肝癌是全球第六大癌癥，是癌癥相關(guān)死亡的第四大最常見(jiàn)疾病

。我國(guó)是肝病大國(guó)，每年因肝癌死亡的人數(shù)約占全球肝癌死亡人數(shù)的半數(shù)以上

，嚴(yán)重威脅國(guó)人的生命健康。肝癌的5年生存率不足15%

，大部分患者確診肝癌時(shí)已到中晚期，多年來(lái)肝癌的治療手段進(jìn)展緩慢，生存率改善并不理想。中醫(yī)藥的整體調(diào)理對(duì)于提高原發(fā)性肝癌患者的免疫力、改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，肝細(xì)胞癌(HCC)的免疫聯(lián)合靶向藥物治療成為該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，并且在HCC治療中已取得不少成果。本文就中藥聯(lián)合免疫抑制劑及靶向藥治療晚期肝癌并肺多發(fā)轉(zhuǎn)移患者1例治療心得分享如下。

綜上所述，UKA手術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短、總失血量少、術(shù)后住院天數(shù)少等特點(diǎn)。但無(wú)論是UKA或是TKA手術(shù)方式，術(shù)后隱性失血占總失血量百分比均較大，且手術(shù)時(shí)間與圍手術(shù)期總失血量呈明顯正相關(guān)。臨床醫(yī)生應(yīng)提高手術(shù)技術(shù)，手術(shù)過(guò)程中簡(jiǎn)化手術(shù)步驟，縮短手術(shù)時(shí)間以減少?lài)中g(shù)期總失血量；術(shù)后警惕隱性失血的狀況，尤其應(yīng)了解TKA手術(shù)治療單側(cè)間室膝骨關(guān)節(jié)炎時(shí)圍手術(shù)期隱性出血量明顯增加。重視圍手術(shù)期的護(hù)理與治療，對(duì)比術(shù)前與術(shù)后3 d Hb和Hct的變化有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱性失血，降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。

1 典型病案

1.1 病例資料 郭某，男性，29歲，因“反復(fù)腹脹10 d，加重3 d”于2020年11月9日入住湖北省中醫(yī)院。既往慢性乙型肝炎病史多年，未治療?；颊哂?020年10月末無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹，食后加重，同時(shí)伴有乏力，肝區(qū)不適，大便稀溏，大便次數(shù)增多，未進(jìn)行治療；2020年11月6日出現(xiàn)腹脹進(jìn)行性加重，小便少，2020年11月9日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部CT，結(jié)果提示：肝硬化，脾大，門(mén)靜脈高壓，肝左葉占位性病變，腹腔積液，肝門(mén)多發(fā)小淋巴結(jié)，雙肺下葉多發(fā)結(jié)節(jié)，遂來(lái)本院就診。入院查體：神志清楚,精神差,無(wú)肝掌，無(wú)蜘蛛痣，慢性肝病面容,皮膚粘膜及鞏膜輕度黃染,腹肌緊張,腹部有壓痛、無(wú)反跳痛,肝肋下可觸及，約肋下4cm，脾肋下未及，肝區(qū)無(wú)叩擊痛,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,雙下肢無(wú)水腫。舌淡，苔薄白，脈弦細(xì)。中醫(yī)診斷：肝癌-脾虛濕困證；西醫(yī)診斷：肝惡性腫瘤；肺繼發(fā)惡性腫瘤；乙型肝炎后肝硬化失代償期；門(mén)脈瘤栓；門(mén)靜脈高壓；自發(fā)性腹膜炎；腹腔積液；脾大；低蛋白血癥。

1.2 治療經(jīng)過(guò) 患者入院后行腹腔穿刺引流出暗紅色血性腹腔積液約700 ml；因患者處于肝癌晚期，伴多發(fā)肺轉(zhuǎn)移，參見(jiàn)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)，肝癌分期屬于Ⅲb期，無(wú)手術(shù)指征，目前治療可選擇方案：①全身治療；②索拉菲尼等靶向藥物治療；③肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)；④放療。與患者家屬談話，家屬拒絕行介入手術(shù)或放療，綜合考慮后選擇免疫抑制聯(lián)合靶向治療。患者于2020年11月24日始行卡瑞利珠單抗(200 mg/次，1次/3周)聯(lián)合侖伐替尼(8 mg/次，1次/d)治療，同時(shí)予以抗病毒(恩替卡韋0.5 mg/次，1次/d)、護(hù)肝護(hù)胃等治療；住院期間辨證服用中藥湯劑治療，根據(jù)患者癥狀、體征及病情變化調(diào)整中藥處方。首次方藥組成：黨參、炒白術(shù)、茯苓、豬苓、茜草、茵陳、枳實(shí)、茅根、龍葵、仙鶴草、小薊、澤瀉各15 g,半枝蓮30 g,白花蛇舌草30 g,重樓(白蚤休、七葉一枝花)、黃芪各20 g,厚樸、陳皮、焦神曲各10 g。

1.3 治療結(jié)果 ①一般情況：治療后患者腹脹癥狀明顯減輕，大便性狀正常，肝區(qū)疼痛不適明顯緩解。②臨床指標(biāo)變化情況：患者入院后病情進(jìn)展迅速，經(jīng)中藥聯(lián)合免疫靶向治療2周后(2020.12.07)，患者異常凝血酶原(PIVKA-II)及甲胎蛋白(AFP)較前(2020.11.26)明顯下降(表1 )；治療3周后(2020.12.15)，腫瘤指標(biāo)顯著下降。③腫瘤影像學(xué)變化：2020年11月10日行腹部CT平掃提示：肝硬化，脾大，門(mén)靜脈高壓，肝左葉占位性病變，腹腔積液，肝門(mén)多發(fā)小淋巴結(jié)，雙肺下葉多發(fā)結(jié)節(jié)(圖1a，圖1b)。2020年11月23日行腹部彩超提示：肝內(nèi)實(shí)性占位性病變(左葉可見(jiàn)一范圍約15×10 cm稍高回聲包塊)、門(mén)靜脈右支及主干內(nèi)栓子形成；肝硬化、腹水(肝前、側(cè)腹、下腹部分別可見(jiàn)前后徑3.9 cm、7.0 cm、9.9 cm無(wú)回聲區(qū))；膽囊繼發(fā)改變、膽汁淤積；脾腫大。2020年12月14日腹部增強(qiáng)CT提示：①肝癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤；門(mén)脈主干、左右支栓塞(瘤栓或血栓)；肝左靜脈栓塞；②雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；③肝硬化、脾大、少量腹水；④脾臟內(nèi)低密度灶，脾梗死·脾臟內(nèi)轉(zhuǎn)移灶？治療1個(gè)月前后肝臟腫瘤影像學(xué)對(duì)比，腹腔積液明顯減少，腫瘤體積未見(jiàn)明顯進(jìn)展(圖2)。

2 討論

近年來(lái)，肝癌治療領(lǐng)域有了突破性進(jìn)展，尤其是靶向治療及免疫治療方面有了顯著的成果。多個(gè)新藥物的涌現(xiàn)給肝癌患者帶來(lái)希望，顯著改善了患者的生存期。侖伐替尼于2018年在多個(gè)國(guó)家級(jí)地區(qū)獲批用于晚期肝細(xì)胞癌一線治療，成為繼索拉非尼后的第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)靶向治療藥物，且侖伐替尼較索拉非尼起效更快，客觀緩解率更高

。侖伐替尼也稱(chēng)樂(lè)伐替尼，是一種酪氨酸激酶(RTK)受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；另外還可抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路，可經(jīng)多途徑發(fā)揮其抗腫瘤效果

。卡瑞利珠單抗是一款人源化抗PD-1單克隆抗體，可與人PD-1受體結(jié)合并阻斷PD-1/PD-L1通路

，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫力，從而形成癌癥免疫治療基礎(chǔ)?？ㄈ鹄閱慰垢伟┻m應(yīng)癥的獲批，主要基于一項(xiàng)卡瑞利珠單抗治療既往系統(tǒng)性治療失敗的中國(guó)晚期肝細(xì)胞癌的全國(guó)多中心II期臨床研究結(jié)果。由秦叔逵教授牽頭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)

，在一線系統(tǒng)性治療后進(jìn)展或不可耐受的肝癌患者，采用卡瑞利珠單抗單藥治療仍能獲益，客觀緩解率較高、緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，即使在基線條件很差的情況下，卡瑞利珠單抗仍然顯示出與其他PD-1單抗可比的療效，并且安全性和耐受性良好。在本病例報(bào)道中，患者處于肝癌晚期并肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮患者一般狀況差，予以中藥聯(lián)合免疫靶向治療，患者腹脹、黃疸癥狀改善，飲食營(yíng)養(yǎng)狀況改善，提高其生活質(zhì)量，減輕痛苦，最終延長(zhǎng)患者總生存期。

肝癌的中醫(yī)治療以扶正祛邪為大法，大體可分為早、中、晚期。如《醫(yī)宗必讀·積聚》：“初者，病邪初起，正氣尚強(qiáng)，邪氣尚淺，則任受攻中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補(bǔ)；末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補(bǔ)”

。初宜行氣活血、解毒散結(jié)，后以益氣養(yǎng)陰、疏肝健脾。如晚期出現(xiàn)腹脹如鼓之腹水征，可配合利水消腫；如合并有黃疸則應(yīng)配合利濕退黃；如合并有消化道出血?jiǎng)t應(yīng)加強(qiáng)寧血止血。綜合考慮本例患者病情，治療以扶正健脾，解毒消腫為主，擬定主方藥物組成為：黃芪、重樓各20 g，炒白術(shù)、黨參、茯苓、澤瀉各15 g；半枝蓮、白花蛇舌草各30 g；神曲、陳皮各10 g。方中黃芪、白術(shù)、黨參益氣扶正健脾，茯苓、澤瀉利水滲濕，半枝蓮、白花蛇舌草、重樓清熱解毒消腫散結(jié)，此外，白花蛇舌草具有抗腫瘤、抗炎、增強(qiáng)免疫功能等作用

，半枝蓮具有促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用

，神曲健脾和胃，陳皮理氣健脾燥濕?；颊呷朐簳r(shí)以腹脹、納差、大便稀溏、大便次數(shù)增多等消化道癥狀為主，白細(xì)胞、血小板指標(biāo)偏低，又合并鼻腔出血，血性腹水，因此在主方基礎(chǔ)上加用茜草、澤瀉、小薊、白茅根等止血藥物。連續(xù)用藥5 d后，患者大便正常，腹脹明顯，查體腹肌緊張，C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原等感染指標(biāo)上升，處方加用敗醬草、蒲公英等清熱解毒藥物，同時(shí)加強(qiáng)抗感染治療，服藥后患者腹膜炎癥狀體征改善，復(fù)查感染指標(biāo)漸下降；后期患者口干癥狀明顯，舌質(zhì)紅，黃疸指數(shù)升高，加用金錢(qián)草、茵陳、虎杖等利膽退黃，石斛、白芍養(yǎng)陰補(bǔ)肝腎，鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)。因患者處于肝硬化階段，伴有食管胃底靜脈曲張、脾大、門(mén)靜脈高壓，后期用藥選用作用平緩藥物，如丹參，有較好的保肝、消炎抑菌、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等作用

。

原發(fā)性肝癌為西醫(yī)學(xué)病名概念，是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。根據(jù)原發(fā)性肝癌發(fā)病時(shí)常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，如上腹腫塊、脅痛、黃疸、腹水等，可歸于中醫(yī)“肝積”“癥積”“臌脹”“壅”“癖黃”黃疸”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝癌的發(fā)生與飲食內(nèi)傷、情志失調(diào)、外邪侵襲、肝病遷延、先天稟賦不足和臟腑虛弱等內(nèi)外因素密切相關(guān)。感受邪毒，肝氣郁結(jié)，飲食內(nèi)傷是患病的主要原因。而正氣虧損、臟腑失調(diào)是發(fā)病的內(nèi)在條件。若情志郁怒，不得發(fā)泄而致肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，結(jié)于腹中，日久則變生積塊。飲食不節(jié)，過(guò)飽或過(guò)饑，嗜酒過(guò)度，損傷脾胃，脾虛濕困，運(yùn)化不健，水濕停聚，聚于腹內(nèi)，發(fā)為臌脹，久之成瘤塊。本病主要病理要素為“毒”“瘀”“虛”，因正氣虛弱，外受邪毒，或食霉變食品，邪郁日久，化毒成瘀，終成癥積。

其次，《胭脂扣》本身具有濃郁的傳統(tǒng)色彩。作為愛(ài)情信物的“胭脂扣”既是愛(ài)情的見(jiàn)證者又是歷史的縮影。情感的變遷、香港的流變近半個(gè)世紀(jì)的歷史哪一點(diǎn)不是凝聚在這枚胭脂扣上？“摸摸口袋，有件硬物，赫然是那枚胭脂匣子，她不要了！我一想也把它扔在夜路上。車(chē)子絕塵而去，永不回頭?！比甏滟F而流行的定情物，到了八十年代竟成了私人小店內(nèi)的幻影，甚至最終落得被扔掉的命運(yùn)。歷史亦是如此，所有歷史不過(guò)都是當(dāng)下史，過(guò)了“當(dāng)下”似乎早已沒(méi)有存在的意義與價(jià)值，它能呈現(xiàn)給他人的除了時(shí)間的變遷再無(wú)其他。

靶向與免疫的聯(lián)合策略基于各種治療藥物不同的抗腫瘤作用機(jī)制，達(dá)到了1+1>2的協(xié)同獲益，在臨床研究和實(shí)踐中也顯示出了良好的效果，以IMbrave 150研究為代表的免疫聯(lián)合靶向治療的成功為肝癌后續(xù)治療研究指明了方向

，該研究顯示阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗較索拉非尼在總生存期、中位生存期和總緩解率上均有顯著提升。因此未來(lái)靶向聯(lián)合免疫治療的模式可能是肝癌治療探索的“主戰(zhàn)場(chǎng)”，有望繼續(xù)推進(jìn)肝癌治療療效的提升。

方案中聚合物分子量為2000萬(wàn)，濃度為1500mg·L-1，體系粘度為 40mPa·s，注入量為前置段塞注入0.01PV，主段塞注入0.3PV，后置段塞注入0.2PV，注入速度為 0.12PV·a-1。方案 1～5用于分析表面活性劑的界面張力對(duì)驅(qū)油效果的影響，方案6～10用于分析表面活性劑影響下的毛管力對(duì)驅(qū)油效果的影響，方案10～15用于分析表面活性劑吸附濃度對(duì)驅(qū)油效果的影響。

綜合而言，聯(lián)合治療將是未來(lái)肝癌的重要治療策略和探索方向。晚期肝癌患者常伴有多系統(tǒng)不適癥狀，中醫(yī)藥對(duì)于癥狀改善方面有重要作用。通過(guò)多學(xué)科、多手段聯(lián)合治療策略，充分利用現(xiàn)有治療藥物和手段，以最大化提升患者生存時(shí)間與生活質(zhì)量，為更多肝癌患者提供更多治療選擇。

[1]Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,

.Global cancer statistics 2018:Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.

[2]Zheng R,Zeng H,Zhang S,

.Estimates of cancer incidence and mortality in China,2013[J].Chinese J Cancer,2017,36(8):384-389.

[3]Zeng H,Chem W,Zheng R,

.Changing cancer survival in China during 2003-15: A pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J].Lancet Glob Health,2018,6(5):e555-e567.

[4]李中梓.醫(yī)宗必讀[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,1999:206-212.

[5]李梓盟,張佳彥,李菲,等.白花蛇舌草抗腫瘤化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息,2021,38(2):74-79

[6]張建文,竇錦明.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的半枝蓮促腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技,2020,27(6):893-895,953.

[7]許紅蕾,王庭芳,張川.丹參素及其衍生物藥理作用機(jī)制和應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2021,38(2):237-243.

[8]Kudo M,Finn RS,Qin SK,

.Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet,2018,391(10126):1163-1173.

[9]牟迪,韓穎,任秀寶.侖伐替尼治療惡性實(shí)體瘤的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2020,27(4):445-451.

[10]Guzik K,Tomala M,Muszak D,

.Development of the inhibitors that target the PD-1/PD-L1 interaction-A brief look at progress on small molecules,peptides and macrocycles[J].Molecules,2019,24(11):E2071.

[11]Nowicki TS,Hu-Lieskovan S,Ribas A.Mechanisms of resistance to PD-1 and PD-L1 blockade[J].Cancer J,2018,24(1):47-53.

[12]Shukui Q,Zhenggang R,Zhiqiang M,

.Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre,open-label,parallel-group,randomised,phase 2 tri-al[J].Lancet Oncol,2020,21(4):571-580

[13]Ducreux M,Zhu A,Qin S,

.Atezolizumab+bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: safety results from the Phase III IMbrave150 study[J].J Hepatol,2020,73:S121.