賈玉段，黃芳，劉志遠

南陽市中心醫(yī)院1 神經(jīng)內(nèi)科，2 心血管內(nèi)科，南陽 473000

慢性心力衰竭是由于心臟功能或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變導(dǎo)致的心室射血功能和心臟充盈度降低的一組臨床綜合征，是心血管疾病發(fā)展至終末期的一種表現(xiàn)，也是心血管意外事件及死亡的主要病因［1］。慢性心力衰竭可引起水鈉潴留、呼吸困難、乏力、納差、心律失常，使機體長期處于缺氧狀態(tài)，從而進一步加重心肌細胞等重要組織器官的缺血缺氧，加速心肌纖維化和心肌瘢痕的形成。隨著病程的延長可誘發(fā)心源性猝死，嚴重威脅患者生命安全［2］。目前，臨床治療慢性心力衰竭多采用利尿、強心、改善血流動力學方法，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子，改善心肌負擔和能量代謝，其雖可以緩解癥狀，但是尚不能治愈［3］。因此，從導(dǎo)致心力衰竭機制等多方面考慮聯(lián)合用藥，對改善心力衰竭患者預(yù)后具有積極意義。本研究中采用尼可地爾聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭，以期探究其臨床療效和對血管內(nèi)皮功能、心功能、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、核轉(zhuǎn)錄因子 κB（NF-κB）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP-1）、N 末端B 型利鈉肽原（NTproBNP）水平的影響，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年7 月～2020 年7 月本院收治的慢性心力衰竭患者162 例作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組81 例。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾治療。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準（倫理批件號20180035）。本研究患者知情，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=81

納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》［4］的慢性心力衰竭診斷標準者。②超聲心電圖檢測顯示心臟擴大，左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%者。③美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者。

排除標準：①合并惡性腫瘤者。②合并腦血管、肝、腎、呼吸等系統(tǒng)性疾病者。③有惡性心律失?；蚱渌呐K疾病史或心臟手術(shù)史者。④合并精神類疾病者。⑤對本研究藥物過敏者。

1.2 治療方法

所有患者均接受強心、利尿、擴張血管等抗心力衰竭常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片［瑞士Novartis Pharma Schweiz AG 生產(chǎn)，國藥準字J20190001，規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計50mg（沙庫巴曲24mg/纈沙坦26mg）］25mg，bid，連續(xù)用藥2 周后，劑量調(diào)整為50mg，bid；共治療3 個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上口服尼可地爾片（Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd，國藥準字HJ20160539，規(guī)格5mg）5mg，tid，連續(xù)治療3 個月。

1.3 檢測方法

檢測兩組患者治療前后的相關(guān)指標。①心功能：采用ALOKA SSD 3500 彩色多普勒超聲診斷儀（日本ALOKA Co，Ltd 株式會社）測量兩組患者左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、LVEF 水平。②實驗室指標檢測：治療前后，分別囑患者禁食10h，晨起抽取空腹外周靜脈血10ml，注入抗凝試管，常溫、3000r/min離心10min［Eppendorf 艾本德5424 離心機（艾本德中國有限公司）］，取上層分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測MMP-2、NF-κB、TIMP-1、ET-1 和NO 水平（試劑盒由北京華大吉比愛生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)）；采用電化學發(fā)光法檢測NTproBNP 水平（試劑盒由上海妙通生物科技有限公司生產(chǎn)）。

1.4 觀察指標與評價標準

記錄并比較治療前后兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF 等心功能相關(guān)指標，以及MMP-2、NF-κB、TIMP-1、NT-proBNP、ET-1、NO水平。比較兩組患者治療總有效率。治療后，參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》［4］中的療效標準：①顯效：患者心功能較治療前改善≥2 級或心功能達到Ⅰ級。②有效：患者心功能較治療前改善≥1 級或心功能達到Ⅰ級。③無效：患者心功能無改善甚至加重。治療總有效率（%）=（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P<0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者病因、合并癥、合并用藥、血壓、心率、基礎(chǔ)心功能等基線資料比較無統(tǒng)計學差異。見表2。

表2 兩組患者基線資料比較 n=81，

表2 兩組患者基線資料比較 n=81，

2.2 兩組患者心功能相關(guān)指標比較

治療前，兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF水平比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；治療3 個月后，兩組患者LVEDD、LVESD 水平均較治療前下降，LVEF 水平較治療前上升；且觀察組LVEDD、LVESD 水平低于對照組，LVEF 水平高于對照組，具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF 水平比較 n=81，

表3 治療前后兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF 水平比較 n=81，

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

2.3 兩組患者MMP-2、NF-κB、TIMP-1 和NT-proBNP 比較

治療前，兩組患者MMP-2、NF-κB、TIMP-1和NT-proBNP 水平比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；治療3 個月后，兩組患者MMP-2、NF-κB 和NTproBNP 水平均較治療前下降，TIMP-1 較治療前上升，且觀察組MMP-2、NF-κB 和NT-proBNP 水平低于對照組，TIMP-1 水平高于對照組，具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組患者MMP-2、NK-κB、TIMP-1、NT-proBNP 水平比較 n=81，

表4 治療前后兩組患者MMP-2、NK-κB、TIMP-1、NT-proBNP 水平比較 n=81，

2.4 兩組患者血管內(nèi)皮功能因子比較

治療前，兩組患者血管內(nèi)皮功能因子（ET-1和NO）水平比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；治療3個月后，兩組患者ET-1 水平均較治療前下降，NO水平較治療前升高；且觀察組ET-1 水平低于對照組，NO 水平高于對照組，具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表5。

表5 治療前后兩組患者ET-1 和NO 水平比較 n=81，

表5 治療前后兩組患者ET-1 和NO 水平比較 n=81，

2.5 兩組患者臨床療效比較

治療3 個月后，觀察組治療總有效率（88.89%）高于對照組（74.07%），具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 n=81，n（%）

3 討論

尼可地爾是由N-2（2-羥乙基）煙酰胺維生素和有機硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)連接而成的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感鉀離子通道開放劑，屬于硝酸酯類藥物，其可開放鉀離子通道，促進細胞內(nèi)鉀離子外流，并限制鈣離子內(nèi)流，從而增大細胞膜靜息電位負值，縮短動作電位時限，阻斷血管平滑肌舒張，減少ATP 消耗［5］。同時，尼可地爾對靜脈也具有一定擴張作用，可促進靜脈回流，改善心肌微循環(huán)，降低心臟負荷。已有研究表明［6］，尼可地爾可通過抑制交感神經(jīng)興奮，改變心臟生物學，對心肌細胞具有一定的保護作用。沙庫巴曲纈沙坦作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）的替代用藥，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和腦啡肽酶系統(tǒng)具有雙重抑制作用，其成份沙庫巴曲和纈沙坦具有雙靶點作用，不僅可以抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽的代謝，而且可以拮抗血管緊張素Ⅱ受體，對心肌纖維化和心肌肥厚具有抑制作用［7］。但有研究顯示［8］，沙庫巴曲纈沙坦存在血管性水腫的潛在風險，可誘發(fā)低鉀血癥、腎功能損傷等不良反應(yīng)，應(yīng)嚴格控制用藥劑量，最好與其他抗心力衰竭藥物聯(lián)用，以提升其臨床效果。本研究為尼可地爾聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療，結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于單用沙庫巴曲纈沙坦的對照組，LVEDD、LVESD 和LVEF 等心功能指標改善優(yōu)于對照組。分析其原因，可能是尼可地爾同時擴張動脈和靜脈，更利于恢復(fù)心臟動靜脈循環(huán)平衡，從而減輕心臟負荷，降低肥厚心肌左室舒張末壓，利于心功能恢復(fù)。

MMP-2 屬于MMPs 家族中的明膠酶類，NF-κB 是其上游信號分子。TIMP-1 是TIMPs 中的多肽家族抑制劑，可抑制MMPs 功能，進而降低MMPs 的高表達以及細胞的遷移和增殖，對維持細胞外基質(zhì)穩(wěn)定具有一定保護作用［9］。已有研究顯示［10］，當心功能障礙、心肌受損時，MMPs 和NF-κB 活性增加，呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，并參與心室結(jié)構(gòu)重建。因此，降低MMPs 和NF-κB 水平、提高TIMPs 水平可抑制心室重塑，促進心功能康復(fù)。NT-proBNP 作為慢性心力衰竭的血清標志物［11］，具有良好的敏感性和特異性，對心力衰竭患者的診斷和心功能評價具有重要價值。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者MMP-2、NF-κB 和NTproBNP 水平低于對照組，TIMP-1 水平高于對照組，說明患者心肌細胞中的MMP-2 和NF-κB 被TIMP-1 有效抑制，提示尼可地爾聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可有效抑制心室重塑，對心功能恢復(fù)具有良好促進作用。分析其原因，尼可地爾可有效降低ATP消耗，對心肌細胞的保護作用使心肌膠原的合成與降解平衡得以恢復(fù)，Ⅲ型膠原水平的升高使心室彈性和心肌細胞延展性提高，抑制心肌纖維化的進展，從而抑制心肌功能衰竭和心室重塑［12］，這與鄺孛［13］的研究結(jié)論一致。ET-1 和NO 是參與血管內(nèi)皮細胞合成和分泌的主要因子，ET-1 可促進血管內(nèi)皮平滑肌細胞增殖，導(dǎo)致冠狀動脈痙攣，加重心肌缺血缺氧；NO 則是血管內(nèi)皮細胞的保護因子，可通過抑制炎性細胞在血管內(nèi)皮的黏附，保護自由基免受損傷［14］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ET-1 水平低于對照組，NO 水平高于對照組，說明尼可地爾聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療對血管內(nèi)皮功能具有良好保護作用。分析其原因，可能與尼可地爾上調(diào)NO 合酶表達、促進NO 合成、逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細胞凋亡、降低ET-1 高表達的作用有關(guān)，這與周江榮等［15］的研究結(jié)論一致。

綜上所述，尼可地爾聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭臨床療效較好，可有效改善血管內(nèi)皮功能和心肌功能、抑制心室重塑、增加尿量、減輕心臟負荷、促進心功能康復(fù)。