43 mg/L。

表1 患兒住院期間凝血功能變化情況Tab.1 Changes in coagulation function of the child during hospitalization

7 月31 日至8 月17 日期間因腹膜炎、吻合口出血，分別于7 月31 日行剖腹探查、腸粘連松解、結(jié)腸?直腸吻合、腹腔引流術(shù)，8 月4 日行剖腹探查手術(shù)+ 腸造瘺術(shù)，8 月11 日行腹壁清創(chuàng)減張縫合術(shù)。3 次術(shù)后均給予氯化鈉注射液100 mL+注射用白眉蛇毒血凝酶0.5 KU靜脈滴注止血，1 d 2次，共16 d（7 月31 日至8 月15 日），余治療同前。期間，因肛門口持續(xù)排出少許暗紅色血液，以及腹腔引流管持續(xù)引流出暗紅色液體，多次給予輸注冷沉淀、新鮮冰凍血漿、懸浮紅細(xì)胞，以及維生素K1、氨甲環(huán)酸、酚磺乙胺止血；同時(shí)，給予補(bǔ)液，西咪替丁抑酸，人血白蛋白、18AA ?Ⅱ、脂肪乳、葡萄糖、氯化鈉、維生素靜脈高營養(yǎng)治療等。

患兒經(jīng)止血藥及冰凍血漿處理10 余天后仍有出血，期間多次查凝血功能指標(biāo)，8 月7 日起Fib、D?二聚體、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）檢測(cè)值開始出現(xiàn)異常，詳見表1。8 月15 日，補(bǔ)充診斷為繼發(fā)纖維蛋白溶解亢進(jìn)。不能排除持續(xù)出血與止血藥物引起的藥品不良反應(yīng)（ADR）有關(guān)，停用注射用白眉蛇毒血凝酶，繼續(xù)使用酚磺乙胺注射液和氨甲環(huán)酸注射液止血治療。

8 月18 日，藥師會(huì)診后指出，白眉蛇毒血凝酶使用時(shí)間過長（間斷使用共19 d）易致抗凝，建議加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療、適當(dāng)補(bǔ)充外源性維生素，繼續(xù)給予氨甲環(huán)酸、酚磺乙胺、維生素K1治療，若無改善，可考慮輸血漿和冷沉淀。

8 月19 日（停用白眉蛇毒血凝酶后第4 天），患兒腹腔引流管內(nèi)及肛門流出液體明顯減少變淡。8月20日查凝血功能指標(biāo)，結(jié)果見表1。患兒腹腔引流管及肛門無出血，F(xiàn)ib逐漸上升，出血得到控制，停用酚磺乙胺和頭孢唑肟鈉，繼續(xù)加強(qiáng)營養(yǎng)。8月29日，傷口拆線。8月31日，患兒出院。

2 文獻(xiàn)分析

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫（2000 年1 月1 日至2021 年2 月15 日），以“血凝酶”“白眉蛇毒血凝酶”“不良反應(yīng)”“休克”“死亡”“出血”“凝血”“低纖維蛋白原”“配伍”為主題詞檢索，共篩選出關(guān)于白眉蛇毒血凝酶的ADR 報(bào)告及安全性分析文獻(xiàn)32 篇，另檢索到聯(lián)合用藥、配伍禁忌各4 篇。以“hemocoagulase ”“hypofifibrinogenemia”“bleeding”為關(guān)鍵詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，得關(guān)于血凝酶導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥不良反應(yīng)的文獻(xiàn)3篇［1?3］。

文獻(xiàn)資料分析結(jié)果顯示，白眉蛇毒血凝酶藥品不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、胸悶、心悸、惡心、潮紅、嘔吐、頭暈、面部腫脹、過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、血漿Fib減少、低纖維蛋白原血癥（多例較嚴(yán)重）、PT及TT延長、出血等［4?6］。

3 病例討論

該患兒為學(xué)齡兒童，平素體健。2021 年7 月23 日至8 月15日共進(jìn)行4次手術(shù)，8月5日患兒肛門及腹腔引流管開始出現(xiàn)少量間斷流血，期間出血控制欠佳，4次手術(shù)期間陸續(xù)使用注射用白眉蛇毒血凝酶19 d，F(xiàn)ib 7月30日至8 月15 日期間由2.91 g/L 降至最低時(shí)1.94 g/L（低于參考值），但血小板計(jì)數(shù)正常。8月15日停用白眉蛇毒血凝酶，給予酚磺乙胺和氨甲環(huán)酸止血，并輸注同型血漿及冷沉淀，F(xiàn)ib緩慢升高，且于2 d后恢復(fù)正常。患兒入院前查凝血功能正常，住院期間合并使用過注射用奧美拉唑鈉、注射用頭孢唑肟鈉、注射用亞胺培南西司他丁鈉、維生素K1、氨甲環(huán)酸、酚磺乙胺等藥物；據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，注射用白眉蛇毒血凝酶與注射用奧美拉唑鈉、注射用泮托拉唑鈉存在配伍禁忌，但患者輸液間均有沖管，可排除因配伍禁忌產(chǎn)生的不良影響。注射用亞胺培南西司他丁鈉，β ?內(nèi)酰胺類藥物雖對(duì)凝血功能有一定影響，但主要影響PT，APTT、血小板計(jì)數(shù)等［7?8］，未見致Fib降低的報(bào)道；其余合并用藥未見引起凝血障礙的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道?；純篎ib下降前所使用的其他止血藥物如酚磺乙胺、氨甲環(huán)酸、維生素K，查閱各自藥品說明書及文獻(xiàn)均未見對(duì)Fib 有影響的報(bào)道。白眉蛇毒血凝酶的藥品說明書提示，1次使用50～100 KU劑量時(shí)具有較強(qiáng)的去纖維蛋白原作用，能明顯降低血液中的Fib 水平，導(dǎo)致凝血障礙。但常規(guī)劑量使用情況下，該藥引起的Fib 降低也有個(gè)案報(bào)道［9?10］。黃茂娟等［11］的研究顯示，蛇毒血凝酶的使用療程與低纖維蛋白原血癥的發(fā)生有密切關(guān)系，長期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致Fib 濃度顯著降低而引起出血；靜脈給藥也與低纖維蛋白原血癥的發(fā)生顯著相關(guān)，而局部給藥對(duì)體內(nèi)正常出凝血系統(tǒng)影響不大，很少出現(xiàn)ADR。

本例患兒使用注射用白眉蛇毒血凝酶的用法和用量符合藥品說明書要求，但仍引起Fib降低，考慮可能與長期用藥的累積效應(yīng)有關(guān)。根據(jù)《血凝酶在急性出血性疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》［12］，超過7 d全身應(yīng)用血凝酶可能引起血漿Fib水平降低，從而導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥?；純汗彩褂冒酌忌叨狙?9 d，其中8 月4 日至11 日為連續(xù)使用，停藥并補(bǔ)充血漿及冷沉淀（含F(xiàn)ib）后，F(xiàn)ib恢復(fù)到正常值，符合該共識(shí)的觀點(diǎn)。由于白眉蛇毒血凝酶的使用與Fib的降低存在合理的時(shí)間關(guān)系，雖然注射用白眉蛇毒血凝酶藥品說明書未記載導(dǎo)致凝血功能異常及出血的ADR，但國內(nèi)已有多篇這類ADR的文獻(xiàn)報(bào)道?；純和Ｋ幒驠ib未再繼續(xù)降低，暫可排除該ADR為合并用藥引起。因此，患兒Fib降低及腹腔和肛門口持續(xù)出血的原因，考慮與較長時(shí)間應(yīng)用白眉蛇毒血凝酶有關(guān)。

蛇毒類血凝酶為動(dòng)物來源的蛋白酶類止血藥，具有作用機(jī)制明確、毒性低、起效快且不引起血管內(nèi)栓塞等優(yōu)點(diǎn)［13］。注射用白眉蛇毒血凝酶是從長白山白眉蝮蛇的毒液中分離、純化并精制而成的含有類凝血酶和類凝血激酶的復(fù)合制劑，僅作用于出血部位而對(duì)血管內(nèi)的凝血狀態(tài)無影響［14］。具體機(jī)制：1）類凝血激酶促進(jìn)凝血酶原激活為凝血酶，在出血部位對(duì)血小板有吸附作用，形成止血栓，產(chǎn)生凝血效應(yīng)；2）出血部位血小板聚集，釋放血小板因子Ⅲ，激發(fā)類凝血酶活性，促進(jìn)出血部位形成凝血酶，產(chǎn)生止血效應(yīng)［15］。類凝血酶在結(jié)構(gòu)和功能上與人凝血酶相似，可使Fib僅裂解出蛋白肽A，產(chǎn)生纖維蛋白Ⅰ單體（FⅠm），與Fib形成不牢固的聚合體，促使血小板聚集，達(dá)到止血作用。由于形成的纖維蛋白凝塊不穩(wěn)定，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬及血液清除，故不會(huì)產(chǎn)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）［16］。但蛇毒類凝血酶作用于血纖維蛋白原Aα鏈，使Fib 降解為纖維蛋白單體，單體聚合成多聚體，多聚體被分解為FDP，被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除，從而導(dǎo)致Fib 降低［17］，長期或大量使用會(huì)持續(xù)消耗Fib，不僅達(dá)不到止血效果，甚至可能導(dǎo)致出血。該病例中患兒較長時(shí)間使用血凝酶，F(xiàn)ib 持續(xù)消耗，加上其特異性體質(zhì)，可導(dǎo)致Fib降低。

因注射用白眉蛇毒血凝酶是通過消耗Fib 而達(dá)到凝血效果，小劑量時(shí)表現(xiàn)為促凝作用，大劑量時(shí)可產(chǎn)生抗凝作用，用藥不慎可能導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥。對(duì)于兒童而言，由于發(fā)育未成熟，體內(nèi)凝血系統(tǒng)平衡更易受影響，手術(shù)期間機(jī)體短期內(nèi)消耗了大量Fib，血凝酶難發(fā)揮正常作用，且不斷刺激機(jī)體持續(xù)消耗Fib，易引起惡性循環(huán)，因此兒童使用蛇毒血凝酶更應(yīng)謹(jǐn)慎［18］。袁琳等［19］對(duì)230例使用白眉蛇毒血凝酶的患者進(jìn)行回顧性分析，表明使用該藥應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，短期應(yīng)用常規(guī)劑量，從而減少ADR，以獲得更好的療效。對(duì)于用藥時(shí)間，尚無統(tǒng)一定論，有研究表明外科術(shù)后止血使用白眉蛇毒血凝酶最好不超過3 d［20］，也有文獻(xiàn)顯示療程超過7 d會(huì)導(dǎo)致止血效果欠佳，甚至嚴(yán)重出血［21］。本例患兒多次、間斷共使用白眉蛇毒血凝酶19 d，累計(jì)用量并未超過50 KU，仍導(dǎo)致Fib 下降，停藥并補(bǔ)充血漿及冷沉淀后，F(xiàn)ib 恢復(fù)正常值。因此建議臨床治療應(yīng)避免長期（≥7 d）使用注射用白眉蛇毒血凝酶，并在連續(xù)用藥3 d 后建議監(jiān)測(cè)患兒凝血功能，以免導(dǎo)致止血效果欠佳或出血。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

注射用白眉蛇毒血凝酶止血療效確切，廣泛用于臨床各種創(chuàng)傷及手術(shù)止血。臨床應(yīng)用中應(yīng)注意安全用藥，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，建議如下：1）特殊人群如兒童選藥、用藥時(shí)需更加謹(jǐn)慎，嚴(yán)格遵照藥品說明書適應(yīng)證和用法用量給藥；2）用于外科手術(shù)后止血時(shí)，建議療程不超過3 d，若術(shù)后使用超過3 d，需監(jiān)測(cè)Fib 水平；3）正常用法用量下連續(xù)使用超過7 d，需加強(qiáng)對(duì)凝血功能及出血情況的監(jiān)測(cè)，關(guān)注有無ADR 出現(xiàn)；4）使用后如產(chǎn)生低纖維蛋白原血癥，要立即停藥，增加患者血漿中的Fib 含量，如輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀（含F(xiàn)ib）及凍干人纖維蛋白原。同時(shí)，建議藥品上市許可持有人盡快完善該藥藥品說明書的相關(guān)內(nèi)容。