HBV感染是世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球每年約有88.8萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病，我國(guó)有約77%的肝硬化患者源于HBV感染

。肝硬化常呈隱匿性起病，代償期可無(wú)明顯臨床癥狀，隨著疾病進(jìn)展可發(fā)展為失代償期、出現(xiàn)多種并發(fā)癥，甚則癌變及死亡。因此，延緩代償期肝硬化進(jìn)入失代償期、減少并發(fā)癥、防止癌變是肝硬化的治療目標(biāo)。本研究采用回顧性研究，以隨訪5年的代償期乙型肝炎肝硬化患者為研究對(duì)象，評(píng)估其生存情況，探討疾病進(jìn)展的影響因素，為降低肝硬化疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月1日至12月31日在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院超聲下診斷為代償期乙型肝炎肝硬化的609例患者為研究對(duì)象。代償期乙型肝炎肝硬化的診斷依據(jù)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》

。納入符合診斷依據(jù)并在該院定期隨訪5年、有較完整的臨床及預(yù)后資料的患者；排除合并其他嗜肝病毒感染、非嗜肝病毒感染、其他肝臟相關(guān)性疾病、失代償期肝硬化或并發(fā)有原發(fā)性肝癌患者及存在嚴(yán)重原發(fā)性疾病、存在轉(zhuǎn)移性肝癌或臨床資料、相關(guān)檢查檢驗(yàn)結(jié)果及隨訪資料缺失的患者。

1.2 研究方法

那柿餅很甜的。老陳說(shuō)，你嘗嘗，很有嚼頭。老陳拿了一個(gè)擱在茶幾上的柿餅，說(shuō)你嘗嘗，很好吃的。老陳看著我，似乎我不吃，他就一直那樣拿著。我無(wú)可奈何，接過(guò)那個(gè)柿餅，咬了一口。老陳看著我咀嚼著，說(shuō)怎么樣，我說(shuō)得沒(méi)錯(cuò)吧。是不是很甜啊。

1.2.1 終點(diǎn)事件 本研究以患者疾病進(jìn)展(截至2018年12月31日)為終點(diǎn)事件，包括進(jìn)展為失代償期、出現(xiàn)多種并發(fā)癥、發(fā)生肝癌、死亡等，將患者分為疾病進(jìn)展組和疾病未進(jìn)展組。失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》

，肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》

。

乙型肝炎肝硬化患者疾病進(jìn)展的原因尚不完全明確，可能與病毒感染、飲酒、高齡、肥胖、肝功能異常等諸多因素協(xié)同作用有關(guān)

。研究表明，代償期肝硬化患者的5年生存率為80%～86%，病情進(jìn)展至失代償期后5年生存率僅14%～35%，肝癌的發(fā)生率也隨之提高

。本研究納入的609例代償期乙型肝炎肝硬化患者中，疾病無(wú)進(jìn)展率76.5%，1年、3年、5年疾病無(wú)進(jìn)展生存率分別為94%、83%、73%。影響疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)后因素包括性別、年齡、肝病家族史、抗病毒治療、HBV DNA、Alb水平、PLT水平、AFP水平，其中女性、抗病毒治療為保護(hù)因素，其余均為危險(xiǎn)因素；其進(jìn)展還可能與飲酒史、并發(fā)糖尿病史、病程中肝功能反復(fù)異常等因素有關(guān)。

結(jié)合京港澳高速公路涿州(京冀界)—石家莊段改擴(kuò)建工程，分析了地基處理前后，新老路堤表面工后沉降和橫坡度的變化規(guī)律，研究了工后沉降作用下的路面結(jié)構(gòu)層附加應(yīng)力響應(yīng)，計(jì)算了路面結(jié)構(gòu)層的強(qiáng)度發(fā)揮率，并確定了應(yīng)力控制層，制定了合理的差異沉降控制標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)濟(jì)有效的地基處理措施。主要結(jié)論如下：

2.1 代償期乙型肝炎肝硬化患者一般資料及疾病進(jìn)展情況 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入代償期乙型肝炎肝硬化患者609例，其中男432例(70.94%)，女177例(29.06%)；年齡24～79歲，平均(51.9±10.83)歲；肝硬化病程(3.1±3.97)年，最長(zhǎng)35年。在納入的609例患者中，經(jīng)病歷資料隨訪，截至2018年12月31日，發(fā)生疾病進(jìn)展患者143例(23.48%)，其中117例發(fā)生肝癌，52例進(jìn)展至失代償期或發(fā)生并發(fā)癥，15例患者死亡。609例患者的平均疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間63.00(95%

=61.694～64.305)月；1年、3年、5年疾病無(wú)進(jìn)展生存率為94%、83%、73%(圖1)。

2 結(jié)果

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用危險(xiǎn)度測(cè)量危險(xiǎn)因素與疾病進(jìn)展的相關(guān)程度；用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及RR 95%

表示。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比、率等進(jìn)行描述，運(yùn)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。應(yīng)用壽命表法計(jì)算患者1年、3年、5年疾病無(wú)進(jìn)展生存率，繪制生存曲線；采用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，COX模型進(jìn)行多因素回歸分析。

我國(guó)天然氣生產(chǎn)和供給能力也持續(xù)增強(qiáng)。2017年，我國(guó)生產(chǎn)天然氣1480.3億立方米，同比增長(zhǎng)8.2%，在全世界天然氣生產(chǎn)國(guó)中增速最快。不過(guò)，天然氣需求增長(zhǎng)更快，爆發(fā)式的增長(zhǎng)造成了短期的天然氣供應(yīng)出現(xiàn)了問(wèn)題。從我國(guó)天然氣產(chǎn)量可以看出，國(guó)內(nèi)天然氣正處于很輝煌的發(fā)展時(shí)期，但現(xiàn)階段供應(yīng)主要體現(xiàn)在進(jìn)口方面。2017年，我國(guó)天然氣進(jìn)口量快速增長(zhǎng)至946億立方米，占天然氣消費(fèi)的40%。

3 討論

1.2.2 臨床資料收集 綜合查閱上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)中心，收集患者臨床資料，包括性別、年齡、病程、疾病進(jìn)展情況、家族史、飲酒史、治療史、實(shí)驗(yàn)室檢查(如肝功能、腎功能、血常規(guī)、甲胎蛋白、HBV DNA等)及影像學(xué)檢查結(jié)果(如腹部超聲、CT、MRI等)，并計(jì)算MELD評(píng)分。

2.2 代償期乙型肝炎肝硬化患者疾病進(jìn)展的影響因素運(yùn)用Kaplan-Meier法對(duì)各因素進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、肝病家族史、并發(fā)糖尿病史、飲酒史、抗病毒治療，及病程中肝功能(AST、TBil、Alb)、Scr、PLT、PT、AFP、HBV DNA、MELD評(píng)分等因素與患者疾病進(jìn)展有關(guān)(

≤0.05)。COX多因素回歸分析顯示，性別、年齡、抗病毒治療、肝病家族史、Alb水平、PLT水平、HBV DNA、AFP水平為代償期乙型肝炎肝硬化患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立影響因素，其中女性、抗病毒治療為保護(hù)因素，其余均為危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表1、2。

研究表明，全世界范圍內(nèi)女性肝硬化患者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)低于男性

，Keng等

認(rèn)為可能與雄激素通過(guò)介導(dǎo)DNA損傷和氧化應(yīng)激促進(jìn)肝癌發(fā)生而雌激素具有抑制肝癌發(fā)生作用有關(guān)。Mittal等

研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者由肝硬化發(fā)展至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡升高而增長(zhǎng)，40歲以上患者尤甚。諸多研究表明，家族史是肝硬化疾病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素之一。孫燕等

通過(guò)一項(xiàng)20年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)一級(jí)親屬肝癌史與原發(fā)性肝癌發(fā)生密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者肝硬化疾病進(jìn)展的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是男性的0.594倍；年齡大于60歲的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是60歲及以下患者的2.029倍；無(wú)肝病家族史患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是有肝病家族史者的2.031倍。

病毒性肝炎是導(dǎo)致肝硬化疾病進(jìn)展諸多因素中的最主要因素之一。張瑤

研究表明，乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療24周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答不佳是其發(fā)生肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。張敏杰

也發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化失代償期患者肝癌發(fā)生率、死亡率較對(duì)照組均降低。目前《指南》認(rèn)為

，存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBeAg狀態(tài)，只要可檢測(cè)到HBV DNA，均應(yīng)進(jìn)行積極的抗病毒治療。本研究認(rèn)為，抗病毒治療后患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為未抗病毒患者的0.431倍，而HBV DNA陽(yáng)性患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的1.832倍。

2）分析智慧城市需要具備的功能，結(jié)合智慧城市理念規(guī)劃設(shè)計(jì)的現(xiàn)代化新型城市要求具備多種功能，尤其需要具有信息化功能；

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，白蛋白反復(fù)降低、血小板反復(fù)降低、甲胎蛋白反復(fù)升高均是引起肝硬化疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝硬化患者肝細(xì)胞受損，肝臟合成功能減弱，常并發(fā)低蛋白血癥并引起腹水形成，因此白蛋白與肝硬化的預(yù)后相關(guān)

；Bai等

則通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)白蛋白水平降低可能增加肝硬化患者肝性腦病的嚴(yán)重程度。Vinholt等

發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血小板功能的降低與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。Wang等

則認(rèn)為AFP水平對(duì)鑒別AFP升高的慢性肝病是否進(jìn)展為肝癌及其預(yù)后有重要的參考價(jià)值；AFP對(duì)肝癌的診斷意義可能與肝細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)肝細(xì)胞再生、肝臟干細(xì)胞的子代合成甲胎蛋白的能力增加、血清中甲胎蛋白的水平也隨之升高有關(guān)

。

本研究表明，接受抗病毒治療肝硬化患者及女性肝硬化患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較低，年齡>60歲、有肝病家族史、HBV DNA陽(yáng)性(未接受治療或抗病毒效果欠佳)、Alb水平反復(fù)偏低、PLT水平反復(fù)偏低、AFP水平反復(fù)升高患者，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高。但本研究仍存在一定的局限性，納入研究對(duì)象均為中醫(yī)綜合性醫(yī)院就診患者，存在一定偏倚，納入研究因素仍有所欠缺，還有待進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性研究、采集全面臨床信息以進(jìn)行更準(zhǔn)確的深入研究，提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？偠灾?，臨床中對(duì)于高齡患者及存在肝病家族史的患者要更加嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情，及時(shí)采取相應(yīng)治療措施，必要時(shí)積極抗病毒治療。同時(shí)還應(yīng)注重肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)于 AFP 升高的肝硬化患者應(yīng)更為謹(jǐn)慎，加強(qiáng)定期復(fù)查，及時(shí)治療。

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