劉朝暉，門曉亮，張河新，沈歡歡，王丹，劉景超，謝文霞，趙麗萍

北京市大興區(qū)婦幼保健院婦女保健部，北京 102600

長(zhǎng)期以來，乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產(chǎn)術(shù)作為中期妊娠引產(chǎn)的一線方案，其有效性及安全性確切，但產(chǎn)后宮腔妊娠組織物殘留（retained products of conception，RPOC）率較高［1-2］。針對(duì)產(chǎn)后RPOC，傳統(tǒng)觀點(diǎn)支持產(chǎn)后及時(shí)刮宮處理，以減少組織物機(jī)化、陰道出血及感染風(fēng)險(xiǎn)。但近年來調(diào)查顯示，刮宮術(shù)造成的內(nèi)膜損傷可能是女性生育力下降的主要原因之一［3-4］，因此藥物保守治療RPOC 越來越被關(guān)注。本課題組前期應(yīng)用大劑量米非司酮治療4 例中期引產(chǎn)后RPOC 療效顯著［5］。另有研究表明，含益母草的中成藥治療不全流產(chǎn)，促進(jìn)子宮殘留物排出療效確切［6-7］，但優(yōu)勢(shì)治療方案尚不統(tǒng)一［8］。本研究擬通過比較大劑量米非司酮片與益母草分散片治療乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產(chǎn)后RPOC 的療效，探討大劑量米非司酮片治療的可行性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究，選取2020年6 月～2022 年2 月期間本院收治的行乳酸依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射中期妊娠引產(chǎn)術(shù)、產(chǎn)后經(jīng)陰道超聲提示RPOC 的73 例患者作為研究對(duì)象，分為對(duì)照組（n=27）與觀察組（n=46）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2020005），患者均對(duì)本研究知情同意且簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)陰道超聲提示產(chǎn)后36～48h 子宮內(nèi)膜不均質(zhì)增厚1～2.5cm，伴或不伴血流信號(hào)者［9］。②自愿參與本研究者。③臨床資料完整者。④配合隨診者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全者。②不接受或不配合隨診者。

1.2 研究方法

對(duì)照組給予益母草分散片（浙江維康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20090890，規(guī)格每片重0.4g）1.6g/次，q8h，連續(xù)口服7 天為1 療程，停藥1 周后對(duì)血清β-人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotophin，HCG）較 高、超 聲仍提示RPOC 者，追加1 療程藥物；觀察組給予米非司酮片（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950003，規(guī)格25mg）100mg/次，q12h，連續(xù)口服7 天為1 療程，停藥1 周伴或不伴追加1 療程藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療有效率、手術(shù)率、產(chǎn)后15～17天追加藥物率（停藥1 周后追加1 療程藥物）、月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間、經(jīng)期時(shí)間。其中治療有效指超聲示RPOC 完全消失且血清β-HCG 陰性，或超聲示宮腔占位性病變，術(shù)后病理不支持RPOC。②觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、皮疹、陰道大出血、腹痛、感染及肝功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，組間比較行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以x+s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

兩組年齡、孕次、產(chǎn)次、孕周、內(nèi)膜厚度比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較 M（P25，P75）

2.2 兩組治療有效率、手術(shù)率、追加藥物率及月經(jīng)情況比較

觀察組治療有效率（95.6%）高于對(duì)照組（77.8%，P<0.05）。觀察組手術(shù)率（10.9%）低于對(duì)照組（25.9%，P<0.05）。觀察組行手術(shù)者包括3例行宮腔鏡手術(shù)、2 例行超聲引導(dǎo)下刮宮術(shù)；其中，2 例病理報(bào)告見退變蛻膜、胎盤絨毛組織，1 例病理報(bào)告示符合子宮內(nèi)膜息肉，1 例病理報(bào)告示增殖期子宮內(nèi)膜、凝血及壞死組織，1 例宮腔鏡檢查未見宮腔占位，考慮超聲假陽(yáng)性。對(duì)照組行手術(shù)者包括3 例行宮腔鏡手術(shù)、4 例行超聲引導(dǎo)下刮宮術(shù)；其中6 例術(shù)后病理報(bào)告見退變蛻膜、胎盤絨毛組織殘影；1 例病理報(bào)告示增殖期子宮內(nèi)膜、凝血及壞死組織。觀察組產(chǎn)后15～17 天追加藥物率（58.7%）低于對(duì)照組（70.4%，P<0.05）。兩組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），經(jīng)期時(shí)間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組治療有效率、手術(shù)率、追加藥物率及月經(jīng)情況比較

2.3 藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況

用藥期間，對(duì)照組有2 例（7.4%）出現(xiàn)惡心癥狀，觀察組有5 例（10.9%）出現(xiàn)惡心癥狀，均無嘔吐、皮疹、陰道大出血、腹痛及感染癥狀。兩組用藥后肝功能指標(biāo)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）均在正常范圍內(nèi)，但觀察組用藥后ALT 較前升高（P<0.05）。

3 討論

3.1 藥物保守治療乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產(chǎn)后RPOC 的意義

近年來國(guó)家鼓勵(lì)生育，但不孕不育問題日益嚴(yán)重，女性生育力逐年下降。有研究顯示，宮腔操作損傷內(nèi)膜、宮腔粘連是繼發(fā)不孕的主要原因之一［4］。中期妊娠引產(chǎn)后子宮體軟、宮腔大，子宮復(fù)舊時(shí)間較長(zhǎng)，產(chǎn)后刮宮導(dǎo)致子宮穿孔、損傷內(nèi)膜基底層、宮腔粘連及繼發(fā)不孕的風(fēng)險(xiǎn)大。雖然有研究報(bào)道宮腔鏡下去除RPOC 對(duì)內(nèi)膜損傷?。?0］，但產(chǎn)后子宮尚未復(fù)舊時(shí)進(jìn)行手術(shù)仍存在子宮穿孔、膨?qū)m困難以及過度水化綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)主刀醫(yī)生技術(shù)水平要求高、費(fèi)用高，不宜作為首選一線方案。藥物保守治療簡(jiǎn)便易行、費(fèi)用低，且沒有手術(shù)創(chuàng)傷，因此針對(duì)乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產(chǎn)后RPOC，積極尋找有效藥物、推廣藥物保守治療意義重大。

3.2 大劑量米非司酮治療乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產(chǎn)后RPOC 的可行性

米非司酮是一種受體水平的孕激素拮抗劑，在婦科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，安全可靠。米非司酮可下調(diào)不全流產(chǎn)患者蛻膜組織的雌、孕激素受體表達(dá)，這可能是其治療不全流產(chǎn)的機(jī)制之一。在一定范圍內(nèi)，米非司酮的血藥濃度維持時(shí)間與劑量成正比，在應(yīng)用1400mg 方 案（100mg/ 次，bid，po，7 天）時(shí)，蛻膜組織內(nèi)雌孕激素受體水平下調(diào)最為顯著［11-12］。同時(shí)臨床研究也證實(shí)，大劑量短療程應(yīng)用米非司酮治療不全流產(chǎn)效果優(yōu)于小劑量長(zhǎng)療程方案，且未增加不良反應(yīng)［13-15］，患者依從性更好。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率為95.6%，高于對(duì)照組，且觀察組產(chǎn)后15～17 天追加藥物率、手術(shù)率均低于對(duì)照組，兩組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，觀察組經(jīng)期時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，但中位數(shù)為6 天，仍在正常范圍內(nèi)。用藥期間，觀察組有5 例患者出現(xiàn)惡心癥狀，但無嘔吐、皮疹、腹痛、陰道大出血、感染情況，用藥后ALT 較用藥前有升高趨勢(shì)，但仍在正常范圍內(nèi)。本研究樣本量較小，因此應(yīng)用米非司酮治療期間需要監(jiān)測(cè)血清ALT 變化。

綜上，大劑量米非司酮治療中期妊娠引產(chǎn)后RPOC 的療效較佳，且安全性較高，推薦臨床使用。