肝細(xì)胞癌(HCC)是目前最常見(jiàn)的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，其發(fā)病率占全世界腫瘤的7%，死亡率位居第二

。HCC發(fā)病在全球呈上升趨勢(shì)，是腫瘤研究領(lǐng)域的難點(diǎn)與熱點(diǎn)之一，研究其發(fā)病機(jī)制及找到特定治療靶點(diǎn)尤為重要。目前對(duì)HCC中涉及的關(guān)鍵致癌因子和相關(guān)抑制通路有較多的認(rèn)識(shí)，如經(jīng)典的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路、膜受體酪氨酸蛋白激酶(Ras/Raf/MAPK)通路、Wnt/β-catenin通路，近年來(lái)較受關(guān)注的Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)通路、HH(Hedgehog)通路、Hippo通路等。其中，經(jīng)典的PI3K/Akt通路被認(rèn)為在50%的HCC中是最關(guān)鍵的

。PI3K/Akt通路與HCC的臨床病理特征有關(guān)，并在調(diào)控肝癌細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和代謝方面具有重要作用

。對(duì)于HCC的治療，目前被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的西藥有索拉菲尼和侖伐替尼等，但其副作用大、經(jīng)濟(jì)成本高、中位生存率較低，臨床應(yīng)用上多欠滿意

。中醫(yī)藥在HCC的防治方面，有穩(wěn)定、安全、成本較低等優(yōu)勢(shì)，一些中藥復(fù)方及單味中藥也展示了較好的療效和研究前景

。同時(shí)，中醫(yī)藥也被納入HCC的相關(guān)指南以指導(dǎo)臨床治療。但目前，無(wú)論是中藥復(fù)方、單味中藥，還是中藥單體，對(duì)HCC的作用靶點(diǎn)及機(jī)制研究均尚未深入。本文依據(jù)中藥單體化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，整理并歸納近年來(lái)通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路以防治HCC的中藥單體機(jī)制研究，為進(jìn)一步研究中藥單體的抗肝癌作用提供支持與探索。

1 PI3K/Akt信號(hào)通路概述

PI3K作為脂質(zhì)激酶家族中的一員，可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類異構(gòu)體，其中Ⅰ型在腫瘤中起到了非常重要的作用

。Akt是PI3K下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶，屬于蛋白激酶AGC亞家族

。經(jīng)典的PI3K/Akt激活模式中，激活的磷酸化Akt使包括叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O亞家族(FOXO)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)等在內(nèi)的多個(gè)下游底物磷酸化，調(diào)節(jié)各種關(guān)鍵的細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、生存、基因組穩(wěn)定、葡萄糖代謝和血管新生等

。PI3K/Akt信號(hào)通路在約50%的HCC中異?；罨诟伟┑陌l(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用

。見(jiàn)圖1。

PI3K被多種上游細(xì)胞表面受體激活后，Ⅰ型PI3K催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)在肌醇環(huán)D3位磷酸化生成第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)，進(jìn)而激活蛋白激酶B(PKB/Akt)

。Akt和上游的3-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶-1(PDK1)通過(guò)PI3K中的PH結(jié)構(gòu)域與磷脂酰肌醇3(PIP3)相互作用，并通過(guò)PDK1激活內(nèi)部Thr308位點(diǎn)磷酸化

。

2 中藥單體抗HCC

2.1 黃酮類 黃酮類單體是許多中草藥的有效成分。已有研究顯示其在肝臟疾病方面的療效顯著，可通過(guò)多靶點(diǎn)、多機(jī)制起到保肝作用

。目前，大量研究表明以黃酮醇類為主的黃酮類中藥單體可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路以抑制肝癌細(xì)胞增殖、縮短細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成等，從而起到抗HCC的作用。

2.1.1 黃酮醇類 劉影

的研究表明黃酮醇單體高良素姜對(duì)人SMMC-7721細(xì)胞增殖的抑制作用明顯。與順鉑對(duì)照組相比較，高良姜素干預(yù)組的PI3K、Akt、p-Akt 的表達(dá)下調(diào)，同時(shí)磷酸酶張力蛋白同源物(PTEN)、半胱天冬酶(Caspase-9)的表達(dá)上調(diào)。槲皮素是澤漆提取的主要成分之一，廣泛存在于槐米、側(cè)柏葉、桑寄生、三七，為黃酮醇單體。孫佳等

的研究表明槲皮素對(duì)SMMC-7721細(xì)胞的增殖作用抑制明顯；與空白對(duì)照組相比，槲皮素可上調(diào)PTEN、Caspase-9蛋白的表達(dá)量，并下調(diào)Akt的表達(dá)。姜黃素是由姜科、天南星科的植物中提取的黃酮醇單體。鄧進(jìn)巍等

發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)人HL-7702系細(xì)胞有明顯抑制作用；與空白組相比，姜黃素干預(yù)組的PI3K、Akt、mTOR、Bax、Caspase-3的表達(dá)量均增高，淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2) 的表達(dá)下調(diào)。以上結(jié)果表明黃酮醇單體高良姜素、槲皮素、姜黃素均能通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路抑制人肝癌細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.2.2 其他苷類 黨參多糖為黨參的主要活性成分之一，為糖苷類多糖。劉云鶴等

的研究表明，50 μmol/L 濃度以下的黨參多糖可明顯劑量依賴性抑制 HepG2細(xì)胞的增殖。黨參多糖處理的HepG2細(xì)胞中p-PI3K的表達(dá)明顯下調(diào)，且p-Akt/Akt降低。山茱萸多糖是山茱萸的主要活性成分之一，為糖苷類多糖。李媛等

的研究表明山茱萸多糖對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞的增殖抑制率最高為89.72%(50 mg/ml，48 h)。與空白組對(duì)比，而山茱萸多糖干預(yù)的人HepG2細(xì)胞中Bax、Cleaved-Caspase-3、Klotho表達(dá)量增高，Ki67、Bcl-2、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt 表達(dá)則降低。周柯均等

的研究表明氧苷類單體白藜蘆醇對(duì)HepG2細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用。白藜蘆醇治療組中PI3K p85、p-Akt和CyclinA2蛋白的表達(dá)水平明顯降低。以上結(jié)果表明黨參多糖、山茱萸多糖、白藜蘆醇均能通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路，抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其中白藜蘆醇還可通過(guò)抑制PI3K/Akt通路縮短腫瘤細(xì)胞周期。

2.4 香豆素類、甾類及生物堿類 香豆素類單體佛手柑內(nèi)酯廣泛存在于蛇床子、白芷、北沙參。趙麗萍等

的研究表明佛手柑內(nèi)酯可明顯抑制HepG2和Hep3B細(xì)胞的增殖活性。與空白組相比，佛手柑內(nèi)酯干預(yù)組上調(diào)Caspase-3、Caspase-8的表達(dá)，并下調(diào)Bcl2、PI3K的表達(dá)。沙地蟾毒素即蟾蜍中提取的甾類二烯內(nèi)酯單體。Zhang等

的研究表明與對(duì)照組相比，經(jīng)沙地蟾毒素處理的肝癌細(xì)胞中的p110α和Akt的水平均降低，PTEN的磷酸化程度則增強(qiáng)?？鄥A是由苦參的根、莖、果實(shí)中提取的喹啉嗪生物堿單體

。Liu等

的研究表明苦參堿干預(yù)的Hep3B和HuH7細(xì)胞中p110α、p85、Akt、p-Akt(Ser473)的表達(dá)水平可成劑量依賴性降低。與單獨(dú)使用苦參堿干預(yù)相比，合并抑制Akt可增加凋亡細(xì)胞的數(shù)量，降低PARP水平。同時(shí)抑制Akt也可增強(qiáng)G2/M細(xì)胞周期阻滯，降低細(xì)胞周期蛋白(cdc25C)、cdc2和cyclin B1的表達(dá)量。以上結(jié)果表明佛手柑內(nèi)酯、沙地蟾毒素、苦參堿均能通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路，抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其中苦參堿還可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路縮短腫瘤細(xì)胞周期。

PI3K/Akt信號(hào)通路的持續(xù)激活在包括HCC在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用

。在促進(jìn)腫瘤發(fā)展及腫瘤復(fù)發(fā)方面，PI3K/Akt信號(hào)通路可能通過(guò)激活并磷酸化mTOR，以縮短細(xì)胞周期，加速腫瘤的發(fā)展進(jìn)程

。在促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移方面，PI3K/Akt信號(hào)通路主要通過(guò)增加NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，或磷酸化細(xì)胞機(jī)動(dòng)蛋白palladin的Ser507位點(diǎn)，或通過(guò)激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)以促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移

。在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡方面，PI3K/Akt通路可通過(guò)磷酸化促凋亡蛋白BAD直接調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，或通過(guò)促進(jìn)線粒體膜通道孔(MPTP)開(kāi)放使促凋亡因子外流，并激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

。在促進(jìn)腫瘤血管生成方面，PI3K/Akt通路主要通過(guò)調(diào)控HIF-1使VEGF高表達(dá)，或通過(guò)磷酸化S1177激活血管內(nèi)皮的eNOS以促進(jìn)血管新生

。同時(shí)PI3K/Akt通路也可與其他信號(hào)通路之間存在多層次的相互作用來(lái)互相影響HCC的發(fā)生發(fā)展。

科學(xué)是人類在自身和社會(huì)發(fā)展過(guò)程中對(duì)客觀世界的正確認(rèn)識(shí)。科學(xué)不僅本身蘊(yùn)涵著道德的價(jià)值，它的每一次進(jìn)步都會(huì)對(duì)社會(huì)倫理道德帶來(lái)不同程度的沖擊?？茖W(xué)有著豐富的價(jià)值，但人們往往只是重視科學(xué)在認(rèn)識(shí)世界和改造客觀世界的過(guò)程中的工具和手段的價(jià)值功能，對(duì)科學(xué)的道德價(jià)值關(guān)注不夠。要真正理解科學(xué)精神及其價(jià)值，充分發(fā)揮科學(xué)的各種價(jià)值功能。

2.1.2 其他黃酮類 胡麗亞等

的研究表明異黃酮類單體葛根素對(duì)人HepG2細(xì)胞有抑制增殖的作用，治療組的PTEN、Cleaved-Caspase-3、Bax、p27表達(dá)明顯上調(diào)，p-Akt、cyclin D1、Bcl-2表達(dá)下調(diào)，p-Akt/Akt降低且Bax/bcl-2升高。鴉膽子苦醇主要存在于鴉膽子的仁中，為黃酮類苦木內(nèi)酯單體

。Ye等

的研究表明鴉膽子苦醇在體內(nèi)外均對(duì)Bel7404細(xì)胞有抑制作用。鴉膽子苦醇干預(yù)的Bel7404細(xì)胞中PI3K、p-Akt、p-mTOR的表達(dá)下調(diào)。Huang等

的研究表明二氫黃酮單體異甘草素在體內(nèi)外均對(duì)Hep3B細(xì)胞有抑制作用。經(jīng)48 h的干預(yù)，治療組中cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-9、Bax、cleaved-PARP表達(dá)上調(diào)，Bcl-2表達(dá)降低。同時(shí)異甘草酸也可下調(diào)細(xì)胞cyclin D1的水平，抑制Hep3B細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變。菟絲子總黃酮主要由菟絲子提取，是黃酮類單體。鄭義博等

的研究表明菟絲子總黃酮對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制和凋亡均有量-效正相關(guān)，并可上調(diào)PTEN的表達(dá)，下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)。以上結(jié)果表明葛根素、鴉膽子苦醇、異甘草素均能通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路抑制肝癌細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其中葛根素及異甘草素還可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt縮短細(xì)胞周期，菟絲子總黃酮?jiǎng)t可抑制腫瘤血管生成。

胡適的時(shí)間觀以“進(jìn)化”“不朽”“經(jīng)濟(jì)”“閑暇”等為關(guān)鍵詞，顯然時(shí)間的客觀結(jié)構(gòu)、特征不是其思考重點(diǎn)。“進(jìn)化”強(qiáng)調(diào)古今異質(zhì)以及革故鼎新的進(jìn)步趨勢(shì)，這種不可逆轉(zhuǎn)的、線性的時(shí)間觀賦予個(gè)體追趕潮流、力求“經(jīng)濟(jì)”的時(shí)間意識(shí)?！安恍唷苯沂竟沤裣嗬m(xù)，強(qiáng)調(diào)“小我”在無(wú)窮時(shí)空的延展中不可磨滅的影響，這既有對(duì)過(guò)往的尊重，或?qū)κ嘏f的抗?fàn)?，也有?duì)未來(lái)的警示和擔(dān)當(dāng)。“經(jīng)濟(jì)”的時(shí)間強(qiáng)調(diào)高效，也使“閑暇”有了可能。

“個(gè)人所得稅法出臺(tái)以來(lái)，基本減除費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了四次調(diào)整，從每月800元到1600元，再到2000元、3500元，每次征求意見(jiàn)后都會(huì)再進(jìn)行調(diào)整，看似尊重民意，卻給人們?cè)斐蓚€(gè)稅改革等同于調(diào)整起征點(diǎn)的誤解?！眲⒖酸恼J(rèn)為，應(yīng)科學(xué)測(cè)算基本減除費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)涵和依據(jù)應(yīng)當(dāng)清晰，明確除基本生計(jì)支出外，是否包括取得綜合所得的成本費(fèi)用，在此基礎(chǔ)上，再設(shè)計(jì)各項(xiàng)專項(xiàng)附加減除。

2.2 苷類 苷類單體化學(xué)結(jié)構(gòu)種類較多。以分布于較多中草藥的皂苷類為例，其被認(rèn)為在抗炎、抗癌、保肝等多方面具有較好的效果，抗HCC方面的作用機(jī)制主要集中在細(xì)胞毒活性、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抑制腫瘤新生血管生成、抑制端粒酶活性等

。

2.3 萜類 以倍半萜類、二萜類為主的萜類單體是一種骨架類型最復(fù)雜、最多樣的次生代謝產(chǎn)物

。大量研究認(rèn)為其具有顯著的細(xì)胞毒活性，并被認(rèn)為可抑制以PI3K/Akt通路為主的HCC相關(guān)信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白的表達(dá)活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。吳皓等

表明倍半萜類單體莪術(shù)醇對(duì)HepG2細(xì)胞的增殖抑制呈劑量依賴性，50 μmol/L的莪術(shù)醇干預(yù)24 h的抑制增殖效果最明顯。與阻斷劑對(duì)照組相比，莪術(shù)醇干預(yù)的HepG2細(xì)胞中p-PI3K、p-Akt表達(dá)下調(diào)，Caspase-3表達(dá)上調(diào)。澤瀉醇是澤瀉塊莖中提取的四環(huán)三萜類單體。Li等

的研究表明與對(duì)照組相比，澤瀉醇B23-乙酸酯干預(yù)的SK-Hep1中，Bax、Caspase-3和Caspase-9表達(dá)上調(diào)，Bcl-2、p-PI3K/Akt表達(dá)下調(diào)，并可抑制肝癌細(xì)胞活力，阻滯細(xì)胞周期。穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮提取的二萜內(nèi)酯類單體。范羿等

的研究表明穿心蓮內(nèi)酯對(duì)HepG2細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用。穿心蓮內(nèi)酯干預(yù)組中的PI3K、p-Akt蛋白量明顯減少。同時(shí)穿心蓮內(nèi)酯干預(yù)的HepG2細(xì)胞的凋亡率也與濃度成負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果表明莪術(shù)醇、澤瀉醇及穿心蓮內(nèi)酯均能通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路，抑制肝癌細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3 討論

2.2.1 皂苷類 馮曉異等

的研究表明三萜皂苷類單體三七總皂苷可明顯抑制體內(nèi)外H22細(xì)胞的增殖，并降低H22細(xì)胞的存活率。三七總皂苷治療組的Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR的表達(dá)均下調(diào)，Caspase-3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、Bax的表達(dá)均上調(diào)。偏諾皂苷是由重樓根中提取的甾體皂苷類單體。研究發(fā)現(xiàn)其可呈劑量依賴性抑制HepG2異種移植瘤的生長(zhǎng)

。經(jīng)重樓偏諾皂苷(PS1,PS2)干預(yù)后的HepG2異種移植瘤(1 mg/kg和3 mg/kg)，Bcl-2表達(dá)減少，Bax、Caspase-8和Caspase-3表達(dá)增加。同時(shí)，Chen等

還發(fā)現(xiàn)樓偏諾皂苷(PS1,PS2)可降低細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和Akt磷酸化，增強(qiáng)p38和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)的磷酸化。以上結(jié)果表明三七總皂苷與偏諾皂苷均能通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt通路抑制肝癌細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。偏諾皂苷同時(shí)還調(diào)控了JAK/STAT通路以抑制肝癌細(xì)胞增殖。

在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中，已發(fā)現(xiàn)多種中藥單體可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路抑制HCC的細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡、縮短腫瘤細(xì)胞周期

。此類中藥單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)多為黃酮類、皂苷類、苷類、萜類、香豆素類、甾類、生物堿類，并以黃酮類為主，詳見(jiàn)表1。

經(jīng)研究，筆者還發(fā)現(xiàn)這些中藥單體多由補(bǔ)益(菟絲子、桑寄生、黨參、山茱萸、甘草等)、清熱(車前草、重樓、穿心蓮、苦參、蛇舌草、蟾蜍等)、活血(莪術(shù)、三七、郁金等)類中藥提取。目前學(xué)者認(rèn)為HCC的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，也多伴濕、熱、毒、瘀相交的特點(diǎn)

。故在組方選藥上也多以扶正祛邪、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀、清熱解毒等治法為主。其中，補(bǔ)益類藥物可扶正，清熱類藥物可攻邪，與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中其抑制增殖、縮短細(xì)胞周期的功能相符合?；钛愃幬锟上邪Y之塊、通絡(luò)以抗肝臟纖維化，也與基礎(chǔ)研究中認(rèn)為的促凋亡、抑制血管生成相符合。

加強(qiáng)東、中西部旅游協(xié)作，促進(jìn)旅游者和市場(chǎng)要素流動(dòng)，形成互為客源、互為市場(chǎng)、互動(dòng)發(fā)展的良好局面。加強(qiáng)鄉(xiāng)村旅游產(chǎn)品與城市居民休閑需求的對(duì)接，統(tǒng)籌城鄉(xiāng)基礎(chǔ)設(shè)施和公共服務(wù)，加大城市人才、智力資源對(duì)鄉(xiāng)村旅游的支持，促進(jìn)城鄉(xiāng)間人員往來(lái)、信息溝通、資本流動(dòng)，加快城鄉(xiāng)一體化發(fā)展進(jìn)程。注重旅游資源開(kāi)發(fā)的整體性，鼓勵(lì)相鄰地區(qū)打破行政壁壘，統(tǒng)籌規(guī)劃，協(xié)同發(fā)展。依托風(fēng)景名勝區(qū)、歷史文化名城名鎮(zhèn)名村、特色景觀旅游名鎮(zhèn)、傳統(tǒng)村落，探索名勝名城名鎮(zhèn)名村“四名一體”全域旅游發(fā)展模式。

雖然大量中藥及其提取物在實(shí)驗(yàn)及臨床觀察上已被證明對(duì)HCC有直接作用，在實(shí)際應(yīng)用中，仍需以辨證論治為主，并在HCC的不同階段隨證選藥組方

。同時(shí)，大部分中藥單體抗HCC的研究停留在動(dòng)物與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，對(duì)基礎(chǔ)藥理、毒理等的研究仍有不足，缺乏有效治療HCC的單味藥物

。HCC也是一個(gè)會(huì)導(dǎo)致多通路失調(diào)的復(fù)雜疾病，所以尋找能夠同時(shí)抑制多條主要信號(hào)通路，精準(zhǔn)治療HCC的中藥單體是一個(gè)較好的研究方向

，仍需進(jìn)一步研究，為臨床應(yīng)用中藥防治HCC提供科學(xué)理論基礎(chǔ)。

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