何冠蘭，李娜，梁小鳳，廖莎莎，唐秀能

廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，南寧 530000

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)［1］。ADR 影響患者的用藥安全，定期監(jiān)測(cè)和總結(jié)ADR 可有效減少藥源性疾病的發(fā)生，對(duì)保障疾病治療的順利進(jìn)行具有重要的意義［2］。同時(shí)，ADR 監(jiān)測(cè)也是新藥上市后安全監(jiān)督與管理的重要手段，是促進(jìn)藥事管理、促進(jìn)臨床合理用藥及保障藥物安全的重要途徑。近年來(lái)，經(jīng)過(guò)各方的不斷努力，ADR 上報(bào)的積極性已經(jīng)逐漸提高，我國(guó)ADR 報(bào)告數(shù)量總體呈上升趨勢(shì)［3］。鑒于此，本研究采用Pareto 法對(duì)本院2017 年1 月～2020 年12 月收集上報(bào)的413 例ADR 報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，以期初步了解本院ADR 發(fā)生的特征及一般規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集本院2017 年1 月～2020 年12 月上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的413 份ADR 報(bào)告患者的病歷，分析患者的用藥情況。

1.2 研究方法

Pareto 法也稱為二八定律或80/20 法則，是指在眾多的現(xiàn)象中，80%的結(jié)果往往取決于20%的原因［4］。采用Pareto 法進(jìn)行分析，將影響因素分為3種類型：①A 類：主要因素，累計(jì)構(gòu)成比在0～80%。②B類：一般因素，累計(jì)構(gòu)成比在81%～90%。③C類：次要因素，累計(jì)構(gòu)成比在91%～100%。其中B 類和C 類在整個(gè)分析調(diào)查中構(gòu)成了次要的絕大多數(shù)。

1.3 數(shù)據(jù)的收集分析

應(yīng)用Excel 軟件，統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、藥物種類、給藥途徑、ADR 的主要臨床表現(xiàn)等并進(jìn)行Pareto 法分析。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》［1］的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)ADR 的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)和因果關(guān)系評(píng)價(jià)，記錄ADR 累及系統(tǒng)/器官及其主要臨床表現(xiàn)，并按照WHO 藥品ADR 術(shù)語(yǔ)集進(jìn)行分類［5］。

2 結(jié)果

2.1 ADR 患者性別和年齡分布情況

上報(bào)的413 例ADR 報(bào)告中，女性患者292 例（70.70%），男性患者121 例（29.30%），男女比例為0.41∶1。將患者按年齡分段，統(tǒng)計(jì)各年齡段的例數(shù)、構(gòu)成比以及累計(jì)構(gòu)成比。A 類因素為年齡在0～9 歲（50.12%）和30～39 歲（18.64%），0～9 歲的患者共207 例為ADR 發(fā)生的主要群體。見表1。

表1 413 例ADR 報(bào)告患者的性別、年齡分布情況（按因素分類排序）

2.2 ADR 報(bào)告的基線資料情況

上報(bào)的413 例ADR 報(bào)告中，既往無(wú)過(guò)敏史358 例（86.68%），有過(guò)敏史49 例（11.86%），過(guò)敏史不詳6 例（1.45%）；ADR 上報(bào)人員類別中，醫(yī)師上報(bào)277 例（67.07%），護(hù)士上報(bào)101 例（24.46%），藥師上報(bào)35 例（8.47%）。

2.3 ADR 報(bào)告主要涉及的藥物種類

根據(jù)上報(bào)的413 例ADR 報(bào)告，采用《新編藥物學(xué)》［6］（第18 版）中藥物的分類方法，對(duì)引起ADR 的藥物進(jìn)行分類，并統(tǒng)計(jì)各種類藥物的病例數(shù)、構(gòu)成比以及累計(jì)構(gòu)成比。其中，引發(fā)ADR的A 類因素為抗感染藥物（55.21%）和抗腫瘤藥物（14.29%）；B 類因素為生殖系統(tǒng)藥物（11.86%）、營(yíng)養(yǎng)類藥物（3.87%）和維生素類及礦物質(zhì)缺乏癥藥物（2.91%）；其余9 類藥物為C 類因素。見表2。

表2 ADR 報(bào)告藥物種類分布情況（按因素分類排序）

2.4 ADR 抗感染藥物品種分布

抗感染藥物中共發(fā)生228 例次ADR。其中，A類因素為β內(nèi)酰胺酶抑制劑（34.65%）和頭孢菌素類（25.00%）；B 類因素為大環(huán)內(nèi)酯類（20.61%）和青霉素類（5.70%）；其余7 類為C 類因素。見表 3。

表3 ADR 報(bào)告抗感染藥物品種分布（按因素分類排序）

2.5 發(fā)生ADR 的給藥途徑

413 例ADR 報(bào)告中，共涉及7 種給藥途徑。其中，A 類因素為靜脈給藥（82.81%）；C 類因素為口服、肌內(nèi)注射、灌腸、皮下注射、滴耳及宮底注射6 種給藥途徑。見表4。

表4 ADR 報(bào)告給藥途徑分布情況（按因素分類排序）

2.6 引發(fā)ADR 的藥物劑型分布

413 例ADR 報(bào)告中，共涉及8 種藥物劑型。其中，A 類因素為粉針劑（62.71%）；B 類因素為注射液（26.63%）；其余6 種藥物劑型為C 類因素。見表5。

表5 ADR 報(bào)告藥物劑型分布（按因素分類排序）

2.7 ADR 累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

上報(bào)的413 例ADR 報(bào)告中，按照WHO 藥品ADR 術(shù)語(yǔ)集分類［5］，累及器官/系統(tǒng)的病例數(shù)共有688 個(gè)；A 類因素為皮膚及皮膚附件疾?。?8.55%）、血液系統(tǒng)疾病（15.26%）及消化系統(tǒng)疾?。?1.63%）；B 類因素為精神與神經(jīng)系統(tǒng)疾病（8.14%）；其余累及系統(tǒng)/器官的臨床表現(xiàn)為C 類因素。見表6。

表6 ADR 報(bào)告累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)（按因素分類排序）

2.8 ADR 的級(jí)別和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

413 例ADR 報(bào)告中，說(shuō)明書中記載的一般ADR 有364 例（88.14%）；新的一般的ADR 有19例（4.60%）；嚴(yán)重的ADR 有29 例（7.02%）；新的嚴(yán)重的ADR 有1 例（0.24%）。其中嚴(yán)重的ADR有50%由抗腫瘤藥引起。按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上報(bào)的413例ADR 因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果判定為肯定1 例，很可能256 例，可能156 例。

2.9 ADR 對(duì)原患疾病的影響及轉(zhuǎn)歸情況

413 例ADR 報(bào)告中，ADR 的發(fā)生對(duì)原患疾病病程影響不明顯的有391 例（94.67%），導(dǎo)致患者病程延長(zhǎng)的有17 例（4.12%），致使患者病情加重的有5 例（1.21%）。經(jīng)過(guò)停藥、對(duì)癥治療后，痊愈的有47 例（11.38%），好轉(zhuǎn)的有362 例（87.65%），4 例（0.94%）不詳。

3 討論

Pareto 法是一種系統(tǒng)量化的分析方法，可以從許多影響因素中找到問(wèn)題的關(guān)鍵，目前已廣泛應(yīng)用于醫(yī)院的各項(xiàng)管理工作中。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)通過(guò) Pareto 法分析可發(fā)現(xiàn)其主要影響因素，便于針對(duì)性地進(jìn)行處理，利于提高工作效率［7-8］，同時(shí)也為本院的合理用藥提供參考。

3.1 患兒ADR

《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》［3］（2020 年）中顯示兒童ADR 發(fā)生率為7.7% 。本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，0～9 歲的患兒ADR 報(bào)告比例最高［207例（50.12%）］，與婦幼保健院的主要就診人群特點(diǎn)基本符合。其中，男性患兒的發(fā)生率略高于女性患兒，這與邢亞兵等［9］的研究基本一致。兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育的階段，其各組織、器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟，機(jī)體對(duì)藥物的敏感性高、耐受性低以及對(duì)藥物的代謝、排泄等因素有關(guān)，不僅與成人有很大區(qū)別，不同年齡段的兒童之間也存在一定的差異性［10］。另外，由于藥物研發(fā)過(guò)程中缺乏來(lái)自這一年齡組的研究數(shù)據(jù)，目前來(lái)說(shuō)臨床治療中兒童用藥的劑量很多都是根據(jù)其年齡、體表面積或者體重，由成人推薦劑量換算而來(lái)的，藥物的安全性和有效性相關(guān)臨床數(shù)據(jù)仍較少。且因兒童存在廣泛的超說(shuō)明書用藥和未獲許可用藥的使用，尤其容易受到ADR 的影響［11］。因此，在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史及過(guò)敏史，了解藥物的注意事項(xiàng)，預(yù)估可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并盡量避免；同時(shí)用藥期間密切觀察ADR 的發(fā)生。

3.2 ADR 的藥物分布特點(diǎn)

發(fā)生ADR 的14 類藥物中，引發(fā)ADR 的A類因素分別為抗感染藥物、抗腫瘤藥物和生殖系統(tǒng)藥物?？垢腥舅幬锼翧DR 的發(fā)生率最高，為55.21%?？垢腥舅幬锇?1 類，其中構(gòu)成A 類因素的為β內(nèi)酰胺酶抑制劑和頭孢菌素類，均屬于β內(nèi)酰胺類。β內(nèi)酰胺類藥物引起不良反應(yīng)的原因較多，主要是因?yàn)棣聝?nèi)酰胺類抗菌藥物及其降解產(chǎn)物、中間產(chǎn)物、聚合物含有抗原決定簇，在體內(nèi)形成抗原從而誘發(fā)變態(tài)或超敏反應(yīng)［12］，以及藥物影響腸道菌群平衡，易產(chǎn)生ADR。應(yīng)在用藥時(shí)密切觀察，相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)抗菌藥物的使用加強(qiáng)管理，積極做好相關(guān)的預(yù)防救治措施，保障臨床用藥安全。

抗腫瘤藥物所致ADR 的發(fā)生率為14.29%，《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告》［3］（2020 年）顯示腫瘤用藥ADR/ADE 報(bào)告數(shù)量呈上升趨勢(shì)，且其引起嚴(yán)重ADR報(bào)告的比率位居首位?？鼓[瘤藥物特異性低，在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體正常的細(xì)胞、組織、器官等也有攻擊作用［13］。且腫瘤疾病復(fù)雜，化療周期長(zhǎng)，常需要使用多種藥物聯(lián)合化療，同時(shí)腫瘤患者自身免疫功能也較差，發(fā)生 ADR 的風(fēng)險(xiǎn)較高。絕大多數(shù)抗腫瘤藥物都會(huì)引起不同程度的血液系統(tǒng)毒性，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和血小板減少、貧血等骨髓抑制反應(yīng)。因此，在實(shí)際工作中可根據(jù)腫瘤類型和化療方案的不同，以及患者自身?xiàng)l件的差異，進(jìn)行分層管理，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)防與治療化療相關(guān)骨髓抑制的目的［14］。在抗腫瘤藥物的用藥過(guò)程中，應(yīng)注意個(gè)體化給藥，也應(yīng)關(guān)注抗腫瘤藥物的預(yù)處理、溶媒配置、保存條件、給藥方式、給藥速度、給藥時(shí)間及滲液外漏處理等各個(gè)環(huán)節(jié)，注意用藥前ADR的預(yù)防，用藥期間及用藥后的 ADR 監(jiān)測(cè)，并積極做好相關(guān)的預(yù)防救治措施。

生殖系統(tǒng)藥物所致ADR 的發(fā)生率為11.86%（49 例），其中構(gòu)成A 類因素的是米索前列醇（17例）和卡前列素氨丁三醇（15 例）。米索前列醇為前列腺素E 類似物，卡前列素氨丁三醇是合成的前列腺素F2α的15-甲基類似物，二者均為前列腺素類似物，可誘導(dǎo)平滑肌收縮并引起前列腺素樣并發(fā)癥，包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、發(fā)熱以及皮疹等。其所致ADR 一般程度較輕，絕大多數(shù)患者可耐受，且在停藥并做對(duì)癥處理后都能好轉(zhuǎn)。本研究中，上報(bào)的17 例米索前列醇ADR 中有1 例為過(guò)敏性休克，經(jīng)對(duì)癥處理患者好轉(zhuǎn)。過(guò)敏性休克為前列腺素類似物最嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)［15-16］，且米索前列醇和卡前列素氨丁三醇在婦產(chǎn)科使用頻率均較高，在妊娠生理中具有舉足輕重的作用，用藥前需仔細(xì)詢問(wèn)患者病史，避免嚴(yán)重ADR 的出現(xiàn)，一旦患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克，必須及時(shí)救治，確保患者的用藥安全。

3.3 ADR 的主要臨床表現(xiàn)

本研究上報(bào)的ADR 報(bào)告所累及的系統(tǒng)/器官中，構(gòu)成主要因素的有皮膚及皮膚附件疾病、血液系統(tǒng)疾病及消化系統(tǒng)疾病。其中，皮膚及皮膚附件疾病以皮疹、瘙癢、皮膚紅腫為主；血液系統(tǒng)疾病以白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或者血小板減少等骨髓抑制表現(xiàn)為主；消化系統(tǒng)疾病以惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉為主，這與王丹等［17］的研究基本一致?？垢腥舅幬锖涂鼓[瘤藥物在各類ADR 和嚴(yán)重ADR 中占比最高，其導(dǎo)致的嚴(yán)重ADR 表現(xiàn)有剝脫性皮炎、肝損害、休克、骨髓抑制等。臨床使用這些藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握用藥指征，對(duì)有基礎(chǔ)疾病者、孕產(chǎn)婦、兒童及老年患者等高危人群應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)［18］。

3.4 ADR 與給藥途徑

研究結(jié)果顯示，不同給藥途徑ADR 的發(fā)生率差異較大，其中靜脈給藥是引發(fā)ADR 的主要原因，其構(gòu)成比遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他給藥途徑，這與黃銀妹等［19］的研究結(jié)果相符。主要原因是由于靜脈給藥后藥物直接進(jìn)入血液，未經(jīng)肝臟首過(guò)消除，血藥濃度瞬間升高，療效發(fā)揮迅速；靜脈給藥的pH、微粒、內(nèi)毒素、濃度及配伍等均是引起ADR 的重要因素［20］。建議臨床科室在用藥時(shí)遵循“能不用就不用、能少用就不多用、能口服不肌注、能肌注不輸液”的原則，盡量減少靜脈給藥，規(guī)范用藥細(xì)節(jié)，盡量降低 ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 ADR 與轉(zhuǎn)歸

在構(gòu)成方面，413 例ADR 報(bào)告中新的和嚴(yán)重的ADR 占比不高，分別為20 例（4.84%）和30例（7.26%）。目前，ADR 的上報(bào)原則提倡可疑即報(bào)，上報(bào)新的和嚴(yán)重的ADR 更有意義。在轉(zhuǎn)歸方面，除有4 例轉(zhuǎn)歸結(jié)果不詳外，其余預(yù)后均較好。這與醫(yī)務(wù)人員對(duì) ADR“早發(fā)現(xiàn)、早處理、早報(bào)告”有相關(guān)性。同時(shí)，對(duì)于發(fā)生ADR 未好轉(zhuǎn)后出院或轉(zhuǎn)院的患者，需要做好回訪追蹤工作，盡量完善ADR 的上報(bào)信息，將 ADR 可能帶來(lái)的影響降至最低。

綜上所述，通過(guò)Pareto 法系統(tǒng)地分析本院ADR 發(fā)生的A 類因素、B 類因素和C 類因素，發(fā)現(xiàn)兒童患者、抗感染藥物及抗腫瘤藥物、粉針劑及靜脈給藥等因素為引發(fā)ADR 的A 類因素。提示本院可針對(duì)主要因素進(jìn)行重點(diǎn)突破，有效干預(yù)，加強(qiáng)監(jiān)控，促進(jìn)臨床合理用藥，保障患者用藥安全。同時(shí)，藥師在日常工作中也應(yīng)該加強(qiáng)干預(yù)，積極開展ADR的相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，醫(yī)生、護(hù)士和藥師共同協(xié)作，加強(qiáng)ADR報(bào)告和信息反饋，提供和完善藥品安全數(shù)據(jù)，以期減少 ADR 的發(fā)生。