徐秀娟 徐棟庭 邱凱莎

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是以呼吸道癥狀和持續(xù)氣流受限為特征的疾病，是2020年的第三大死亡原因[1-2]。在亞洲人群中，與慢阻肺相關(guān)的住院花費約占總醫(yī)療費用的50%，慢阻肺的急性加重是患者病程中的一個重要事件，是慢阻肺患者高住院率和死亡率的主要因素，同時也給全球經(jīng)濟造成了巨大負擔(dān)[3-6]。慢阻肺加重會使患者的肺功能進一步惡化，使患者再入院率及死亡率顯著升高，因此，為了降低慢阻肺患者的再入院率，如何早期識別患者再入院的危險因素進行干預(yù)措施的實施成為一個重要議題。近年來已經(jīng)有一些研究關(guān)注于慢阻肺的預(yù)后，并進行臨床預(yù)測模型的構(gòu)建，但對于一年再入院的危險因素研究方面較少，且尚未構(gòu)建出臨床預(yù)測模型[7]。因此本研究旨在分析慢阻肺患者一年再入院的相關(guān)危險因素，并基于列線圖Nomogram構(gòu)建出慢阻肺患者一年再入院的臨床預(yù)測模型，從而采取有效的控制措施，為提高臨床療效和改善患者預(yù)后提供參考。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年1月至2019年1月期間我院因慢阻肺入院的患者440例，為了構(gòu)建和驗證模型，將研究對象根據(jù)時間順序，按照7∶3的比例拆分為兩部分，即2016年1月至2018年1月的308例數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，2018年2月至2019年1月的132例數(shù)據(jù)作為驗證集。納入標準：①符合慢阻肺的診斷標準，即FEV1/FVC<0.7；②年齡為40歲及以上的患者；③簽署知情同意書，積極配合治療者。排除標準：①年齡為40歲以下的患者；②入院時直接進入ICU的患者；③合并嚴重精神疾病不能配合治療的患者；④未簽署知情同意書。本研究已通過本院倫理委員會的批準(批準號：2019034)且所有患者或家屬均簽署知情同意書。

二、資料收集與臨床變量的選取

通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻并結(jié)合臨床，選取可能慢阻肺患者再入院相關(guān)的危險因素納入研究，最終納入的臨床變量包括：性別、年齡、BMI、吸煙史、入院首次血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、使用抗生素、發(fā)熱、肺功能、吸入藥物治療、醫(yī)院住院時間、家庭無創(chuàng)呼吸機使用、既往住院史、合并癥、GOLD分級、入住ICU、使用有創(chuàng)通氣等。再入院定義為出院后一年內(nèi)因慢阻肺再次住院，因除了慢阻肺以外的任何原因住院的，均被排除。

其中肺功能檢測結(jié)果均為吸入支氣管舒張劑后所得，使用耶格/MASTERsCOPE+APS肺功能測試儀進行測定，輸入患者的身高、BMI、年齡等信息，檢測用力肺活量(FVC)，記錄第1秒用力呼氣末容積(FEV1)并得到FEV1/FVC的百分比；既往住院史指在住院前一年內(nèi)因慢阻肺入院；GOLD分級根據(jù)FEV1%pred進行分級，其中Ⅰ級：FEV1%pred≥80%；Ⅱ級：50%≤FEV1%pred<80%；Ⅲ級：30%≤FEV1%pred<50%；Ⅳ級：FEV1%pred<30%或FEV1%pred<50%且伴有慢性呼吸衰竭。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、慢阻肺患者再入院影響因素的單因素分析

對308例研究對象進行相關(guān)風(fēng)險因素分析，其中再入院組有186例，非再入院組有122例，經(jīng)單因素Cox回歸分析，兩組對比，共有8個變量組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，包括：嗜酸性粒細胞百分比、血小板總數(shù)、C反應(yīng)蛋白、FEV1、吸入藥物治療、既往住院史、神經(jīng)肌肉疾病、GOLD分級(見表1)。

表1 慢阻肺患者再入院影響因素的單因素Cox回歸分析結(jié)果(n=308)

二、慢阻肺患者再入院影響因素的多因素Cox回歸分析

將上述8個變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示5個變量有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，賦值(見表2)。包括：嗜酸性粒細胞百分比、FEV1、吸入藥物治療、既往住院史、神經(jīng)肌肉疾病，具體(見表3)。

表2 影響因素賦值表

三、慢阻肺患者再入院的臨床預(yù)測模型構(gòu)建

根據(jù)表3多因素Cox回歸分析的結(jié)果構(gòu)建出患者再入院的臨床預(yù)測模型。為了方便臨床應(yīng)用，我們將此臨床預(yù)測模型可視化呈現(xiàn)，繪制出Nomogram(見圖1)。通過該諾模圖可以對每個風(fēng)險變量的相應(yīng)數(shù)值進行評分，所以變量的得分相加而得到的總分可以對應(yīng)出慢阻肺患者再入院的估計概率。

圖1 慢阻肺患者再入院臨床預(yù)測模型的Nomogram

表3 慢阻肺患者再入院影響因素多因素Cox回歸分析結(jié)果(n=308)

四、臨床預(yù)測模型的驗證

驗證臨床預(yù)測模型主要包括區(qū)分度和校準度，通過ROC曲線評估該模型的區(qū)分度，結(jié)果顯示訓(xùn)練集AUC為0.763(圖2A)，驗證集AUC為0.728(圖2B)，表明該模型具有良好的判別能力。同時，選用H-L擬合優(yōu)度，檢驗評估該模型的校準度，結(jié)果顯示實際值與預(yù)測值具有較好的擬合度(圖3A)：訓(xùn)練集P=0.209(圖3B)：驗證集P=0.646)，表明該模型具有較好的校準度。

圖2 慢阻肺患者再入院臨床預(yù)測模型的ROC曲線

圖3 臨床預(yù)測模型的校準曲線

五、臨床預(yù)測模型的臨床適用性

通過DCA評估該模型的臨床適用性，結(jié)果(見圖4)。DCA結(jié)果顯示模型綠線高于藍線和紅線，表明該模型的凈收益顯著高于兩個極端狀況，即患者可從該模型中獲益，具有較好的臨床適用性。

圖4 臨床預(yù)測模型的決策曲線

討 論

Nomogram是一種實用的疾病預(yù)測工具，已被廣泛運用于某些疾病的診斷和預(yù)后的預(yù)測，具有較高的準確性，且能使模型更易于理解，方便于臨床運用，幫助臨床醫(yī)生更好的作出臨床決策[8-10]。本研究中，訓(xùn)練集有60.4%的慢阻肺患者一年內(nèi)再入院，通過多因素Cox回歸分析確定了5個與慢阻肺患者再入院相關(guān)的獨立預(yù)測因素，即：嗜酸性粒細胞百分比、FEV1、吸入藥物治療、既往住院史、神經(jīng)肌肉疾病。根據(jù)這些獨立預(yù)測因素構(gòu)建出慢阻肺患者一年再入院的臨床預(yù)測模型，并繪制出了Nomogram。訓(xùn)練集的AUC為0.763，驗證集的AUC為0.728，提示模型具有良好的判別能力。同時訓(xùn)練集和驗證集的校準曲線均顯示實際值和預(yù)測值具有較為良好的擬合度。另外，DCA也提示該模型具有較好的臨床適用性。

外周血中嗜酸性粒細胞的增多是目前公認的慢阻肺急性加重和再入院的預(yù)測因素，GOLD 指南使用血清嗜酸性粒細胞絕對值作為指導(dǎo)穩(wěn)定期慢阻肺患者吸入性皮質(zhì)類固醇的使用[1]。然而對于預(yù)測慢阻肺的再入院，嗜酸性粒細胞百分比可能比嗜酸性粒細胞絕對值更具有臨床實用性[10-11]。本研究結(jié)果同樣顯示，隨著嗜酸性粒細胞百分比的升高，患者再入院的風(fēng)險顯著提高。過去有研究將氣道阻塞作為慢阻肺急性加重的預(yù)測因素[12]，CODEX評分研究中使用的氣道阻塞預(yù)測指標，是使用支氣管擴張劑后的FEV1%，用于對患者慢阻肺的嚴重程度進行分級[13]。還有研究顯示FEV1的絕對值還可預(yù)測從急診科出院的慢阻肺患者的再入院率[14]，F(xiàn)EV1已經(jīng)是公認的慢阻肺患者嚴重程度評估和影響長期預(yù)后的指標，是臨床中模型預(yù)測慢阻肺患者長期生存率的常見危險因素[15-16]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1的提高可以顯著降低患者再入院率，是一個有效的預(yù)測指標，與之前的研究結(jié)論一致。

對于肺功能較差、反復(fù)加重的慢阻肺患者，吸入藥物治療可以改善患者肺功能和提高生活質(zhì)量，但本研究結(jié)論卻顯示吸入藥物治療反而提高再入院率，得出該結(jié)論的原因，可能是需要接受吸入藥物治療的患者基線病情較為嚴重，常常需要反復(fù)的住院治療，因此患者的再入院與藥物本身沒有太大相關(guān)性，既往有因慢阻肺住院的患者再入院率較高也與此同理。另外在合并癥方面，本研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉疾病是慢阻肺患者再入院的預(yù)測因素。之前一些研究，同樣表明神經(jīng)肌肉疾病與慢阻肺相關(guān)的再入院率密切相關(guān)，一項52643例患者的回顧性研究表明既往中風(fēng)史是慢阻肺患者再入院的一個重要危險因素[17]。另外還有研究顯示慢阻肺再入院與卒中之間存在一定的相關(guān)性(r=0.29；P<0.01)，原因之一是這類疾病的存在會影響醫(yī)院的護理質(zhì)量[18]，且這類人群可能無法正確使用藥物吸入器，從而影響藥物的吸入降低療效[7,19]。

但是，本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一項回顧性研究且納入的病例數(shù)較少；其次，Nomogram的預(yù)測效能還需更多前瞻性的驗證隊列來進行驗證，尤其是涉及不同種族和地區(qū)的多中心隊列中；最后，患者住院的絕對指征很難定義，雖然2021年GOLD指南提供了住院指征[1]，但是患者的住院決策受到多種混雜因素的干擾，例如社會風(fēng)俗、經(jīng)濟情況及家庭支持等，這些問題未在本模型中考慮，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，本研究構(gòu)建了一個包含嗜酸性粒細胞百分比、FEV1、吸入藥物治療、既往住院史和神經(jīng)肌肉疾病5個預(yù)測因素的慢阻肺患者一年再入院的臨床預(yù)測模型，訓(xùn)練集和驗證集的ROC曲線、校準曲線和DCA均顯示該模型具有較好的預(yù)測效能，在臨床實踐中可以為臨床醫(yī)生提供決策參考，降低慢阻肺患者再入院率，減輕患者及社會經(jīng)濟負擔(dān)。