金星，陳靜，劉根，王贇，柳小佩，陳祥洲，胡正，張博方

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲滤缆首罡叩囊活?，嚴(yán)重威脅人們的身心健康，且?guī)砹司薮蟮尼t(yī)療負(fù)擔(dān)，其主要原因是冠狀動(dòng)脈（冠脈）內(nèi)粥樣硬化斑塊的急性破裂、侵蝕至血小板激活，導(dǎo)致冠脈內(nèi)血栓阻塞，引發(fā)心肌缺血缺氧、損傷及壞死所導(dǎo)致[1]。目前，STEMI的主要治療手段為急診經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）和藥物溶栓治療。隨著我國胸痛中心不斷建設(shè)，STEMI患者在救治窗口期內(nèi)行急診PCI的幾率不斷提高。雖然急診PCI的STEMI患者心外膜血管獲得再灌注治療，仍存在不同程度的微血管阻塞和微血管延遲再灌注，導(dǎo)致心肌梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大，心室重構(gòu)，發(fā)生不良心血管事件的幾率大幅提升[2]。另外，冠脈溶栓治療藥物因其嚴(yán)格的治療時(shí)間窗、對富血小板血栓的溶栓效果有限、可至嚴(yán)重顱內(nèi)出血等事件，其有效性和安全性受到了很大挑戰(zhàn)。超聲溶栓技術(shù)通過超聲換能器發(fā)出的高機(jī)械指數(shù)（MI）脈沖與靜脈輸注的微泡的共同作用，引發(fā)機(jī)械應(yīng)力作用和空化效應(yīng)，溶解冠脈和微血管內(nèi)血栓，縮小出院時(shí)的心肌梗死面積，增加PCI后的左室射血分?jǐn)?shù)，顯著改善患者的預(yù)后[3]。

1 超聲溶栓原理及特點(diǎn)

超聲溶栓技術(shù)主要通過機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)和熱效應(yīng)等三種途徑的聯(lián)合作用對血栓起到溶解作用。

1.1 機(jī)械效應(yīng)超聲波所產(chǎn)生的的聲輻射力從橫向和縱向兩個(gè)方向強(qiáng)烈震蕩血栓，使血栓表面變形、坍塌，纖維蛋白結(jié)構(gòu)松解，從而起到溶栓效果[4]。另外，超聲輻射力可加速血栓周圍液體的軸流并產(chǎn)生“聲流”現(xiàn)象，在血栓表面產(chǎn)生高速度梯度后形成剪切力，機(jī)械性的破壞血栓表面，增加纖維蛋白表面對纖溶酶的暴露面積，加速溶栓進(jìn)程[5]。超聲溶栓過程中應(yīng)用不同超聲參數(shù)可出現(xiàn)不同的溶栓效果。Niu等[6]對STEMI患者PCI前、后分別給予低MI超聲（n=199）和高M(jìn)I超聲（n=251）檢查操作，對比結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于低MI超聲組，高M(jìn)I超聲組的PCI后出院前48 h（P=0.015）和出院后標(biāo)準(zhǔn)化治療1個(gè)月（P=0.043）后的梗死相關(guān)血管的數(shù)量顯著減少。Lauren等[7]的研究顯示，隨著超聲波頻率的降低，微泡最大半徑和變形幅度增加，可加強(qiáng)其溶栓效果。此外，Suo等[8]指出，在相同功率條件下，相對于單頻超聲激勵(lì)系統(tǒng)，多頻超聲激勵(lì)系統(tǒng)可通過降低微泡的空化閾值，增強(qiáng)瞬態(tài)空化效應(yīng)而提高溶栓效率。此外，超聲波聲壓、占空比、功率及超聲輻照時(shí)間等均可影響溶栓效率。

1.2 空化效應(yīng)空化效應(yīng)是指液體中的微泡在超聲波能量作用下產(chǎn)生收縮、膨脹、振蕩及爆裂等一系列復(fù)雜動(dòng)力學(xué)過程，引起血栓的破壞和溶解，是超聲溶栓的主要機(jī)制[8]。根據(jù)不同聲壓強(qiáng)度所觸發(fā)的空化效應(yīng)，可分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化兩種形式。

穩(wěn)態(tài)空化是由于超聲諧波的非線性震蕩使微泡膨脹、收縮所產(chǎn)生的空化效應(yīng)[9]。穩(wěn)態(tài)空化相對于瞬態(tài)空化可持續(xù)性更高，超聲溶栓的主要機(jī)制歸因于微泡的穩(wěn)態(tài)空化[10,11]。在低聲壓超聲波作用下，微泡除了可規(guī)律的振蕩并攪動(dòng)周圍的液體流動(dòng)，引起局部液體形成渦流以外，還可通過膨脹和收縮促進(jìn)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的釋放，暴露出更多的纖溶酶結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)血栓的溶解作用[12]。Kenneth等[13]應(yīng)用脈沖式超聲波加強(qiáng)穩(wěn)態(tài)空化超諧波信號，顯著提高了溶栓效果。

瞬態(tài)空化是由較強(qiáng)的超聲聲壓使微泡振動(dòng)和爆裂所引起的微射流、剪切力導(dǎo)致的空化作用[9]。瞬態(tài)空化相對于穩(wěn)態(tài)空化需要更強(qiáng)的聲壓所觸發(fā)，由于微泡爆裂后無法及時(shí)補(bǔ)充，持續(xù)時(shí)間較短，溶栓作用受到了一定限制。較強(qiáng)聲壓下發(fā)生的瞬態(tài)空化通過微泡爆裂產(chǎn)生的噴射力及沖擊波產(chǎn)生二次機(jī)械作用，加強(qiáng)溶栓藥物與血栓的融合并可提高藥物在循環(huán)中的輸送效率[14]。Suo等[8]的研究證實(shí)了多頻超聲激勵(lì)下微泡的瞬態(tài)空化作用增強(qiáng)溶栓效果的現(xiàn)象。此外，利用瞬態(tài)空化的超聲靶向微泡破壞技術(shù)在許多正在研究的血管再灌注相關(guān)基因療法的臨床轉(zhuǎn)化中也展示出了廣闊的發(fā)展前景[9]。

1.3 熱效應(yīng)超聲生物物理效應(yīng)可分為熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)，其中熱效應(yīng)是由超聲波產(chǎn)生的能量轉(zhuǎn)化為熱能并由組織吸收所產(chǎn)生[15]。另外，超聲波會(huì)引起組織中分子或部分大分子的振動(dòng)或旋轉(zhuǎn)，從而產(chǎn)生摩擦熱，促進(jìn)熱效應(yīng)[16]。熱效應(yīng)使血栓周圍產(chǎn)生熱量，局部血液循環(huán)加快，提高纖溶酶活性，加快血栓的溶解。大量臨床前研究表明，高強(qiáng)度聚焦超聲通過其空化效應(yīng)及熱效應(yīng)等的溶栓作用已成為不使用tPA的情況下治療急性缺血性卒中的一種有利選擇[16]。

2 超聲溶栓在STEMI患者急診PCI中的應(yīng)用

最初，Slikkerveer等[17]納入10例初發(fā)STEMI患者為研究對象，給予10例患者應(yīng)用阿司匹林、肝素及tPA后，隨機(jī)選擇實(shí)驗(yàn)組5例患者予以靜脈輸注微泡的同時(shí)進(jìn)行經(jīng)胸三維高M(jìn)I（MI=1.18）超聲輻照15 min，對照組5例患者則予以超聲假照。同時(shí)，10例患者在治療時(shí)間窗內(nèi)均進(jìn)行了急診PCI。其結(jié)果兩組間TIMI血流、心肌梗死面積、ST段回落情況、嚴(yán)重不良事件及糖蛋白ⅡB/ⅢA抑制劑使用量等結(jié)局事件可能因樣本量過小，未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但通過此次研究，首次證明了STEMI患者行急診PCI前使用經(jīng)胸超聲聯(lián)合微泡治療的安全性和可行性。

Mathias等[18]的MRUSMI研究為了驗(yàn)證靜脈輸注微泡同時(shí)予以高M(jìn)I診斷超聲脈沖對初發(fā)STEMI患者急性期心外膜和微血管血流再灌注的恢復(fù)潛力，在不影響行急診PCI治療及術(shù)前準(zhǔn)備的前提下納入100例初發(fā)STEMI患者，將其中30例按1:2的比例在急診PCI前、后30 min內(nèi)隨機(jī)分為低MI超聲+PCI組（n=10）或高M(jìn)I超聲+PCI組（n=20）。各組在持續(xù)靜脈輸注微泡的情況下，低MI超聲+PCI組予以MI=0.18的超聲輻照，評估急診PCI前、后室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)和微血管灌注情況；高M(jìn)I超聲+PCI組予以MI=1.1～1.3、脈寬=3 μs的超聲輻照（n=10）或者是MI=1.3、脈寬=5 μs或20 μs的超聲輻照（n=10）。其余70例STEMI患者作為對照組，因入院時(shí)間在夜間或周末，按常規(guī)急診PCI流程治療。結(jié)果顯示，高M(jìn)I超聲+PCI組60%的患者的急診PCI前的冠脈造影顯示冠脈血運(yùn)再通，而低MI超聲+PCI組和對照組分別為10%和23%（P=0.002）。各組的急診PCI治療前微血管阻塞節(jié)段未顯示出差異，但高M(jìn)I超聲+PCI組的1個(gè)月時(shí)微血管阻塞節(jié)段的所占比例顯著降低（P=0.001），且左心室射血分?jǐn)?shù)獲得了明顯提高（P＜0.005）。此項(xiàng)研究的實(shí)驗(yàn)組樣本量雖少，但充分體現(xiàn)了經(jīng)胸高M(jìn)I超聲聯(lián)合微泡治療在STEMI患者急診PCI當(dāng)中作為改善心外膜及微血管循環(huán)再灌注的重要作用。

Mathias等[3]的MRUSMI研究進(jìn)一步深入，從2014年5月至2018年7月，由圣保羅大學(xué)心臟研究所急診科收治的1857例確診為STEMI的患者中按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出303例符合研究方案的患者，將100例可在急診PCI前、后可進(jìn)行超聲溶栓治療的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（n=50）和對照組（n=50），其余203例患者因在夜間或周末就診而不便行超聲溶栓治療，故作為參考組。所有患者給予阿司匹林，氯吡格雷，肝素及阿托伐他汀，按2013年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)STEMI管理指南做急診PCI術(shù)前準(zhǔn)備。除非有禁忌癥，均給予β-受體阻滯劑治療。期間，實(shí)驗(yàn)組予以高M(jìn)I診斷超聲輻照（1.8 MHz；MI=1.1～1.3；脈寬＜5 μs）于心尖4，3，2腔切面對比增強(qiáng)區(qū)域。對照組予以低MI（MI＜0.2）診斷超聲輻照評估急診PCI前、后的室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)及微血管血流灌注。兩組在超聲輻照同時(shí)均以1～2 ml/min的速度給與靜脈輸注微泡。結(jié)果顯示，根據(jù)心電圖，相對于急診PCI前對照組的4%的ST段回落≥50%比率，實(shí)驗(yàn)組的ST段回落≥50%的比率為32%；根據(jù)術(shù)前冠脈造影結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組冠脈再通率為48%，對照組和參考組冠脈再通率分別為20%和21%（P＜0.001）；術(shù)前TIMI血流3級比率在實(shí)驗(yàn)組、對照組和參考組中分別為32%、14%和16%（P=0.02）。心臟核磁評估的心肌梗死面積結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組梗死面積為（29±22）g，對照組心肌梗死面積為（40±20）g，實(shí)驗(yàn)組心肌梗死面積顯著降低（P=0.026）。另外，相對于對照組，急診PCI術(shù)后實(shí)驗(yàn)組左室射血分?jǐn)?shù)快速上升（P=0.03），并且在出院6個(gè)月后仍保持這種趨勢（P=0.015）。該研究表明急診PCI結(jié)合高M(jìn)I診斷超聲聯(lián)合微泡溶栓可顯著提高STEMI患者的冠脈血流再灌注，降低梗死面積，改善心室收縮功能。

最近，MRUSMI研究的又一項(xiàng)亞組研究報(bào)道稱，經(jīng)過6個(gè)月的隨訪結(jié)果，得出了高M(jìn)I超聲聯(lián)合微泡，可以顯著改善微血管血流，從而改善心肌力學(xué)，減少左心室重構(gòu)的結(jié)論[19]。該研究仍用Mathias等[3]研究的實(shí)驗(yàn)組和對照組，采用實(shí)時(shí)心肌超聲造影檢測急診PCI術(shù)前、術(shù)后即刻、48～72 h后、1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)的左心室容積、左心室射血分?jǐn)?shù)。在未做任何處理之前對照組和治療組在左心室容積和功能方面未顯示出差異。超聲溶栓后即刻，實(shí)驗(yàn)組顯示出了較高的左心室射血分?jǐn)?shù)（P=0.032），在48～72 h、1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)仍如此。實(shí)驗(yàn)組左心室收縮末期容積在48～72 h時(shí)表現(xiàn)出較低值，6個(gè)月時(shí)的隨訪結(jié)果也一致同前（P=0.003）。另外，術(shù)前以灌注缺損區(qū)域?yàn)槲ｋU(xiǎn)區(qū)，術(shù)后以心肌梗死面積為標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后即刻、48～72 h后、1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)行斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖測定左室整體縱向變應(yīng)值。術(shù)前對照組和實(shí)驗(yàn)組的危險(xiǎn)區(qū)域面積未見明顯差異，但兩組術(shù)后即刻、6個(gè)月后的左室整體縱向變應(yīng)值分別為（14.1±4.1% vs.12.0±3.3%，P=0.012），（17.1±3.5% vs.13.6±3.6%，P＜0.001），實(shí)驗(yàn)組左室整體縱向變應(yīng)值明顯更高。

近期，由河北省三家醫(yī)院胸痛中心組成的研究對初發(fā)STMEI患者（n=450）進(jìn)行了超聲溶栓試驗(yàn)[6]。按照特定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，納入450例STEMI患者，分為低聲能組（n=199）和高聲能組（n=251）。在PCI術(shù)前及術(shù)后，低聲能組予以1.8 MHz經(jīng)胸診斷超聲輻照（MI=0.18），高聲能組予以1.8 MHz經(jīng)胸超聲輻照（MI=1.1～1.3；脈寬＜5 μs）于心尖4，3，2腔切面對比增強(qiáng)區(qū)域，評估心臟室壁運(yùn)動(dòng)及冠脈微循環(huán)血流。結(jié)果為高聲能組患者相比于低聲能組患者出院前48 h和出院1個(gè)月時(shí)的ST段回落情況和左室射血分?jǐn)?shù)值均有所提高，并且心肌梗死相關(guān)血管的微循環(huán)阻塞也有所改善，同時(shí)對心率和氧飽和度未造成影響。由此得出了高聲能超聲即安全并且可能具有潛在的治療價(jià)值的結(jié)論。

3 超聲溶栓面臨的挑戰(zhàn)

盡管STEMI患者急診PCI結(jié)合超聲聯(lián)合微泡治療的臨床試驗(yàn)不斷的進(jìn)行，并有望投入到臨床診療當(dāng)中，但其安全性仍是不容忽視的問題。有研究表明，高強(qiáng)度聚焦超聲產(chǎn)生的瞬態(tài)空化易引發(fā)血小板激活。其可能導(dǎo)致血栓的進(jìn)一步聚集，使病情惡化[20]。另外，目前仍面臨著高強(qiáng)度超聲對正常血管的穿透作用及長脈寬超聲造影導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈痙攣等等問題[21,22]。因此，超聲溶栓安全性問題有待更多的研究去發(fā)現(xiàn)及克服，以便保證在臨床中的安全、有效應(yīng)用。

4 結(jié)語和展望

STEMI患者越早獲得超聲溶栓治療，可能會(huì)有越好的臨床結(jié)局。目前，有最新研究正在籌備研究在救護(hù)車上實(shí)施超聲溶栓技術(shù)治療的安全性和可行性。如果研究成果獲得成功，STEMI患者的微循環(huán)再灌注及減少左室重構(gòu)定會(huì)有進(jìn)一步改善。另外，通過靶向微泡提高與血栓的融合、經(jīng)空化反饋系統(tǒng)確保在超聲輻照聚焦點(diǎn)處實(shí)現(xiàn)持續(xù)短脈沖瞬態(tài)空化、設(shè)計(jì)更好的超聲換能器及微泡配方等等技術(shù)方面的改良會(huì)不斷優(yōu)化超聲溶栓在STEMI患者急診PCI中的應(yīng)用前景。相信在不久的將來，在國內(nèi)外學(xué)者共同努力探索的過程中，會(huì)有不斷的創(chuàng)新及改良的超聲溶栓技術(shù)，大幅改善STEMI患者的近、遠(yuǎn)期預(yù)后。