王再強，豐俊鵬，劉岢

(1.魯山縣中醫(yī)院 心病科，河南 平頂山 467300；2.平頂山市中醫(yī)院 心病科，河南 平頂山 467000)

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是由于冠狀動脈粥樣硬化，血管壁增厚，導(dǎo)致管腔狹窄、血栓形成，中斷心肌組織供血，其病情危重，病死率較高[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床治療STEMI的有效手段，可通過人工建立導(dǎo)管技術(shù)疏通阻塞動脈，解除動脈缺血，恢復(fù)血氧供給[2-3]。但PCI術(shù)后梗死心肌細胞迅速恢復(fù)供血的同時，也會對處于缺血狀態(tài)的心肌細胞造成刺激，出現(xiàn)代謝障礙，損傷心肌細胞功能和結(jié)構(gòu)完整性，出現(xiàn)梗死區(qū)域無復(fù)流和血流再灌注損傷，增加預(yù)后主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生風險[4]。因此，如何改善PCI預(yù)后一直是臨床研究的重點。本研究旨在分析山莨菪堿聯(lián)合替羅非班治療在經(jīng)PCI術(shù)的STEMI患者中的應(yīng)用效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018年4月至2020年4月魯山縣中醫(yī)院和平頂山市中醫(yī)院102例行PCI治療的STEMI患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組51例。對照組男25例，女26例，年齡54～72歲，平均(63.37±2.71)歲；其中前壁梗死29例，非前壁梗死22例；發(fā)病至行PCI術(shù)時間2～8 h，平均(4.67±1.05)h。觀察組男23例，女28例，年齡55～72歲，平均(62.84±2.87)歲；其中前壁梗死30例，非前壁梗死21例；發(fā)病至行PCI術(shù)時間2～7 h，平均(4.48±1.01)h。本研究經(jīng)魯山縣中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[5]相關(guān)準則；簽署知情同意書。(2)排除標準：行PCI術(shù)前12 h接受溶栓治療；存在嚴重腦血管病史；合并免疫、凝血功能不全；對本研究藥物過敏；合并其他心血管疾病；合并精神疾病。

1.3 治療方法兩組均接受PCI術(shù)治療，根據(jù)患者基礎(chǔ)病情，合理給予調(diào)節(jié)血壓、血糖、血脂等藥物治療。

1.3.1對照組 在術(shù)中輔以替羅非班(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20060265)治療，0.5 mg替羅非班溶于10 mL生理鹽水中，于術(shù)中通過冠狀動脈注射方式推注溶液，在1～3 min內(nèi)完成。

1.3.2觀察組 加用山莨菪堿(遼寧新高制藥有限公司，國藥準字H21024232)治療，采用分次持續(xù)冠狀動脈注射方式進行，按照200 mg·L-1濃度首次注射200 μg，間隔2 min后再次注入200 μg，之后根據(jù)患者體征每隔1 min按照0.15 μg·kg-1劑量持續(xù)注射24～36 h。

1.4 觀察指標

1.4.1血清心肌損傷指標 治療前(用藥前)、治療后(術(shù)后1周)抽取患者外周靜脈血，離心取血清，以免疫發(fā)光法檢測心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)；以免疫散射比濁法檢測Ⅰ型膠原羧基末端肽(carboxyl terminal peptide of Type Ⅰ，ⅠCTP)、缺血修飾白蛋白(ischemia-modified albumin，IMA)；以化學發(fā)光法檢測肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB，CK-MB)。

1.4.2血清血管內(nèi)皮損傷標志物 治療前后以Promega快速檢測法檢測血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)；以酶聯(lián)免疫吸附法檢測一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin -1，ET-1)。

1.4.3血清細胞凋亡相關(guān)因子 治療前后以酶聯(lián)免疫吸附法檢測心肌細胞凋亡抑制因子(sFas)、sFas配體(sFasL)、半胱氨酸天冬酶-3(Caspase-3)、可溶性腫瘤壞死因子相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)配體(soluble tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，sTRAIL)。

1.4.4PCI術(shù)后心肌灌注分級 檢測時需充分顯示梗死動脈相對應(yīng)的心肌組織狀態(tài)，根據(jù)心肌梗死溶栓心肌灌注分級分為3級：梗死心肌組織未出現(xiàn)對比劑或存在極少量對比劑為0級；對比劑緩慢進入心肌，染色后呈現(xiàn)毛玻璃樣或梗死動脈相關(guān)血管在下一序列仍顯示造影現(xiàn)象為1級；梗死動脈相關(guān)心肌組織呈高密度，對比劑持續(xù)3個心動周期后仍未被清除為2級；對比劑進入心肌迅速，且在短時間內(nèi)被清除為3級。

1.4.5MACE發(fā)生率 術(shù)后電話隨訪90 d，統(tǒng)計兩組住院期間及術(shù)后90 d內(nèi)出現(xiàn)病亡、再發(fā)心絞痛、心律失常、新發(fā)心肌梗死等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 血清心肌損傷指標水平比較治療前兩組血清ⅠCTP、IMA、cTnT、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清ⅠCTP、IMA、cTnT、CK-MB水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組血清心肌損傷指標水平比較

2.2 血清血管內(nèi)皮損傷標志物水平比較治療前兩組血清ET-1、NO、vWF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清ET-1、vWF水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后兩組血清NO水平較治療前升高，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血清血管內(nèi)皮損傷標志物水平比較

2.3 血清細胞凋亡相關(guān)因子水平比較治療前兩組血清sFas、sFasL、Caspase-3、sTRAIL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清sFas、sFasL、Caspase-3、sTRAIL水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組血清細胞凋亡相關(guān)因子水平比較

2.4 PCI術(shù)后心肌灌注分級比較觀察組PCI術(shù)后心肌灌注分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組PCI術(shù)后心肌灌注分級比較[n(%)]

2.5 MACE發(fā)生率比較兩組均未出現(xiàn)失訪病例，對照組在術(shù)后63 d出現(xiàn)1例病亡，觀察組MACE總發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組MACE發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

STEMI病情進展迅速，在12 h內(nèi)接受PCI術(shù)治療，可顯著降低病死率，其失敗率與患者術(shù)后出現(xiàn)微小血栓、梗死區(qū)域循環(huán)障礙等多種原因相關(guān)[6]。目前，臨床上認為患者在接受PCI術(shù)同時輔以藥物治療，可提高梗死動脈開通效果，減輕心肌二次損傷，從而降低心功能減退風險。

替羅非班在心肌梗死類疾病中應(yīng)用廣泛，其作為受體拮抗劑，可介導(dǎo)血小板聚集過程，能削弱其交聯(lián)性、降低其聚集效應(yīng)，從而抑制微血栓形成，阻斷冠狀微血管構(gòu)建過程，起到促進局部循環(huán)穩(wěn)定的作用[7]。山莨菪堿是一種M受體阻斷劑，通過抗膽堿作用解除微血管痙攣，緩解微循環(huán)障礙，從而暢通血流，促進血氧供給[8]。兩者聯(lián)合用藥，可協(xié)同增效，調(diào)節(jié)局部血液循環(huán)，增加冠狀動脈血流量，緩解PCI術(shù)后梗死細胞血供障礙，促進心肌細胞功能恢復(fù)。PCI術(shù)后患者仍面臨復(fù)發(fā)風險，心肌組織處于緩慢修復(fù)狀態(tài)，因此，臨床對術(shù)后心肌功能恢復(fù)情況的準確評估至關(guān)重要。CK-MB、ⅠCTP、IMA、cTnT是評估心肌損傷的重要指標，其中CK-MB具有較高的靈敏度和特異性；ⅠCTP作為新型特異性因子，其水平與心肌再灌注造成的心肌損傷程度呈正相關(guān)；IMA在心肌缺血時，水平升高，可維持2～4 h；cTnT對早期心肌損傷敏感性較強[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ⅠCTP、IMA、cTnT、CK-MB水平低于對照組，PCI術(shù)后心肌灌注分級優(yōu)于對照組，說明聯(lián)合山莨菪堿治療，可緩解PCI術(shù)后STEMI患者心肌細胞損傷，有助于預(yù)后恢復(fù)。

本研究結(jié)果還顯示，與對照組相比，觀察組ET-1、vWF水平較低，NO水平較高，提示替羅非班聯(lián)合山莨菪堿治療，可減輕心血管內(nèi)皮組織損傷，促進內(nèi)皮組織功能穩(wěn)定。推測原因可能是，替羅非班可通過選擇性與血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體相結(jié)合，影響vWF與其結(jié)合過程，從而降低vWF表達水平，削弱其刺激血栓形成的作用；ET-1可通過刺激血管內(nèi)皮組織促使血管痙攣，加重微血管供血障礙，NO具有拮抗ET-1的作用，可通過促進血管擴張，降低血流阻力，促進心肌組織供血，而山莨菪堿具有顯著的緩解血管痙攣的作用，進入人體后可發(fā)揮調(diào)節(jié)側(cè)支循環(huán)的作用，從而上調(diào)NO水平，削弱ET-1表達[10-11]。

STEMI患者在心肌血氧供給不足時會激活細胞凋亡，且PCI術(shù)后心肌再灌注過程中組織細胞會釋放大量的活性氧，直接刺激細胞DNA誘發(fā)凋亡機制，還會刺激細胞脂質(zhì)過氧化，加快細胞凋亡[12]。近年來發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as/FasL通路是細胞凋亡機制的重要途徑，當細胞表面出現(xiàn)大量FasL時，會與靶細胞表面Fas相互識別，從而激活靶細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)凋亡。sFas、sFasL、sTRAIL、Caspase-3是細胞凋亡程序中的重要分子，其中Caspase-3是一種細胞凋亡執(zhí)行分子，直接參與DNA修復(fù)、裂解、核仁破裂等過程[13-14]。本研究結(jié)果顯示sFas、sFasL、Caspase-3、sTRAIL低于對照組，說明聯(lián)合山莨菪堿用藥可抑制促凋亡分子合成，阻斷PCI術(shù)后心肌細胞凋亡，從而控制心肌損傷進展。

綜上可知，山莨菪堿聯(lián)合替羅非班輔助PCI術(shù)治療STEMI患者可提高術(shù)后心肌灌注分級，緩解心肌損傷，阻斷細胞凋亡，有助于病情恢復(fù)。