賴思佳，王顯，李天力，靳嘉麟，王瑞婷，李可

微血管性心絞痛（MVA），也稱為心臟X征（CSX），是指以心絞痛癥狀和冠狀動(dòng)脈（冠脈）微血管功能障礙引發(fā)心肌缺血為特征且無阻塞性冠脈疾病的情況[1]，多指原發(fā)性MVA，也可繼發(fā)于特定的心臟?。ㄈ缧募〔。┗蛳到y(tǒng)性疾病（如膠原蛋白疾?。瑸槔^發(fā)性MVA[2]。臨床MVA檢出率高，在美國(guó)一項(xiàng)研究中，約40萬例因懷疑有阻塞性心外膜冠脈疾病而接受診斷性冠脈造影的患者中，59%的冠脈造影正常或無阻塞（狹窄＜50%）[3]，其預(yù)后與不良心血管結(jié)局和低生活質(zhì)量有關(guān)[4]。治療上，一些現(xiàn)有的抗心絞痛藥物（如鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、尼可地爾）、黃嘌呤衍生物、三環(huán)抗抑郁藥等可能有幫助，但目前還缺乏大型隨機(jī)研究以及基于證據(jù)的治療建議[5]。中藥麝香保心丸源于宋代名方蘇合香丸，具有芳香溫通、開竅止痛、益氣強(qiáng)心之功[6]，臨床上廣泛用于冠心病心絞痛的治療，但在治療MVA的有效性上仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在對(duì)麝香保心丸治療MVA患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，以求客觀評(píng)價(jià)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年《微血管性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化》中微血管性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床心肌缺血癥狀：勞力和/或靜息心絞痛；心絞痛的等同癥狀，如氣短；②客觀的心肌缺血證據(jù)：胸痛發(fā)作期間的缺血性心電圖改變；在存在短暫/可逆的異常心肌灌注和室壁運(yùn)動(dòng)異常情況下，負(fù)荷時(shí)胸痛和/或缺血性心電圖改變；③無阻塞性冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）（冠脈CT或侵入性冠脈造影顯示冠脈狹窄＜50%和/或冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR＞0.80）；④冠脈血流儲(chǔ)備受損證據(jù)：冠脈血流儲(chǔ)備受損（界值取決于所使用的方法，通常是≤2.0和≥2.5）；冠脈微血管痙攣，即乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)期間存在癥狀和/或缺血性心電圖改變但無心外膜冠脈痙攣；冠脈微血管阻力指數(shù)異常，即微血管阻力指數(shù)＞25；冠脈慢血流現(xiàn)象，定義為心肌梗死溶栓（TIMI）幀數(shù)＞25[5]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、己公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。研究對(duì)象符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有研究均報(bào)告患者年齡、性別、病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)措施為口服麝香保心丸或麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)照措施為安慰劑或常規(guī)西藥治療（尼可地爾、硝酸脂類藥物、抗血小板藥、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類等），療程不少于4周。主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，其中癥狀改善大于80%或心電圖基本恢復(fù)正常為“顯效”，癥狀改善大于50%或心電圖ST段的降低回升0.05 mV以上為“有效”，癥狀無明顯改善或心電圖ST段無明顯回升為“無效”，總有效=顯效+有效；次要結(jié)局指標(biāo)為平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)達(dá)陽性時(shí)間、心絞痛發(fā)作次數(shù)/周、心電圖（ECG）改變（ST壓低最大幅度）及不良反應(yīng)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法提取有效數(shù)據(jù)、無法獲取全文的文獻(xiàn)；②研究對(duì)象合并阻塞性冠脈疾病或心肌疾??；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④動(dòng)物研究。

1.3 檢索方法檢索自建庫以來至2020年2月23日，包括Cochrane Library、Web of Science、PubMed、Medline、Embase、中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang Data）、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）等在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索策略：“（微血管性心絞痛ORX綜合征OR冠脈微循環(huán)障礙OR冠脈微血管功能障礙）AND麝香保心丸”。英文檢索策略：“（microvascular angina OR Cardiac Syndrome X OR coronary microvascular dysfunction OR coronary microcirculatory disorder）AND Shexiang Baoxin Pill”。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取由2名研究者依據(jù)相同的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)。首先通過查閱題目、摘要剔除不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)獲取全文閱讀，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選最終納入的文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容：①基本情況：作者、題目、發(fā)表年限；②實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型、各組樣本量；③受試者的年齡、性別；④干預(yù)措施、對(duì)照措施、基礎(chǔ)治療、療程；⑤結(jié)局指標(biāo)；⑥不良反應(yīng)。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式提取。爭(zhēng)議部分協(xié)商解決或咨詢第3名研究員。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按照Cochrane手冊(cè)“Risk of bias”工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。每個(gè)偏倚指標(biāo)都采用低風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)不清楚或高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。具體評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者盲法、研究結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告及其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究應(yīng)用RevMan 5.4軟件對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合定量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類資料用風(fēng)險(xiǎn)比（OR）描述，連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）描述，各效應(yīng)量均給出其95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)判斷納入研究的異質(zhì)性大小。I2≤50%或P＞0.1，提示各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；I2＞50%或P≤0.1，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。如果某個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量不少10項(xiàng)，則對(duì)潛在的發(fā)表偏倚采用RevMan 5.4軟件繪制漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)特征檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)75篇，經(jīng)過篩選（圖1），最終納入13篇中文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[7-19]，共包含868例受試者（實(shí)驗(yàn)組435例，對(duì)照組433例）。治療組干預(yù)措施為麝香保心丸，對(duì)照組為常規(guī)西藥，干預(yù)措施中2項(xiàng)研究為單用麝香保心丸[7,12]，其余研究為麝香保心丸加對(duì)照[8-11,13-19]。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)“Risk of bias”工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。其中3篇明確了隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生[9,16,18]，由隨機(jī)序列生成不適當(dāng)而導(dǎo)致的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)只提及隨機(jī)分配[7,8,10-15,17,19]，未具體闡述分配序列的產(chǎn)生方法，選擇性偏倚評(píng)價(jià)為不清楚；分配隱藏在所有文獻(xiàn)中均未被提及[7-19]，由此導(dǎo)致的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為不清楚；2篇文獻(xiàn)對(duì)研究者和受試者未采用盲法[7,8]，實(shí)施偏倚評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)對(duì)研究者和受試者采用盲法均未被提及[9-19]，實(shí)施偏倚評(píng)價(jià)均為不清楚；對(duì)結(jié)局測(cè)量者采用盲法在1篇研究中詳細(xì)說明[16]，測(cè)量偏倚評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均評(píng)價(jià)為不清楚[7-15,17-19]；1篇文獻(xiàn)有病例脫落但未具體說明失訪及退出情況[10]，完整性報(bào)告評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了完整的說明[7-9,11-19]，完整性報(bào)告評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；所有研究均未發(fā)表計(jì)劃書[7-19]，選擇性結(jié)局報(bào)告評(píng)價(jià)為不清楚。1篇文獻(xiàn)沒有納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)[18]，其他偏倚評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)其他偏倚評(píng)價(jià)為不清楚[7-17,19]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖，如圖2所示。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 Meta分析在納入的13項(xiàng)研究中，針對(duì)試驗(yàn)組干預(yù)措施的不同造成的臨床異質(zhì)性，對(duì)結(jié)局指標(biāo)按照單用麝香保心丸及麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥的不同進(jìn)行亞組分析。

2.3.1 總有效率納入的文獻(xiàn)中11篇報(bào)告了總有效率，干預(yù)措施中其中2項(xiàng)研究為單用麝香保心丸，其余9項(xiàng)研究為聯(lián)用常規(guī)西藥。異質(zhì)性檢驗(yàn)單用亞組（P=0.06，I2=71%）與聯(lián)用亞組（P=0.99，I2=0%）提示納入研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示單用麝香保心丸組（OR=2.26，95%CI：0.15～33.09，P=0.55）與常規(guī)西藥組在總有效率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥（OR=4.71，95%CI：2.82～7.87，P＜0.001）總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。11項(xiàng)研究合并結(jié)果顯示麝香保心丸總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥（OR=4.52，95%CI：2.80～7.29，P＜0.001），結(jié)果見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析

2.3.2 出現(xiàn)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性時(shí)間納入的文獻(xiàn)中4篇報(bào)告了出現(xiàn)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性時(shí)間[11,15,16,19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.44，I2=0%，提示納入研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.21，95%CI：0.68～1.73，P＜0.001），提示麝香保心丸治療微血管性心絞痛在延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)耐量上明顯優(yōu)于常規(guī)西藥組，結(jié)果見圖4。

圖4 運(yùn)動(dòng)耐量的Meta分析

2.3.3 心絞痛發(fā)作次數(shù)納入的文獻(xiàn)中4篇報(bào)告了心絞痛發(fā)作次數(shù)[9,11,15,19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2=88%，提示納入研究間異質(zhì)性較大，敏感性分析，當(dāng)剔除李蓓等[15]（MD=-3.30，95%CI：-3.93～-2.67）研究時(shí)，研究間異質(zhì)性顯著下降（P=0.22，I2=35%），異質(zhì)性來源可能是此研究對(duì)照組干預(yù)措施為丹參片和常規(guī)西藥，其余3項(xiàng)干預(yù)措施均為常規(guī)西藥。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.97，95%CI：-3.23～-0.72，P=0.002），提示麝香保心丸在減少微血管性心絞痛發(fā)作次數(shù)上優(yōu)于常規(guī)西藥，結(jié)果見圖5。

圖5 心絞痛發(fā)作次數(shù)的Meta分析

2.3.4 ECG改變（ST壓低最大幅度）納入的文獻(xiàn)中2篇報(bào)告了“ST壓低最大幅度”[8,11]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.006，I2=87%，分析異質(zhì)性來源可能與用藥療程不同有關(guān)，吳彩云等[8]用藥療程為12周，王慧智等[11]用藥療程為8周，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果提示麝香保心丸治療微血管性心絞痛在降低ST最大壓低幅度上與常規(guī)西藥無明顯差異（MD=-0.15，95%CI：-0.31～0.01，P=0.06），結(jié)果見圖6。

圖6 ECG改變的Meta分析

2.3.5 不良反應(yīng)4個(gè)研究共納入284例受試者提及用藥后不良反應(yīng)[7,8,9,12]，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)皮疹、心悸、腹痛腹瀉及其他輕度不適5例，對(duì)照組出現(xiàn)皮疹、心悸、腹痛腹瀉、頭暈、頭痛、乏力、食欲不振、肝腎功能受損及其他輕度不適35例，兩組均未報(bào)道服藥后嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.25，I2=26%，納入研究之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.12，95%CI：0.05～0.31，P＜0.001），提示麝香保心丸安全性較高，單用（P＜0.001）或聯(lián)合常規(guī)西藥（P=0.03）治療較常規(guī)西藥治療微血管性心絞痛不良反應(yīng)發(fā)生率低，結(jié)果見圖7。

圖7 不良反應(yīng)的Meta分析

2.3.6 敏感性分析對(duì)各項(xiàng)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析以評(píng)估各研究對(duì)合并結(jié)果的影響。當(dāng)任何一個(gè)納入的研究被刪除，Meta分析結(jié)果均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示結(jié)果穩(wěn)健。

2.4 發(fā)表偏倚總有效率結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量為11項(xiàng)，對(duì)潛在的發(fā)表偏倚繪制倒漏斗圖進(jìn)行評(píng)估，圖中散點(diǎn)在中線兩側(cè)分布不完全對(duì)稱，納入的文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

微血管性心絞痛中醫(yī)歸屬“胸痹”范疇。既往指運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)ST段下移而冠脈造影正常的心絞痛或類似于心絞痛的癥狀。由于以往對(duì)冠脈微血管疾病認(rèn)識(shí)不足，診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，未能開展大型、高質(zhì)量的微血管性心絞痛的臨床試驗(yàn)。隨著對(duì)此類疾病的深入研究，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)逐步規(guī)范化，為臨床試驗(yàn)研究及制定指導(dǎo)方針提供了證據(jù)基礎(chǔ)。研究顯示現(xiàn)有的抗心絞痛藥物、黃嘌呤衍生物、三環(huán)抗抑郁藥等對(duì)MVA可能有幫助，但尚缺乏大型隨機(jī)研究及基于證據(jù)的治療建議[1]。

麝香保心丸源于宋代名方蘇合香丸，是由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片7味中藥組成，均歸心經(jīng)，方中麝香活血通經(jīng)，開竅止痛，可開心脈，祛瘀滯，為君藥。人參益氣行滯，肉桂溫陽通脈，蟾酥開竅止痛，蘇合香芳香溫通，共為臣藥，牛黃清心開竅，冰片開竅止痛，共為佐藥。諸藥合用，共奏芳香溫通，開竅止痛，益氣強(qiáng)心之功?，F(xiàn)代藥理顯示麝香保心丸具有促進(jìn)血管生成、抑制炎癥、改善內(nèi)皮功能、改善血脂異常、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖以及遷移和抑制心臟重塑的作用[20]，臨床廣泛用于心絞痛的治療。

本研究通過嚴(yán)格篩選最終納入13項(xiàng)研究，主要從總有效率、出現(xiàn)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性時(shí)間、心絞痛發(fā)作次數(shù)、ECG改變（ST壓低最大幅度）、不良反應(yīng)這5個(gè)方面對(duì)麝香保心丸治療MVA的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。研究結(jié)果示：癥狀方面，麝香保心丸可減輕MVA癥狀，提高總有效率、減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，與常規(guī)西藥相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果更優(yōu)；心電圖改善方面，在降低ST最大壓低幅度上與常規(guī)西藥組相比未見明顯差異；心功能方面，聯(lián)合治療可延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)耐量。在安全性和不良反應(yīng)方面麝香保心丸組顯著優(yōu)于常規(guī)西藥組，單用或聯(lián)合治療均較常規(guī)治療不良反應(yīng)發(fā)生率低，提示麝香保心丸安全性較好，聯(lián)合常規(guī)治療可降低單純西藥治療帶來的不良反應(yīng)。以上結(jié)果提示麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥可提高常規(guī)西藥治療MVA的臨床療效，單用或聯(lián)用可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究存在一定局限性。從方法學(xué)質(zhì)量上看，納入的13項(xiàng)研究均未報(bào)告樣本量估算，均為單中心、小樣本研究。僅3項(xiàng)研究提及了具體隨機(jī)方法[9,16,18]，其余研究?jī)H在報(bào)告中提及“隨機(jī)”，未明確具體隨機(jī)方法。納入研究均未提及分配隱藏的實(shí)施，可能引起選擇性偏倚。1項(xiàng)研究提及安慰劑對(duì)照[10]，1項(xiàng)研究提及對(duì)結(jié)局測(cè)量者實(shí)施盲法[16]，其余研究均未提及盲法，可能產(chǎn)生實(shí)施偏倚和結(jié)局評(píng)價(jià)過程中的測(cè)量偏倚。漏斗圖不對(duì)稱提示可能存在發(fā)表偏倚。此外，納入的研究中最長(zhǎng)隨訪周期為6個(gè)月[16]，因此不能明確麝香保心丸治療微血管性心絞痛的長(zhǎng)期療效?；谀壳芭R床對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量較低，建議研究者在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)重視隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法的應(yīng)用，開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以獲得更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為規(guī)范麝香保心丸的臨床應(yīng)用及提升臨床療效提供指導(dǎo)。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究通過對(duì)麝香保心丸治療或聯(lián)合常規(guī)西藥治療微血管性心絞痛的臨床研究進(jìn)行Meta分析，初步證實(shí)了麝香保心丸可有效減輕微血管性心絞痛癥狀，改善心功能，且安全性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果更優(yōu)。說明麝香保心丸治療微血管性心絞痛具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣，提示臨床工作者可結(jié)合實(shí)際情況靈活應(yīng)用口服麝香保心丸與常規(guī)西藥聯(lián)合治療微血管性心絞痛。未來還需進(jìn)一步科學(xué)設(shè)計(jì)和開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，不斷優(yōu)化麝香保心丸的臨床應(yīng)用策略，為治療微血管性心絞痛提供科學(xué)依據(jù)。