王夢(mèng)，楊艷娜，楊雙杰，王香，張萌，程海霞

開(kāi)封市兒童醫(yī)院急診科，開(kāi)封 475000

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）多見(jiàn)于足月兒或過(guò)期產(chǎn)兒，是指因多種因素導(dǎo)致出生后肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動(dòng)脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）超過(guò)體循環(huán)動(dòng)脈壓，阻止了胎兒循環(huán)向新生兒循環(huán)過(guò)渡，引起動(dòng)脈導(dǎo)管和/或卵圓孔血液從右向左分流，血液在肺內(nèi)無(wú)法充分氧合，最終表現(xiàn)為嚴(yán)重低氧血癥與酸中毒。PPHN發(fā)病兇險(xiǎn)，患者容易出現(xiàn)呼吸和循環(huán)衰竭，死亡率較高，5 年病死率達(dá)57%［1-2］。目前，PPHN 的病因與發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能與羊水胎糞污染、妊娠期糖尿病、孕期尿路感染、孕婦使用非甾體消炎藥等有關(guān)。除了給予機(jī)械通氣、抗感染等對(duì)癥處理外，其治療的關(guān)鍵在于維持PAP 與體循環(huán)動(dòng)脈壓的平衡。一氧化氮（nitric oxide，NO）屬于氮氧化合物，內(nèi)源性NO 主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)血管生長(zhǎng)。吸入NO 有助于擴(kuò)張肺動(dòng)脈，減輕局部炎癥與血栓形成，快速降低PAP，且低濃度NO吸入更加安全，應(yīng)用范圍更廣，已逐漸成為PPHN的基礎(chǔ)治療方法之一［3-4］。多巴酚丁胺是一種高選擇性β1 受體激動(dòng)劑，能增強(qiáng)心肌收縮力，提高體循環(huán)壓力，是臨床上常用的強(qiáng)心劑，可用于各種原因引起的心力衰竭，且可用于兒童［5］，但關(guān)于其用于PPHN 患兒的研究報(bào)道相對(duì)較少，且國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)其與低濃度NO 吸入聯(lián)合治療效果的報(bào)道?；诖耍狙芯壳罢靶赃x取78 例PPHN 患兒作為研究對(duì)象，旨在探討低濃度NO 吸入聯(lián)合多巴酚丁胺的效果，為臨床用藥提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月～2019 年12 月本院收治的PPHN 患兒78 例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組39 例。觀察組：男性患兒23 例，女性患兒16 例；日齡2.40～5.20 天，平均日齡（3.83±1.36）天；體重2.89～3.21kg，平均體重（3.06±0.09）kg。對(duì)照組：男性患兒20例，女性患兒19 例；日齡2.41～5.19 天，平均日齡（4.33±1.93）天；體重2.88～2.23kg，平均體重（3.10±0.13）kg。兩組患兒的性別、日齡、體重、新生兒分類等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究患兒家屬愿意配合完成研究，并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患兒一般資料比較 n=39

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《實(shí)用新生兒學(xué)》［6］中PPHN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合床旁彩色超聲心電圖PAP>40mmHg，并伴有持續(xù)性低氧血癥者。②出生28 天以內(nèi)者。③臨床資料真實(shí)、完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺炎、呼吸窘迫綜合征等其他嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，且圍生期已有重度窒息者。②合并先天性心臟病、繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、先天性肺動(dòng)脈血管狹窄或遺傳代謝性疾病者。

1.2 治療方法

患者入院后均給予保暖、鎮(zhèn)靜、抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，氣管插管后給予高頻振蕩通氣，吸入氧濃度為30%～90%，振蕩頻率7～10Hz，氣道壓10～16cmH2O，振幅25～45cmH2O（由0 起逐漸上調(diào)至患兒胸廓明顯震動(dòng)），根據(jù)血?dú)夥治鰴z查結(jié)果調(diào)節(jié)參數(shù)。對(duì)照組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低濃度吸入用一氧化氮（INO Therapeutics LLC，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220015，規(guī)格800ppm）吸入治療，初始吸入濃度為10ppm，如果吸入0.5h 后血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）升高超過(guò)10%，動(dòng)脈氧分壓升高超過(guò)9.98mmHg，則視為吸入有效；若無(wú)改善，則增加5ppm；如果吸入20ppm 仍無(wú)效，則停止吸入，持續(xù)48h。觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸多巴酚丁胺注射液（浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020471，規(guī)格2ml︰20mg）5μg/（kg·min）靜脈泵注，連續(xù)給藥48h。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前后采用DC-N3S 彩色多普勒超聲儀（南京貝登醫(yī)療股份有限公司）檢測(cè)患兒的PAP，采用血壓袖帶［鴻邦電子（深圳）有效公司］檢測(cè)患兒的體循環(huán)收縮壓（systolic blood pressure，SBP），并進(jìn)行血?dú)夥治鰴z查，記錄SaO2與氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）。抽取清晨靜脈血5ml，采用免疫透射比濁法試劑盒（蘇州良辰生物儀器試劑有限公司）檢測(cè)血清中C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平；放射免疫法（放射免疫試劑盒：上海信帆生物科技有限公司）檢測(cè)血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平；酶聯(lián)免疫吸附法（酶聯(lián)免疫試劑盒：上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司）檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）水平。同時(shí)，根據(jù)臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：①治愈：面色恢復(fù)紅潤(rùn)、臨床癥狀完全緩解，PAP<40mmHg，OI<5。②有效：面色逐漸恢復(fù)紅潤(rùn)，40mmHg≤PAP≤50mmHg，5≤OI≤20。③無(wú)效：面色仍發(fā)紺，PAP>50mmHg，OI>20［6］。比較兩組患兒的臨床總有效率（%）=（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患兒PAP、SBP 和血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

治療前，兩組患兒PAP、SBP、SaO2和OI比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療后，兩組患兒PAP 和OI 低于治療前，SBP 和SaO2高于治療前，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。觀察組患兒治療后PAP 和OI 低于同期對(duì)照組，SBP 和SaO2高于同期對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)表2和圖1。

圖1 治療前后兩組患兒PAP、SBP 與血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

表2 兩組治療前后的PAP、SBP 與血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 n=39，

表2 兩組治療前后的PAP、SBP 與血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 n=39，

與組內(nèi)治療前相比，a：P<0.05

2.2 治療前后兩組患兒血清學(xué)檢查指標(biāo)比較

治療前兩組患兒血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。組內(nèi)比較，兩組患兒治療后的血清CRP、BNP、VEGF和TGF-β1 水平低于治療前，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。組間比較，觀察組患兒治療后血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平均低于同期對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)表3 和圖2。

圖2 治療前后兩組患兒血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平比較

表3 治療前后兩組患兒血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平比較 n=39，

表3 治療前后兩組患兒血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平比較 n=39，

續(xù)表

2.3 兩組患兒臨床有效率比較

觀察組患兒治療總有效率（94.9%）高于對(duì)照組（79.5%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒臨床有效率比較 n=39，n（%）

3 討論

本研究分析了低濃度NO 吸入聯(lián)合多巴酚丁胺治療PPHN 患兒的效果，將78 例患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，在常規(guī)治療（包括高頻振蕩通氣）的基礎(chǔ)上，對(duì)照組接受低濃度NO 吸入治療，觀察組接受低濃度NO 吸入+多巴酚丁胺治療，以觀察這2 個(gè)方案的臨床應(yīng)用效果。高頻振蕩通氣是一種臨床用的特殊機(jī)械通氣模式，與常規(guī)模式相比，其具有低呼吸壓力、低潮氣量、超生理通氣頻率三大特點(diǎn)，能快速改善氧合和通氣效率，降低肺血管阻力，促進(jìn)二氧化碳的排出，從而降低肺動(dòng)脈壓，且穩(wěn)定的氣道壓力可保護(hù)肺臟，避免氣壓傷的發(fā)生。近年來(lái)，高頻振蕩通氣在PPHN 患兒中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，已逐漸成為其基礎(chǔ)治療方案［7-8］。陳婷甜［9］研究表明高頻振蕩通氣+多巴酚丁胺可以改善PPHN患兒的血氧狀況及炎癥水平，臨床療效優(yōu)于常頻機(jī)械通氣+多巴酚丁胺治療。

NO 是體內(nèi)重要的生物活性物質(zhì)，具有較強(qiáng)的舒張血管作用。20 世紀(jì)末，Betit 等［10］成功通過(guò)吸入NO 來(lái)治療PPHN 患兒，且臨床療效突出。提示NO 能舒張患兒肺血管，降低肺血管阻力，從而降低PAP，改善患兒的呼吸困難，同時(shí)不影響體循環(huán)壓力。燕超等［11］認(rèn)為，NO 濃度的高低可能不會(huì)影響其臨床療效，但吸入高濃度的NO 能使其進(jìn)入血液循環(huán)，延長(zhǎng)凝血時(shí)間，產(chǎn)生不良反應(yīng)，故應(yīng)盡可能地采用吸入低濃度NO。多巴酚丁胺是一種臨床常用的β1 受體激動(dòng)劑，能選擇性地作用于心肌上的β1 受體，發(fā)揮正性肌力作用，增強(qiáng)心肌收縮能力，增加體循環(huán)壓力，減少PPHN 患兒的動(dòng)脈血從右向左分流，同時(shí)降低心臟后負(fù)荷，提高心排血量，改善體內(nèi)缺氧狀況。此外，多巴酚丁胺對(duì)心率、腎血管的影響較弱，有效性與安全性均高于多巴胺。程灝等［12］研究表明多巴酚丁胺能降低PPHN患兒血清CRP、D-二聚體和BNP 水平，從而降低PAP。袁文浩等［13］研究表明高頻振蕩通氣聯(lián)合多巴酚丁胺能改善PPHN 患兒的缺氧狀態(tài)，提高臨床療效，提示其可能與降低血清CRP、D-二聚體、BNP 水平有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，治療48h 后，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，其PAP 和OI 更低，SBP 和SaO2更高，提示低濃度NO 吸入與多巴酚丁胺存在一定的協(xié)同作用，兩者聯(lián)用能提高臨床療效。這主要是由于兩者的作用靶點(diǎn)不同：NO 吸入能快速降低PAP，而多巴酚丁胺則通過(guò)強(qiáng)心作用來(lái)提高體循環(huán)壓力，進(jìn)而改善患兒的肺部氧合情況，緩解呼吸困難、面色蒼白等癥狀。此外，本研究選取了CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 4 個(gè)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)估。CRP 是一種由肝臟分泌的急性反應(yīng)時(shí)相蛋白，同時(shí)也是臨床上最常用的炎癥指標(biāo)之一［14］。正常情況下，人體內(nèi)血清CRP 水平很低，炎癥反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)血清CRP 水平快速升高，肺動(dòng)脈高壓時(shí)血清CRP水平也會(huì)出現(xiàn)一定程度升高，提示可能與內(nèi)皮細(xì)胞功能、NO 合成酶活性等有關(guān)。BNP 是主要由心肌細(xì)胞分泌的一種激素，其合成分泌與壓力負(fù)荷息息相關(guān)，是反映右心功能的重要指標(biāo)。PPHN 患兒因血流動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加，促進(jìn)了BNP 的合成和分泌，故血清BNP 水平逐漸成為反映PPHN患兒早期心肌損傷及病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)［15］。VEGF 是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能增加血管通透性，具有較強(qiáng)的促血管形成作用，且其與肺血管重塑有關(guān)，能通過(guò)釋放NO 來(lái)對(duì)抗內(nèi)皮素的作用，引起動(dòng)脈壁平滑肌與內(nèi)膜細(xì)胞的增生、血管彈性下降、血管通透性升高、血管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致小動(dòng)脈肌性化，最終引起PPHN［16］。TGF-β1 為近年來(lái)才被發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的一組TGF-β超家族成員，屬于VEGF 的增效劑，能有效調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)VEGF 的分泌，發(fā)揮調(diào)節(jié)血管生成的作用，在PPHN 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用［17-19］。杜嵐嵐等［20］研究表明，PPHN 患兒VEGF 和TGF-β1 水平升高，與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可用于臨床診斷與療效評(píng)估。本研究結(jié)果表明，兩組患兒血清CRP、BNP、VEGF 和TGF-β1 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組總有效率高于對(duì)照組，提示低濃度NO 吸入+多巴酚丁胺能進(jìn)一步抑制PPHN 患兒的炎癥反應(yīng)，增加心肌收縮力和心輸出量，改善病情嚴(yán)重程度，提高臨床療效。

本研究也有不足之處：由于本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)較少，且治療時(shí)間較短，僅為48h。未來(lái)還應(yīng)對(duì)這2 種方案治療PPHN 患兒的遠(yuǎn)期療效開(kāi)展多中心、大樣本研究。

綜上所述，低濃度NO 吸入聯(lián)合多巴酚丁胺可以改善PPHN 患兒的氧合狀況及臨床指標(biāo)，提高臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。