目前，HBV感染呈世界性流行，已成為較為嚴重的公共安全問題。在目前臨床常用的抗HBV藥物中，替諾福韋酯(TDF)和恩替卡韋(ETV)是一線強效抗病毒藥物。TDF是核苷酸類似物替諾福韋的酯類前藥，具有高效抗HBV活性及高耐藥基因屏障，是美國和歐洲抗HBV的一線用藥

。但因其在我國大陸地區(qū)上市時間較晚，其臨床療效和安全性的報道較少。本研究觀察了TDF治療ETV經(jīng)治耐藥或應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎患者臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 就診于我院的ETV治療失敗并檢出ETV耐藥突變的CHB患者50例，應(yīng)用隨機數(shù)字表法將50例患者分為替諾福韋酯替換治療(單藥組)與替諾福韋酯和恩替卡韋(聯(lián)合組)。單藥組患者25例，聯(lián)合組患者25例，兩組患者性別、年齡、病程等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均

>0.05)，具有可比性。

由于在設(shè)計指標體系的過程中，默認指標層因素都是同等重要，因此，在同一因素層下的各指標因素都具有相同的權(quán)重，這也說明他們具有相同的影響力，例如對企業(yè)有形資源能力而言，固定資產(chǎn)情況、現(xiàn)金資源充足度、市場占有度、員工數(shù)量、員工素質(zhì)以及網(wǎng)站注冊會員數(shù)都具有相同程度的影響力，其他指標層各因素權(quán)重結(jié)果分析以此類推。

1.2 納入及排除標準 排除重疊其他肝病及病毒感染，既往應(yīng)用干擾素治療、哺乳或妊娠期、未簽署知情同意書、器官嚴重功能障礙、臨床資料不全以及嚴重心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病患者，近6個月內(nèi)有放療、化療、免疫抑制劑治療史者；既往接受過替諾福韋酯治療者；所有患者均曾序貫或聯(lián)合使用過拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)阿德福韋酯(ADV)和ETV；部分患者曾自行減量、短期停藥或間斷服藥。這些ETV治療后仍應(yīng)答不佳的患者包括原發(fā)性治療失敗和病毒學(xué)突破的患者，原發(fā)性治療失敗指在患者依從性良好的情況下，恩替卡韋治療96周時HBV DNA降幅>1 log 10 IU/ml但使用羅氏COBAS法仍可檢測出，即HBV DNA水平仍>100 IU/ml；病毒學(xué)突破指在不改變抗病毒治療藥物下，復(fù)查HBV DNA水平較治療中最低點上升1 logIU/ml。所有患者均符合我國慢性乙型肝炎防治指南2015年版的診治標準

。所有患者資料包括方案和知情同意書均符合我院倫理委員會要求每例患者均簽署書面的知情同意書。

1.3 治療方法 所有患者自行購買并使用替諾福韋酯(葛蘭素史克公司生產(chǎn))。在知情同意情況下加入隨訪研究隊列，單藥組患者予以替諾福韋酯(300 mg/d)治療；聯(lián)合組患者予以替諾福韋酯(300 mg/d)聯(lián)合恩替卡韋(0.5 mg/d，施貴寶公司生產(chǎn))。所有患者觀察療程為96周。

2002年7月，中共中央國務(wù)院頒發(fā)了《關(guān)于進一步加強和改進新時期體育工作的意見》，明確提出加快體育產(chǎn)業(yè)發(fā)展目標，將體育產(chǎn)業(yè)發(fā)展成為經(jīng)濟結(jié)構(gòu)調(diào)整，擴大內(nèi)需、拉動經(jīng)濟增長新增長點[11]。后奧運時期，國家開始聚焦于體育產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，2010年3月，國務(wù)院辦公廳頒布的《關(guān)于加快發(fā)展體育產(chǎn)業(yè)的指導(dǎo)意見》，指出加快發(fā)展體育產(chǎn)業(yè)，促進我國由體育大國向體育強國的轉(zhuǎn)變[12]。鮑明曉認為建設(shè)現(xiàn)代化體育強國的必然要求是大力發(fā)展體育產(chǎn)業(yè)[13]，這一時期體育改革進程標志著我國體育產(chǎn)業(yè)政策開始逐步走向規(guī)范化。

1.4 觀察指標及檢測方法 兩組患者均基于常規(guī)治療，包括休息、戒酒、調(diào)節(jié)飲食、保護肝功能、營養(yǎng)支持等；所有患者間隔至少12周隨訪1次并留取靜脈血10 m1，保存待檢；檢測兩組患者基線、治療第4、12、24、48、96周時HBV DNA定量、HBeAg、抗-HBe、血常規(guī)、ALT、AST、腎功能、肌酸激酶、血磷、血鈣、乳酸等生化指標，并記錄藥物的不良反應(yīng)，觀察及對比兩組患者治療98周的療效及安全性。HBV DNA定量檢測儀器來自羅氏公司(Roche Diagnostics，Branchburg，NJ，USA)，運用實時熒光定量PCR法檢測；肝功能、腎功能等血生化指標采用日立7600全自動分析生物化學(xué)儀檢測；HBV乙肝標志物采用美國雅培I-2000全自動免疫分析儀采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測。檢驗結(jié)果判讀：HBV DNA：小于100 IU/ml為陰性，最低檢測值30 IU/ml；HBeAg轉(zhuǎn)陰指HBeAg陰性，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換指HBeAg陰性及抗-HBe陽性；ALT復(fù)常的標準指血清ALT恢復(fù)至40 U/L以下。

2 結(jié)果

2.1 總體結(jié)果 兩組患者在治療結(jié)束時(96周)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均與基線時有明顯改善,且隨治療時間延長(4、12、24、48、96周)依次而增加，所有患者治療結(jié)束時病毒學(xué)突破率均為0。

人像攝影的發(fā)展已經(jīng)步入成熟期，表現(xiàn)在對于影像內(nèi)涵與表達的深層次的探究；面對流行與時尚、傳統(tǒng)與現(xiàn)代，尋找圖像與人的多種表達的可能性與更為開放、對等的交流方式。數(shù)碼化的普及令后期制作更為精進和突出。大多數(shù)優(yōu)秀的參賽作品都傾向于創(chuàng)作性、藝術(shù)性，但商業(yè)與藝術(shù)完美融合的精品不多。作品品種略顯單一，婚紗攝影維持著四平八穩(wěn)、鮮艷亮麗的調(diào)子，沒能取得新的突破。人體攝影熱引發(fā)參評作品中人體攝影數(shù)量明顯增加。

2.3 兩組患者不同時間HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 見表2。

CHB抗病毒治療目的是防止疾病持續(xù)性進展，阻止或延緩肝硬化或肝功能衰竭，甚至原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)生，清除HBV以實現(xiàn)CHB治愈仍是未來臨床診治工作中追求的理想目標。目前，國際公認的抗病毒治療藥物分為兩大類：干擾素類和核苷酸類藥物，因干擾素注射療程長，常會引起注射部位硬結(jié)、潰瘍，嚴重者可發(fā)生膿腫和自身免疫皮膚病等，所以限制了其臨床應(yīng)用；因核苷酸類藥物能有效抑制病毒復(fù)制、口服方便、價格低廉而在臨床廣泛應(yīng)用

。

TDF是核苷酸類似物，是HBV聚合酶的強效抑制劑，而ETV是核苷類似物，兩者分屬不同種類，無交叉耐藥。采用TDF口服后很快水解為替諾福韋，在細胞內(nèi)被磷酸化為具有活性的產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，與5'-三磷酸脫氧腺苷酸競爭，進入病毒DNA鏈中，由于其缺乏3'-OH 基團導(dǎo)致DNA鏈延長受阻，從而阻斷病毒的復(fù)制。TDF具有高效性，可使HBeAg陽性或陰性的HBV患者迅速獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答和肝功能復(fù)常，同時也具有高耐藥屏障，在5年以上的長期治療過程中尚未檢測到TDF相關(guān)耐藥基因的出現(xiàn)

，且耐受性和安全性均較好，因此，2014年，TDF被CFDA批準用于CHB患者抗病毒治療用藥。

3 討論

2.4 兩組患者不同時間ALT復(fù)常率比較 見表3。

筆者采用TDF挽救治療ETV經(jīng)治失敗的HBV患者，并定期隨訪96周，結(jié)果與以下同類研究數(shù)據(jù)基本相同。李艷樂等

報道，與野生株相比，不同變異形式的ETV耐藥變異株體外復(fù)制力均下降，TDF可有效抑制ETV耐藥變異株復(fù)制，將是治療ETV耐藥患者的一種很好的選擇。劉潔等

報道，經(jīng)過144周的臨床觀察，TDF 單藥治療多藥耐藥 CHB 有較顯著臨床療效和較長時間的安全性。李慧姣等

報道，對NAs經(jīng)治耐藥或應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎患者采用TDF治療48周，臨床效果較好，安全性較高，可作為優(yōu)選治療方案。

2.2 兩組患者不同時間血清HBV DNA不可測率 見表1。

2.5 不良反應(yīng)情況 患者治療期間均有較好的耐受性，均未出現(xiàn)橫紋肌溶解、乳酸酸中毒、惡心嘔吐等嚴重不良反應(yīng)，無病情加重或死亡。治療前基線時測得腎功能指標血肌酐為(90.2±8.3)μmol/L，治療96周時為(88.3±9.6)μmol/L，治療前后血肌酐測得值經(jīng)組間比較其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

=0.860，

>0.05)。

ETV是國內(nèi)外最新治療臨床指南推薦的一線強效抗病毒藥物，是一種作用迅速抑制HBV活性強高耐藥基因屏障及安全性良好的抗病毒藥物。其他核酸、核苷酸類藥物如拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)和阿德福韋酯(ADV)由于抑制病毒能力弱，耐藥突變的發(fā)生率高，而不推薦一線使用，但是由于它們上市時間早、價格低，目前臨床使用仍相當(dāng)普遍，使其不規(guī)范的序貫或聯(lián)合治療，或部分患者曾自行減量、停藥或間斷服藥等行為的發(fā)生，導(dǎo)致采用挽救方案治療的ETV療效不佳或產(chǎn)生耐藥

，以致患者肝炎癥狀再發(fā)、進展，甚至肝衰竭病死。

HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性患者抗病毒治療終點，是停藥的重要指標 。本研究顯示兩組患者治療第48、96周HBeAg轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)換率均優(yōu)于治療前。 林厚熊

報道，使用替諾福韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，有較好的臨床療效及安全性，與本研究結(jié)果基本一致。

本研究顯示，加用或單用TDF治療前后各時間點ALT復(fù)常率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，組間各時間點ALT復(fù)常率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。陳若雷

報道，替諾福韋酯抗病毒48周治療，可有效提高耐藥乙肝患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg陽性血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，改善肝臟功能，且安全性較好，與本研究結(jié)果相似。

因此，秸稈作為一種低碳燃料，是不可多得的綠色可再生能源，在有效的排污保護措施下，秸稈直燃發(fā)電的發(fā)展將大大提高環(huán)境質(zhì)量。利用秸稈資源直燃發(fā)電，不但可以增加發(fā)電量，緩解部分地區(qū)電力緊張問題，還可以減輕田間焚燒造成的環(huán)境壓力。秸稈直燃發(fā)電后剩余的草木灰，含有豐富的鉀、鈣、鎂等礦物質(zhì)，也可以還田作為農(nóng)作物肥料。此外，利用秸稈直燃發(fā)電可增加就業(yè)崗位，提高就業(yè)率及農(nóng)民收入，創(chuàng)建和諧社會。

面對這樣一張“藍圖”，經(jīng)營十幾年漁需生意的張老板卻有點兒“力不從心”：家里的房屋正在動遷，街坊友人沒有空域，龐大的倉儲里多年來林林總總的漁需物件堆積如山，限時間、限空間處置好所有這些，這讓他如何是好？何年馬月才能夠處置好這些漁需物資？

關(guān)于臨床用藥治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)方面，本研究與Langness等

研究基本相似，50例患者在服用TDF期間均有良好耐受性，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，也未觀察到骨密度、血磷水平的明顯變化。

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].中華肝臟病雜志，2015，23(12)：888-907.

[2]參加乙型肝炎耐藥討論會專家．核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J]. 中華臨床感染病雜志，2013，6(1)：181．

[3]European Association for the Study of the Liver． EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infecti-on[J].J Hepatol，2017，67(2):370-398．

[4]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，

． Erratum to: Asian-Pacificconsensus statement on the management of chronic hepatitis B: a2012 update[J]． Hepatol Int，2012，6(4):809-810.

[5]莊輝，翁心華.核苷和核苷酸藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].中華肝臟病雜志，2013，21(1):15-22.

[6]Marcellin P, Gane EJ, Tsai N,

. Seven years of treatment with tenofovir DF for chronic hepatitis B virus infection is safe and well tolerated and associated with sustained viroloogical,biochemical and serological responses with no detectable resistance[J].Hepatology,2013,58:649.

[7]李艷樂，劉妍，許智慧，等.各種恩替卡韋耐藥HBV株鑒定及替諾福韋酯對其抑制力分析[J].傳染病信息，2013，26(2):96-99.

[8]劉潔，漆俊，胥富波，等，富馬酸替諾福韋酯單藥長期治療多藥耐藥慢性乙型肝炎患者的臨床療效及安全性分析[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志，2018，30(7)：64-67.

[9]李慧姣，王慧雯，杜漫，等，替諾福韋治療NAs經(jīng)治耐藥或應(yīng)答不佳的慢性乙肝患者臨床效果及安全性[J].山東醫(yī)藥，2018，58(8):57-59.

[10]林厚熊． 替諾福韋與恩替卡韋治療HBeAg陽性初治慢性乙型肝炎患者的臨床療效[J]． 山東醫(yī)藥，2016，56( 33) :92-94.

[11]陳若雷. 替諾福韋酯聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療對耐藥慢性乙肝患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg陽性血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的影響[J]. 中國醫(yī)師雜志，2018，20(10)：1576-1579.

[12]Langness JA ，Hindman JT,Johnson SC,

. The frequency of adjusted renal dosing of tenofovir DF and its effects on patient outcomes[J]. J Pharm Pract，2013，26(4)：397-400.