閻早芳，李 磊，孫瑞華

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 100029；2.中日友好醫(yī)院 臨床研究數(shù)據(jù)與項(xiàng)目管理平臺，北京 100029）

穩(wěn)定性心絞痛（stable coronary artery disease，SCAD）是一種慢性心肌缺血疾病，其發(fā)病機(jī)制是冠狀動脈在固定狹窄或部分閉塞的基礎(chǔ)上發(fā)生需氧量的增加，從而導(dǎo)致心肌血氧供需失衡。SCAD 包括慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動脈綜合征之后穩(wěn)定的病程階段[1]，其治療目的是預(yù)防猝死及心肌梗死，緩解癥狀及缺血發(fā)生，使患者的生活質(zhì)量得到有效改善[2]。除采用常規(guī)西藥治療外，脈血康膠囊是由單味藥水蛭制成的中成藥，具有通脈止痛、破血逐瘀的功效[3]。有關(guān)脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物應(yīng)用于SCAD 治療的臨床研究較多，但缺乏系統(tǒng)性的臨床療效評價(jià)，為此筆者采用Meta 分析的方法，對相關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)并且采用試驗(yàn)序貫（TSA）方法進(jìn)行驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本文Meta 分析嚴(yán)格按照系統(tǒng)綜述和Meta 分析優(yōu)先報(bào)告的條目PRISMA 建議進(jìn)行，文獻(xiàn)檢索和篩查方案為預(yù)先制定。檢索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM、PubMed、Embase、Web of science 及Cochrane 圖書館，截止時間為2022年1月22日，國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于脈血康膠囊治療SCAD 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，以“穩(wěn)定性心絞痛、慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病、急性冠狀動脈綜合征、脈血康膠囊、水蛭”為中文關(guān)鍵詞；以“Maixuekang capsule，stable coronary artery disease，angina pectoris”為英文關(guān)鍵詞，并對檢索結(jié)果及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工搜索。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床研究為隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）研究對象為符合2018年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）試驗(yàn)組為脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對照組必須為嚴(yán)格對照；（4）結(jié)局指標(biāo)：①SCAD 臨床療效總有效率；②心絞痛發(fā)作持續(xù)時間，要求納入研究中至少報(bào)告一項(xiàng)以上；（5）觀察結(jié)果統(tǒng)計(jì)方法正確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床數(shù)據(jù)或重要資料缺失；（2）研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 質(zhì)量評價(jià)

由2 名研究人員參照Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具內(nèi)容進(jìn)行評估。納入的文獻(xiàn)中都提及了隨機(jī)分組，均報(bào)告了預(yù)先指定的結(jié)局指標(biāo)，均未描述分配方案的隱藏及盲法實(shí)施情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.2 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。計(jì)數(shù)資料選擇比值比（OR）、計(jì)量資料選擇均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，兩者均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI），若P＜0.05 則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)I2≤50%，P＞0.10，表明研究間同質(zhì)性良好，采用固定效應(yīng)模型分析；若I2＞50%，P≤0.10，說明Meta分析的異質(zhì)性較大，則需進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析或敏感性分析找出異質(zhì)性來源。繪制漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚。采用TSA0.9對總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索出256篇文獻(xiàn)，篩選后納入16篇文獻(xiàn)，具體流程（見圖1）。

圖1 脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療穩(wěn)定性心絞痛文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率：納入文獻(xiàn)16 篇[5～20]（n=1603）涉及總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示X2=13.44，P=0.49，I2=0%，不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，合并后的OR 值為5.30，95%CI 為（3.88，7.24），合并效應(yīng)檢驗(yàn)Z=10.48，P＜0.00，脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療SCAD 比單純常規(guī)西藥治療總有效率增加5.3 倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖2）。發(fā)表偏倚檢測中，漏斗圖呈對稱分布，表明存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低（見圖3）。

圖2 脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療穩(wěn)定性心絞痛總有效率森林圖

圖3 脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療穩(wěn)定性心絞痛總有效率漏斗圖

2.2.2 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間：納入的文獻(xiàn)共5篇[5～7，10，17]（n=442）對治療后患者心絞痛發(fā)作持續(xù)時間進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示Chi2=12.57，P=0.01，I2=68%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，合并后的MD 值為-1.52，95%CI 為（-2.04，-1.00），合并效應(yīng)檢驗(yàn)Z=5.73，P＜0.00，脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療SCAD比單純常規(guī)西藥治療患者心絞痛發(fā)作持續(xù)時間短1.52s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖4）。

圖4 脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作持續(xù)時間森林圖

2.3 試驗(yàn)序貫分析

傳統(tǒng)Meta分析存在假陽性的可能，通過試驗(yàn)序貫分析能夠最大程度減少因隨機(jī)誤差而產(chǎn)生的假陽性結(jié)果。對臨床總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫（TSA）分析，設(shè)定為一類錯誤概率為（0.05），二類錯誤概率為（0.2），相對危險(xiǎn)降低度（relative risk reduction，RRR）為20%。分析的結(jié)果顯示累計(jì)Z值（Z-curve）穿越了傳統(tǒng)界值，同時也跨越了TSA 界值曲線，提示目前臨床有效率Meta分析的療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示在尚未達(dá)到期望信息量之前已經(jīng)獲得了肯定的結(jié)論，即對于SCAD患者有效率方面，脈血康膠囊與常規(guī)西藥聯(lián)合優(yōu)于單獨(dú)使用常規(guī)西藥治療，證據(jù)確切。同時累計(jì)研究的樣本信息量目前尚沒有達(dá)到期望值（n=295）。因此，目前所得療效結(jié)論還需高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 討論

SCAD 是一種心血管系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致動脈內(nèi)膜形成粥樣硬化斑塊，并逐漸造成管腔狹窄，導(dǎo)致患者在勞累、情緒激動、運(yùn)動等心肌耗氧增加的情況下，冠狀動脈對心肌供血不足，而出現(xiàn)胸悶、胸痛等癥狀，因其高患病風(fēng)險(xiǎn)及高危害性受到越來越多的關(guān)注[21，22]。中醫(yī)并沒有SCAD 這一病名，而根據(jù)臨床癥狀和表現(xiàn)可以將其劃分為“胸痹”“心痛”范疇。此病屬本虛標(biāo)實(shí)證，氣虛為本，氣滯、血瘀或痰濁為標(biāo)，由虛致瘀，由瘀致虛，虛瘀交互，心脈痹阻，不通則痛，發(fā)病后可能會出現(xiàn)胸悶氣短、心悸心痛以及舌質(zhì)淡胖、神倦畏寒和面色蒼白等癥狀表現(xiàn)?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為冠心病與機(jī)體痰濕瘀積有關(guān)，通過調(diào)節(jié)機(jī)體水液代謝能力，祛痰濕、活氣血，可改善冠心病心絞痛癥狀，有助于延緩疾病進(jìn)程[23，24]。根據(jù)中醫(yī)辨證論治而進(jìn)行治療，其中以“活血化瘀”法最為常用。在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就已經(jīng)記載水蛭“主逐惡血，淤血”、“破血瘕積聚”，是使用歷史悠久、療效確切的破血逐瘀藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)，水蛭中的水蛭素是一類抗凝蛋白質(zhì)可降低動脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素，改善血液循環(huán)狀態(tài)[25～27]。

文章所納入的16 項(xiàng)研究，選取了臨床有效率作為綜合指標(biāo)，直接反映出脈血康膠囊治療SCAD的臨床療效，又選用心絞痛發(fā)作持續(xù)時間作為分析指標(biāo)，進(jìn)一步探究了脈血康膠囊對SCAD 治療的療效。經(jīng)Meta 分析后結(jié)果顯示：脈血康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療SCAD能夠縮短心絞痛發(fā)作持續(xù)時間，提高臨床治療的總有效率。

但是，本研究存在一定的局限性，如納入文獻(xiàn)均未報(bào)道分配方案隱藏、施盲情況，未報(bào)告病例脫落、失訪情況，這可能會存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。鑒于目前研究情況的限制，加強(qiáng)對研究中偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素的控制，以期為脈血康膠囊應(yīng)用于SCAD的治療提供更高級別的循證證據(jù)支持。