黃 笑，楊 倩，呂冬晨，袁 宇

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是指心臟射血分?jǐn)?shù)正?；蚪咏?、有癥狀或體征的心力衰竭，其占心力衰竭患者的50%以上，是≥65歲患者住院和死亡的主要原因[1]。因HFpEF的病理生理學(xué)機(jī)制和表型復(fù)雜，目前尚缺乏有效的治療策略。有研究表明，某些共病可促進(jìn)HFpEF的進(jìn)展，成為目前研究的焦點(diǎn)。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種以夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡為主要臨床表現(xiàn)的疾病[2]。研究表明，OSAHS可能是高血壓、冠狀動(dòng)脈性心臟病、心房顫動(dòng)、心力衰竭等多種心血管疾病的潛在危險(xiǎn)因素[3-5]；OSAHS可增加心力衰竭患者的病死率[6]。但目前關(guān)于OSAHS與 HFpEF 之間相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，研究顯示，OSAHS與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[7]?；诖?，本文從OSAHS病理生理學(xué)、參與HFpEF發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制以及持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療對(duì)HFpEF的影響加以綜述，旨在為早期診斷和治療OSAHS以降低HFpEF的發(fā)病率和病死率提供參考。

1 OSAHS的病理生理學(xué)特征

OSAHS是由某些因素導(dǎo)致上呼吸道阻塞，在睡眠期間反復(fù)發(fā)生呼吸暫停的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其在≥65歲人群中的發(fā)病率高達(dá)50%[2]。OSAHS 的病理生理學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明?？傮w來(lái)說(shuō)，OSAHS是上呼吸道解剖結(jié)構(gòu)異常和睡眠期呼吸道改變相互作用所導(dǎo)致的結(jié)果[4]，其主要病理生理學(xué)特征為慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)和睡眠碎片化(睡眠障礙)。

上呼吸道阻塞可直接導(dǎo)致胸腔內(nèi)壓下降，通常低至-60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，這種血流動(dòng)力學(xué)變化可導(dǎo)致心室內(nèi)壓和大血管管壁側(cè)壓增加，增加心臟前后負(fù)荷[8]。機(jī)體長(zhǎng)期處于CIH環(huán)境中，可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致周期性缺氧、復(fù)氧和活性氧(reactive oxygen species，ROS)的形成[9]，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，引起血管舒張功能下降以及血管重塑，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增高，進(jìn)而增加右心室后負(fù)荷，發(fā)生右心室肥厚，引起心肌缺血，最終發(fā)生心力衰竭[10]。有研究表明,ROS可與核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致DNA損傷、蛋白質(zhì)氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化，促進(jìn)細(xì)胞壞死或凋亡[11]。ROS還可通過(guò)增加白細(xì)胞特異性和內(nèi)皮特異性黏附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致微血管損傷[12]。此外，CIH可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，引起心肌損傷，促進(jìn)心肌重塑，最終導(dǎo)致心力衰竭。另外，CIH可引起氣體交換障礙，導(dǎo)致間斷性出現(xiàn)動(dòng)脈血氧分壓降低和二氧化碳分壓升高，進(jìn)而反復(fù)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起覺(jué)醒，導(dǎo)致睡眠碎片化。有研究表明，睡眠碎片化與心血管不良預(yù)后有關(guān)，其中OSAHS是最常見(jiàn)的睡眠障礙性疾病[13]。此外，OSAHS因CIH引起機(jī)體過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致DNA損傷和抑制小膠質(zhì)細(xì)胞(BV2細(xì)胞)增殖，損傷海馬神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，加速機(jī)體衰老[14]。

綜上所述，OSAHS可引起機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)激素激活以及加速衰老。

2 OSAHS在HFpEF中的作用

HFpEF占心力衰竭的50%以上，具有高發(fā)病率、高病死率和高再住院率的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HFpEF目前影響全球約2%的人口，預(yù)計(jì)到2035年，HFpEF的發(fā)病率在老齡化人口中將增加50%；由于高齡與共病之間的復(fù)雜相互作用，HFpEF的治療成為目前心血管醫(yī)學(xué)中的難題[15]。雖然目前已對(duì) HFpEF的多種發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究，但其確切機(jī)制尚不清楚。研究表明，OSAHS通過(guò)對(duì)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)激素激活、衰老等的影響在HFpEF發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[16-18]。

2.1 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是指機(jī)體在受到有害刺激時(shí)，體內(nèi)氧化與抗氧化失衡的一種狀態(tài)。CIH是OSAHS的一個(gè)病理生理學(xué)特征，其產(chǎn)生的直接后果是氧化失衡，產(chǎn)生ROS，進(jìn)一步誘導(dǎo)氧化應(yīng)激；反過(guò)來(lái)，機(jī)體過(guò)度氧化應(yīng)激將導(dǎo)致心肌細(xì)胞產(chǎn)生更多的ROS，二者之間形成惡性循環(huán)。DHARUMAN等[19]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者血液中氧化應(yīng)激標(biāo)志物高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products，AOPP)水平升高，且其升高水平與OSAHS嚴(yán)重程度有關(guān)而CPAP可降低OSAHS患者血液中AOPP水平，提示氧化應(yīng)激在OSAHS的發(fā)病中起著重要作用。氧化應(yīng)激在心肌重塑和HFpEF的病理生理過(guò)程亦發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究表明，抗氧化物質(zhì)姜辣素可通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路抑制ROS生成，減少心肌細(xì)胞的凋亡[20]。另有研究表明，CIH可激活基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的組成發(fā)生改變[21]。FRANCZAK等[22]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者血清MMP-2活性顯著升高，且其升高水平與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)，提示OSAHS可通過(guò)改變ECM、啟動(dòng)心室重塑參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展。HFpEF的特點(diǎn)是射血分?jǐn)?shù)正常，早期心室結(jié)構(gòu)的改變通常表現(xiàn)出舒張功能障礙。研究表明，OSAHS患者早期出現(xiàn)舒張功能障礙[23]。綜上所述，OSAHS通過(guò)氧化應(yīng)激在HFpEF的病理生理學(xué)機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。

2.2 炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙CIH是OSAHS的病理生理學(xué)特征，被認(rèn)為是引起OSAHS患者全身炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能紊亂的重要病理生理學(xué)機(jī)制之一，而炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障是HFpEF的主要病理生理學(xué)特征，因此，OSAHS可能通過(guò)炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展。研究表明，OSAHS患者血清中核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致下游促炎細(xì)胞分子C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6和IL-1β的表達(dá)增加，從而引起全身炎癥反應(yīng)[24]。WANG等[25]研究發(fā)現(xiàn)，選擇性Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶抑制劑可通過(guò)下調(diào)Ras同源基因家族成員A蛋白水平，有效抑制慢性間歇性低氧大鼠Ras同源基因家族成員A/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶信號(hào)通路的激活，且可通過(guò)抑制NF-κB的活性減少下游炎癥因子的表達(dá)，從而減輕CIH大鼠的心肌重塑。內(nèi)皮功能障礙是一種全身性病理狀態(tài)，其特征是由于內(nèi)皮源性血管活性介質(zhì)的釋放而導(dǎo)致血管收縮和舒張不平衡。PENG等[26]研究表明，OSAHS患者體內(nèi)內(nèi)皮素-1(endothelins-1，ET-1)水平偏高，提示存在內(nèi)皮功能障礙。一項(xiàng)納入50例中重度OSAHS患者的薈萃分析研究表明，嚴(yán)重的OSAHS可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，表現(xiàn)為可溶性細(xì)胞間黏附分子-1和ET-1水平升高[27]。在OSAHS患者體內(nèi)，因CIH觸發(fā)了機(jī)體氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)和交感神經(jīng)激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮活性物質(zhì)合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶內(nèi)皮性一氧化氮合成酶等活性下降，致血管收縮和舒張平衡被打破，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。由此可見(jiàn)，OSAHS可能通過(guò)全身炎癥和內(nèi)皮功能障礙參與HFpEF發(fā)病機(jī)制，而減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能障礙可能會(huì)延緩HFpEF的進(jìn)展。

2.3 神經(jīng)激素激活SNS和RAAS激活在HFpEF的病理生理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。OSAHS引發(fā)SNS過(guò)度激活，并進(jìn)一步激活RAAS，導(dǎo)致外周血管壓力增加，心臟負(fù)荷加重，最終發(fā)生心力衰竭。有研究顯示，OSAHS患者血漿中兒茶酚胺水平顯著增高，提示OSAHS患者體內(nèi)存在SNS過(guò)度激活[28]。CETIN-ATALAY等[29]研究發(fā)現(xiàn)，CIH小鼠體內(nèi)兒茶酚胺水平升高；同時(shí)，對(duì)CIH小鼠行藥理學(xué)抑制、腎上腺切除術(shù)或頸動(dòng)脈體切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)，CIH小鼠體內(nèi)兒茶酚胺水平下降，進(jìn)一步證實(shí)OSAHS可激活SNS。此外，一項(xiàng)研究表明，CPAP可通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性治療OSAHS[30]。目前，關(guān)于OSAHS患者體內(nèi)RAAS被激活的證據(jù)有限，有研究表明，OSAHS患者體內(nèi)血漿醛固酮水平升高，且其升高程度與OSAHS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示OSAHS激活了RAAS[31]。此外，一項(xiàng)研究表明，醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯改善了OSAHS患者病情[32]，間接證實(shí)OSAHS參與了RAAS的激活。OSAHS引起SNS和RAAS激活后，將會(huì)增加鈉水潴留，引起心臟負(fù)荷加重，最終導(dǎo)致心力衰竭。而心力衰竭引起的鈉水潴留也可能在OSAHS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，二者互為影響、相互作用。綜上所述，OSAHS患者體內(nèi)神經(jīng)激素過(guò)度激活在HFpEF中發(fā)揮著重要作用，抑制神經(jīng)激素活性可延緩HFpEF的發(fā)生、發(fā)展。

2.4 衰老衰老影響HFpEF的病理生理過(guò)程，與衰老相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能變化通常被認(rèn)為是HFpEF的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。OSAHS被認(rèn)為是多種與衰老相關(guān)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已有研究證實(shí)，未經(jīng)治療的OSAHS與衰老相關(guān)疾病的進(jìn)展有關(guān)[33-34]。因此，OSAHS可能不僅是一種與衰老相關(guān)的疾病，而且還加速了機(jī)體的衰老。多項(xiàng)研究表明，OSAHS患者的DNA損傷程度高于健康人，提示OSAHS可導(dǎo)致細(xì)胞損傷，可能是由于OSAHS患者易觸發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙[35-36]。此外，有研究表明，CPAP治療可降低OSAHS患者的線粒體DNA/核DNA比值，減少線粒體損傷[37]。端粒是存在于真核細(xì)胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，其長(zhǎng)度反映細(xì)胞復(fù)制史和復(fù)制潛能，隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，端粒的長(zhǎng)度逐次變短，當(dāng)達(dá)到臨界值后細(xì)胞周期停止，細(xì)胞發(fā)生衰老或凋亡，因此，端粒長(zhǎng)度代表細(xì)胞的壽命。研究表明，與健康人相比，OSAHS患者的端粒長(zhǎng)度較短，提示OSAHS可能通過(guò)縮短端粒長(zhǎng)度加速細(xì)胞衰老過(guò)程[38-39]。此外，OSAHS病理生理學(xué)特征之一的睡眠碎片化可引起DNA損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖抑制，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元受損，OSAHS患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，進(jìn)而加速機(jī)體衰老。因此，早期診斷和治療OSAHS，可從細(xì)胞和分子水平上延緩機(jī)體衰老或與衰老相關(guān)的HFpEF 進(jìn)展。

3 CPAP在OSAHS合并HFpEF治療中的作用

CPAP是治療OSAHS的首選方法，其可使患者在睡眠期間保持呼吸道暢通，減少夜間間歇性缺氧、復(fù)氧和覺(jué)醒的次數(shù)。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是HFpEF的病理生理學(xué)機(jī)制之一，已有研究證實(shí)，CPAP具有抗炎和降低氧化應(yīng)激的特性[40-41]。目前，關(guān)于CPAP在HFpEF患者治療中的作用研究較少。有研究表明，與常規(guī)治療相比，對(duì)HFpEF合并OSAHS的患者給予CPAP治療后，患者的腦利鈉肽水平及左心房容積指數(shù)顯著降低，提示CPAP治療可改善此類(lèi)患者的臨床癥狀和心臟舒張功能[42-43]。眾所周知，心臟重構(gòu)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中，右心室力學(xué)的變化發(fā)生在功能性和結(jié)構(gòu)性心臟損傷之前，右心室功能的評(píng)估可能是檢測(cè)心臟細(xì)微變化的基石。有研究證實(shí)，OSAHS患者的右心室舒張功能障礙發(fā)生在臨床心功能不全和肺動(dòng)脈高壓開(kāi)始之前，且CPAP治療可改善OSAHS患者的右心室舒張功能[44]。因此，CPAP治療可能會(huì)延緩HFpEF的發(fā)生和發(fā)展，但尚需對(duì)OSAHS合并HFpEF行CPAP治療的患者進(jìn)行大規(guī)模的隨訪研究以進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)

OSAHS作為HFpEF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)激素激活、衰老等在HFpEF的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，但OSAHS的診斷常被忽視，若能早發(fā)現(xiàn)、早診斷并進(jìn)行有效干預(yù)，可能延緩HFpEF的發(fā)生、發(fā)展。因目前關(guān)于HFpEF的治療方法非常有限，所以，合并癥的早期診斷和治療顯得至關(guān)重要。已證實(shí)CPAP治療OSAHS合并HFpEF患者在早期可能是有效的，但目前相關(guān)研究較少，尚需進(jìn)行大規(guī)模的研究。