王喜喜，萬新華

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科，北京 100730

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia，TD)是與長(zhǎng)期服用多巴胺受體阻滯劑(dopamine receptor blocking agent，DRBA)相關(guān)的一種異常不自主運(yùn)動(dòng)，可累及面頸部，引起伸舌、咀嚼、噘嘴、歪頜或轉(zhuǎn)頸，也可累及四肢和軀干，表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作。67%～89%的TD患者不自主運(yùn)動(dòng)狀態(tài)永久存在[1]，具有較高的致殘率。在應(yīng)用抗精神病藥物(antipsychotic drug，APD)的患者中，估測(cè)TD的平均患病率為25.3%[2]。目前TD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要有多巴胺受體超敏學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說和突觸可塑性失調(diào)學(xué)說。與TD相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括APD的種類、用藥劑量和時(shí)間以及患者的年齡、性別、遺傳因素等。臨床上治療TD較為困難，預(yù)防至關(guān)重要。本文就TD的臨床診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以進(jìn)一步加深醫(yī)務(wù)人員對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

關(guān)于TD的報(bào)道可追溯至20世紀(jì)50年代，即APD應(yīng)用于臨床后不久，Schonecker首次描述了這種現(xiàn)象[3]。1964年，F(xiàn)aurbye首次使用“tardive dyskinesia”這一術(shù)語，用于強(qiáng)調(diào)癥狀出現(xiàn)與APD應(yīng)用的時(shí)間延遲性。在長(zhǎng)期服用APD的精神病患者中，TD的患病率為20%～50%[4]。一項(xiàng)針對(duì)908例長(zhǎng)期服用APD的精神病患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，TD的累積發(fā)病率在第1年為5%，第5年為27%，第10年為43%，20年后為52%，表明TD發(fā)病率隨APD使用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[5]。Carbon等[2]對(duì)41項(xiàng)關(guān)于典型和非典型APD的研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，所有精神病患者的TD平均患病率為25.3%，與高患病率相關(guān)的因素包括APD種類(典型APD的患病率為30%，非典型APD的患病率為20.7%)、精神病持續(xù)時(shí)間、急性錐體外系不良反應(yīng)史。TD最主要的危險(xiǎn)因素是年齡，在服用APD的老年患者中，1年后TD的發(fā)病率約為26%，3年后約為60%，顯著高于年輕患者[6]。除此之外，既往研究證實(shí)的TD危險(xiǎn)因素還包括頭外傷史、認(rèn)知功能減退史、精神疾病史、精神障礙家族史、非洲裔、女性、吸煙、飲酒和藥物濫用、糖尿病、高血壓、肥胖癥、人類免疫缺陷病毒陽性等[7-9]。2021年，國內(nèi)一項(xiàng)納入901例精神分裂癥患者的研究顯示，中國人群TD發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括男性、高齡、低文化程度、吸煙史、高住院頻率和長(zhǎng)病程[10]。

2 誘發(fā)藥物及發(fā)病機(jī)制

2.1 誘發(fā)藥物

除APD外，止吐藥、抗帕金森病藥物、抗驚厥藥均可引起TD。APD主要用于精神分裂癥或有精神癥狀的患者，主要包括典型和非典型兩大類。研究表明，服用典型APD的精神病患者TD的患病率為32.4%，服用非典型APD的精神病患者TD的患病率為13.1%[11]。這種差異可能與非典型APD與多巴胺D2受體的親和力較低、結(jié)合時(shí)間短，以及5-HT2A/2C受體的相關(guān)拮抗作用相關(guān)[12-13]。甲氧氯普胺是一種多巴胺拮抗劑，臨床應(yīng)用于嚴(yán)重惡心、嘔吐的患者。研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因突變的患者其甲氧氯普胺的代謝能力降低，更易出現(xiàn)TD癥狀[14]?？R西平、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等抗驚厥藥均與TD相關(guān)，具體機(jī)制可能與增加乙酰膽堿酯酶活性和影響多巴胺通路有關(guān)[15]。左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙可發(fā)生在帕金森病患者中，尤其是早發(fā)性帕金森病。除此之外，抗組胺藥、抗膽堿能藥物、抗抑郁藥、抗焦慮藥、鋰劑、興奮劑等藥物均與TD相關(guān)[16-17]。

2.2 發(fā)病機(jī)制

TD的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要存在三種假說：多巴胺受體超敏學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說和突觸可塑性失調(diào)學(xué)說。長(zhǎng)期阻斷多巴胺受體可能導(dǎo)致D2受體逐漸上調(diào)，并伴有突觸后多巴胺受體超敏。該理論可解釋TD的某些特征，如隨著DRBA劑量的增加，癥狀暫時(shí)減輕，突然停藥癥狀加重[18]，但不能解釋TD的慢性病程(多巴胺受體超敏性的發(fā)展在幾天至幾周內(nèi)發(fā)生，TD在數(shù)月至數(shù)年后發(fā)展)。DRBA使用過程中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和退行性變。在接受DRBA治療的患者中，多巴胺神經(jīng)元每10年損失15%，明顯高于自然狀態(tài)下的5%，提示DRBA可加速多巴胺神經(jīng)元損失[19-20]。氧化應(yīng)激可能需積累數(shù)月至數(shù)年才可以觀察到臨床變化，這與TD發(fā)展的進(jìn)程一致。突觸可塑性是指突觸通過某些機(jī)制調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的能力，由膽堿能、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)能和多巴胺能系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)，被認(rèn)為是許多運(yùn)動(dòng)障礙的基礎(chǔ)，如亨廷頓病、抽動(dòng)障礙和左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙[18]。長(zhǎng)期使用DRBA可導(dǎo)致突觸可塑性失調(diào)，產(chǎn)生異常不自主運(yùn)動(dòng)?？傮w來說，多巴胺受體超敏反應(yīng)仍然是目前最為廣泛接受的發(fā)病機(jī)制假說。

3 遺傳學(xué)研究

部分患者服用APD數(shù)十年后未產(chǎn)生TD，而有的患者僅數(shù)月即可產(chǎn)生TD癥狀，說明遺傳因素在TD的發(fā)生中發(fā)揮一定作用。2018年，Zai等[21]的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究將TD相關(guān)基因大致分為以下六類：(1)藥物代謝酶相關(guān)基因：CYP1A2、CYP2D6；(2)多巴胺通路相關(guān)基因：DRD2、DRD3、COMT、VMAT2；(3)GABA通路相關(guān)基因：SLC6A1、GABRB2、GABRG3；(4)5-羥色胺通路相關(guān)基因：HTR2A、HTR2C；(5)氧化應(yīng)激相關(guān)基因：MnSOD、GSTM1、NQO、NOS3；(6)突觸可塑性相關(guān)基因：GRIN2B、BDN。其中，研究熱點(diǎn)為編碼細(xì)胞色素氧化酶和多巴胺受體的相關(guān)基因。

CYP2D6基因(ID：1565；5.35 kb at22q13.2)編碼細(xì)胞色素氧化酶 P450 2D6，參與APD及其他TD高風(fēng)險(xiǎn)藥物的代謝，有100多個(gè)等位基因變異。Koola等[22]研究發(fā)現(xiàn)，TD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與CYP2D6基因的代謝能力相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，與TD相關(guān)的CYP2D6基因突變位點(diǎn)包括rs16947、rs1135840、rs5030656、rs1065852、rs28371706、rs28371725、rs35742686、rs3892097和rs5030655[23](表1)。其他細(xì)胞色素氧化酶，如CYP1A2、CYP3A5，也參與某些APD的代謝，尚未作為TD的危險(xiǎn)因素進(jìn)行廣泛研究。2021年，Vaiman等[24]對(duì)編碼多巴胺受體基因的相關(guān)研究進(jìn)行了歸納整理，目前與TD相關(guān)的基因包括DRD1 rs4532 (A/G)、DRD2 rs6277(C/T)、rs6275(C/T)、rs1800497(C/T)TaqIA多態(tài)性、rs1079597 (A/G) TaqIB多態(tài)性、rs1799732(141CIns/Del)、rs1045280 (C/T)、DRD3 rs905568(C/G)(表2)。VMAT2基因(ID：6571；38.4 kb at10q25.3)編碼VMAT2。Tsai等[25]在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)了rs2015586、rs2015586和rs36224A與TD關(guān)聯(lián)，其中rs36224 A被認(rèn)為對(duì)TD具有保護(hù)作用[26]。HTR2A基因(ID：3356；65.5 kb at13q14.2)編碼5-羥色胺2A受體，通過影響鈣電流的變化調(diào)節(jié)多巴胺釋放。研究發(fā)現(xiàn)，rs6313(T102C)、rs6311(A1438G)和rs6314(H452Y)可能與TD相關(guān)[21]。HTR2C基因(326 kb atXq23)編碼5-羥色胺2C受體，以色列首次報(bào)道了女性TD患者的Ser23Cys基因多態(tài)性[27]。SOD2基因(93.5 kb at6q25.3)編碼錳超氧化物歧化酶，作為線粒體中的一種抗氧化酶，在神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用。HSPG2基因(115 kb at1p36.12)編碼硫酸乙酰肝素蛋白多糖2，參與組成血腦屏障。Syu等[28]發(fā)現(xiàn)了rs2445142與TD的關(guān)聯(lián)，以色列和歐洲的兩項(xiàng)研究驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)[29]，該結(jié)果在2018年的一項(xiàng)薈萃分析中得到進(jìn)一步證實(shí)[30]。

表2 編碼多巴胺受體的候選基因作為TD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的相關(guān)研究[24]

遺傳學(xué)研究與臨床研究相結(jié)合，有助于識(shí)別TD的遺傳危險(xiǎn)因素，提示可能的病理生理機(jī)制。目前涉及表觀遺傳學(xué)、基因表達(dá)和全基因組測(cè)序的相關(guān)研究比較匱乏，現(xiàn)有5項(xiàng)關(guān)于TD患者的全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)研究[24]，詳見表3。較早的GWAS研究提示了SLC6A11、GABRB2、GABRG3、ZNF202、HSPG2與TD的相關(guān)性[31-33]。2021年，Levchenko等[34]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP1基因與TD具有相關(guān)性，特別是口面部TD。既往研究表明，F(xiàn)OXP1涉及中腦多巴胺神經(jīng)元的分化和紋狀體中等棘狀神經(jīng)元的分化[35-36]，不但與精神障礙相關(guān)[37-38]，還與語言障礙、智力殘疾和行走困難等表型相關(guān)[39]。Lim等[40]通過對(duì)東亞、歐洲和非洲裔美國人進(jìn)行了迄今為止最大規(guī)模的TD相關(guān)GWAS研究，確定了腫瘤壞死因子受體超家族成員1B(TNFRSF1B)、紅細(xì)胞膜蛋白區(qū)帶41L2(EPB41L2)和鈣結(jié)合螺旋結(jié)構(gòu)域1(CALCOCO1)的TD風(fēng)險(xiǎn)。未來需更多大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，同時(shí)需投入更多研究闡明各種TD易感性標(biāo)志物之間是否具有協(xié)同作用。

表3 關(guān)于TD患者的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究[24]

4 評(píng)估與診斷

由于對(duì)TD缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，臨床上常將TD誤診為精神疾病，為此開具的APD可能使患者病情進(jìn)一步惡化，TD的明確診斷是防止此類問題發(fā)生的必要條件。美國國立精神衛(wèi)生研究所(National Institute of Mental Health，NIMH)研發(fā)的異常不自主運(yùn)動(dòng)量表(abnormal involuntary movement scale，AIMS)，可對(duì)TD患者進(jìn)行簡(jiǎn)要評(píng)估和診斷[41]。

臨床上常用的TD診斷標(biāo)準(zhǔn)為Schooler-Kane標(biāo)準(zhǔn)[42]：(1)至少有3個(gè)月的APD服用史；(2)經(jīng)AIMS評(píng)估，表現(xiàn)為至少1個(gè)部位的中度不自主運(yùn)動(dòng)(AIM≥3分)，或至少2個(gè)部位的輕度不自主運(yùn)動(dòng)(AIMS≥2分)；(3)排除其他可能導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)的疾病。推薦的評(píng)估頻率：服用典型APD的患者每6個(gè)月1次，服用非典型APD的患者每12個(gè)月1次。若患者存在有TD其他危險(xiǎn)因素，則推薦監(jiān)測(cè)更為頻繁：服用典型APD的患者每3個(gè)月1次，服用非典型APD的患者每6個(gè)月1次[43]。

5 預(yù)防與治療

TD治療比較困難，預(yù)防至關(guān)重要[44]。首先，臨床醫(yī)生應(yīng)了解TD高風(fēng)險(xiǎn)藥物，充分評(píng)估長(zhǎng)期用藥的必要性，在開具此類藥物之前，與患者及其家屬討論風(fēng)險(xiǎn)與獲益，應(yīng)用低TD風(fēng)險(xiǎn)藥物的最低有效劑量。其次，在治療前和治療過程中，進(jìn)行AIMS評(píng)估，以便早期發(fā)現(xiàn)異常不自主運(yùn)動(dòng)并及時(shí)處理[45]。對(duì)于無精神障礙且停用APD后不會(huì)使其癥狀惡化的患者，可在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)嘗試緩慢、逐步減少藥物劑量。然而，對(duì)于大多數(shù)精神分裂癥患者，停止APD后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，其不是最佳選擇。從典型APD轉(zhuǎn)換為低D2受體親和力的非典型APD(如氯氮平或喹硫平)可有效改善癥狀，但可能需數(shù)月或數(shù)年時(shí)間。

VMAT2抑制劑通過阻止多巴胺被包裝進(jìn)突觸小泡，減少紋狀體中突觸前多巴胺輸出，從而減少不自主運(yùn)動(dòng)。丁苯那嗪(tetrabenazine，TBZ)作為早期的VMAT2抑制劑，在20世紀(jì)50年代被批準(zhǔn)用于治療亨廷頓病。2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)先后批準(zhǔn)氘丁苯那嗪(deutetrabenazine，DBZ)、纈苯那嗪(valbenazine，VBZ)用于治療TD。目前，DBZ、VBZ被視為TD的一線治療藥物(A級(jí)證據(jù))[46-47]。2020年，美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)(American Psychiatric Association，APA)建議與APD治療相關(guān)的中重度或致殘性TD患者使用VMAT2抑制劑治療，結(jié)合患者意愿和社會(huì)功能損害情況，輕度TD患者也可考慮接受VMAT2抑制劑治療[48]。DBZ、VBZ在給藥頻率和劑量及不良反應(yīng)方面存在輕微差異[49-50](表4)。盡管DBZ和VBZ可延長(zhǎng)心電圖QT間期，但在推薦劑量的預(yù)期濃度下并不顯著，先天性長(zhǎng)QT間期綜合征或與QT間期延長(zhǎng)相關(guān)的心律失常患者應(yīng)盡量避免使用。一項(xiàng)為期72周的臨床研究表明，VBZ具有良好的耐受性，在接受治療超過1年的成人患者中，TD持續(xù)改善[51]。值得一提的是，目前針對(duì)此兩種藥物的研究分別來源于各自的安慰劑對(duì)照研究，暫時(shí)無針對(duì)DBZ與VBZ的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)，且缺乏此兩種藥物的長(zhǎng)期雙盲安慰劑對(duì)照數(shù)據(jù)，建議后續(xù)的臨床試驗(yàn)開展此方向相關(guān)研究。此外，目前所有研究均針對(duì)TD患者開展，未來的研究應(yīng)聚焦于長(zhǎng)期服用APD的精神病患者早期引入VMAT2抑制劑，以延遲TD的發(fā)病或進(jìn)展[52]。

表4 三種VMAT2抑制劑比較[49-50]

除VMAT2抑制劑外，還推薦其他TD治療藥物，主要包括氯硝西泮、金剛烷胺和銀杏葉提取物。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)中，使用氯硝西泮的患者TD癥狀評(píng)分降低39%；不良反應(yīng)方面，19例患者中，6例出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，3例出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)；在5名長(zhǎng)期隨訪的受試者中，5～8個(gè)月均顯示出耐受性[53]。兩項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)研究顯示，金剛烷胺可顯著改善患者的TD癥狀，且均無不良事件報(bào)告[54-55]。國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究共納入157例TD患者，應(yīng)用銀杏葉提取物組51% 的患者TD癥狀改善>30%，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，而安慰劑組僅為5%[56]。同樣，維生素E和維生素B6作為抗氧化劑，在改善TD癥狀方面也顯示出很好的療效，但均需大劑量應(yīng)用。總體來說，由于支持證據(jù)有限且存在相關(guān)藥物不良反應(yīng)，不常規(guī)推薦氯硝西泮、金剛烷胺、銀杏葉提取物、維生素B6、維生素E用于治療TD，對(duì)于VMAT2耐受或無效的患者，可考慮短期使用(B級(jí)、C級(jí)證據(jù))[47]。

肉毒毒素局部注射對(duì)局灶型肌張力障礙具有較好的治療效果，其選擇性地作用于膽堿能神經(jīng)末梢，抑制乙酰膽堿釋放，從而引起注射部位肌肉松弛，改善局部癥狀。蒼白球內(nèi)深部腦刺激(deep brain stimulation in globus pallidus，GPi-DBS)治療TD的證據(jù)以病例報(bào)道為主，目前兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)了GPi-DBS的治療效果，患者癥狀改善范圍從41.5%～71%不等[57-58]。對(duì)于癥狀嚴(yán)重的難治性TD，可考慮應(yīng)用GPi-DBS(C級(jí)證據(jù))[47](表5)。

表5 TD治療方案推薦[47，59-60]

6 小結(jié)與展望

TD是臨床常見的致殘性運(yùn)動(dòng)障礙，長(zhǎng)期服用DRBA誘發(fā)TD的機(jī)制可能與突觸后多巴胺受體超敏相關(guān)。遺傳因素在TD的發(fā)生中發(fā)揮一定作用，研究證實(shí)多種基因與TD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其中CYP2D6基因和DRD系列基因研究最熱。未來需對(duì)其他TD相關(guān)基因投入更多研究，如HTR2A、HTR2C、VMAT2、MnSOD、HSPG2，同時(shí)需開展更多TD患者的全基因組測(cè)序和基因表達(dá)研究，闡明不同易感基因的協(xié)同作用。TD管理和治療難度大，預(yù)防至關(guān)重要，兩種新型VAMT2抑制劑——DBZ和VBZ是一線治療藥物，對(duì)于VMAT2抑制劑禁忌或治療效果不佳者可考慮選擇二線治療藥物，主要包括氯硝西泮、金剛烷胺和銀杏葉提取物。除此之外，肉毒毒素局部注射和GPi-DBS也有助于改善TD患者癥狀。未來研究可向長(zhǎng)期服用APD的精神病患者中早期引入VMAT2抑制劑，關(guān)注其療效及進(jìn)展。

作者貢獻(xiàn)：王喜喜負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫論文；萬新華負(fù)責(zé)修訂、審校論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突