張 礫，邵佳康，閆文姬，周宇欣，賈谷和，趙衛(wèi)紅，安廣宇

1 首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 腫瘤內(nèi)科，北京 100853；3 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；4 南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071；5 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京100020

肺癌的全球發(fā)生率和死亡率均居高位，其中小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)雖僅占所有肺癌15%左右，但其作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，相比非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)更具侵襲性和致命性[1-2]。SCLC 通常根據(jù)受累程度分為局限期(limited stage，LS)和廣泛期(extensive stage，ES)，其中70%的患者在初診時即為ES[3]。有研究顯示，LS SCLC中位總生存期(overall survival，OS)為15 ～ 20個月，而ES SCLC中位OS僅為8 ～ 13個月[4-5]。在免疫治療時代之前，依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑(EP方案)作為ES SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案已有30余年[6-7]。盡管一線治療的初始反應(yīng)率為 60%～80%，但由于化療藥物的耐藥性，接受化療的ES SCLC患者1年進展率高達(dá)94%[8]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的SCLC二線治療藥物為托泊替康，其有效率僅為15% ～ 20%，1年生存率為30%[9]。后線則缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年來，NSCLC的治療和預(yù)后已受益于免疫治療(immunotherapy，IO)相關(guān)藥物的獲批，但SCLC治療的研究進展要慢得多。2019年和2020年FDA分別批準(zhǔn)了阿替利珠單抗(Atezolizumab)和度伐利尤單抗(Durvalumab)聯(lián)合一線鉑類和依托泊苷化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，這是幾十年來一線首次獲批的新療法[5,10-11]。在IMpower133研究中，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，Atezolizumab聯(lián)合化療組觀察到延長的PFS(5.2個月vs4.3個月，HR=0.77)和OS (12.3個月vs10.3個月，HR=0.76)[5]。CASPIAN研究則顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，Durvalumab聯(lián)合化療組一線治療ES SCLC的中位OS延長了2.7個月(10.3個月vs13.0個月)，死亡風(fēng)險降低了27% (HR=0.73，P=0.004 7)[10-11]。2021年9月歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(European Society for Medical Oncology，ESMO)的CASPIAN研究公布了其3年OS結(jié)果，Durvalumab + EP方案較單純EP方案3年OS率提升了3倍(17.6%vs5.8%)[12]。免疫治療的新進展使長久以來陷于困局的SCLC患者看到了一絲曙光，成為近期的研究熱點。然而，免疫治療針對SCLC患者的有效性和安全性還需要更多真實世界數(shù)據(jù)驗證。因此，我們收集了于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心接受PD-L1抑制劑治療的SCLC患者的臨床資料，分析其有效性和安全性，探索與療效相關(guān)的臨床因素。

資料與方法

1 資料 收集2018年1月1日- 2021年6月30日于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心接受PD-L1抑制劑治療的SCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)組織病理學(xué)明確診斷為SCLC；2)曾接受PD-L1抑制劑治療且治療2周期以上；3)有可評價的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)無病理診斷，僅有細(xì)胞學(xué)診斷；2)5年內(nèi)患有第二腫瘤；3)長期服用激素和免疫抑制劑；4)收集數(shù)據(jù)時未完成首次療效評價。

2 給藥方案 本研究納入的小細(xì)胞肺癌患者均接受Atezolizumab(上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：1 200 mg/20 mL，批號：S20200004，1 200 mg 靜脈滴注，1次/3周)或Durvalumab(阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：500 mg/10 mL，批號：S20190039，1 500 mg 靜脈滴注，1次/3周)規(guī)范治療。

3 療效評價和不良反應(yīng)評價 隨訪采用門診復(fù)診、再次住院、查閱病例、電話、郵件或微信等方式進行，隨訪時間截止至2021年11月30日。1)療效評價：按照實體瘤的免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors for immune based therapeutiecs，iRECIST)[13]，包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾 病 穩(wěn) 定(stable disease，SD)和疾病進展(progression disease，PD)。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR + PR)/總例數(shù) × 100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR + PR + SD)/總例數(shù) × 100%。PFS定義為治療開始至隨訪患者病情進展或死亡的時間。2)不良事件：根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE) 4.03版進行判定。其中PFS為主要研究終點，不良反應(yīng)為次要研究終點。

4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用R語言 3.6.3和GraphPad Prism 8.0進行統(tǒng)計學(xué)和生存分析。計量資料以±s或Md(IQR)表示，計數(shù)資料使用例數(shù)(百分比)表示?；颊吲R床特征與PD-L1抑制劑治療療效的關(guān)系，使用χ2檢驗或校正χ2檢驗。不同臨床特征對預(yù)后的影響因素分析為單因素和多因素Cox回歸分析。此外使用Kaplan-Meier生存曲線及l(fā)og-rank檢驗，評估分析PFS生存資料的差異。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 臨床特征和療效評價 本研究共納入100例患者，其中男性87例(87.0%)。中位年齡61.0歲。東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS)評分0分26例(26.0%)，1分69例(69.0%)，≥2分5例(5.0%)。LS患者31例(31.0%)，余為ES。一線治療77例(77.0%)，二線10例(10.0%)，三線及以上13例(13.0%)。免疫單藥治療4例(4.0%)，聯(lián)合抗血管治療4例(4.0%)，聯(lián)合化療76例(76.0%)，同時聯(lián)合化療和抗血管治療16例(16.0%)。療效評估為CR 1例(1.0%)，PR 69例(69.0%)，SD 24例(24.0%)，PD 6例(6.0%)，ORR=70.0%，DCR=94.0%，中位PFS 5.2個月。除ECOG PS評分、腫瘤分期和治療方案外(P＜0.05)，余均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 患者臨床特征與PD-L1抑制劑治療療效的關(guān)系(n, %)Tab. 1 Relationship between clinical characteristics of patients and therapeutic effect of PD-L1 inhibitors (n, %)

2 Cox和生存分析 100例患者中，52例達(dá)到PFS研究終點。單因素Cox分析顯示：接受PDL1治療時ECOG PS 0分較ECOG PS 1分PFS更長(9.9個月vs6.4個月，95%CI：0.020 ～ 0.338，P＜0.001)，二線治療較一線治療PFS更短(3.8個月vs7.9個月，95%CI：1.125 ～ 5.787，P=0.025)。多因素Cox分析：在相關(guān)分組中顯示出與單因素Cox分析相同的趨勢(P＜0.05)，此外還顯示廣泛期較局限期PFS更短(6.5個月vs9.0個月，95%CI：1.025 ～ 4.491，P=0.043)。免 疫 單 藥(2.7個月vs7.4個月，95%CI：1.121 ～ 24.126，P=0.035)、免疫聯(lián)合抗血管治療(2.5個月vs7.4個月，95%CI：1.739 ～ 28.273，P=0.006)均較免疫聯(lián)合化療PFS更短。Kaplan-Meier曲線分析顯示：ECOG PS 0分較ECOG PS 1分PFS更長(P＜0.01)，一線治療較二線治療PFS更長(P＜0.05)，免疫聯(lián)合化療較免疫單藥PFS更長(P＜0.05)。LS SCLC與ES SCLC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但曲線有分離趨勢。見表2，圖1 ～ 圖4。

表2 單因素、多因素Cox回歸分析臨床特征與PFS的關(guān)系Tab. 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the relationship between clinical features and PFS

圖1 ECOG不同組別的無進展生存曲線Fig.1 Progression-free survival curves for different ECOG groups

圖4 不同分期的無進展生存曲線Fig.4 Progression-free survival curves for different stages

3 安全性 不良反應(yīng)分為一般不良反應(yīng)(general adverse events，gAEs)和免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immunurelated adverse events，irAEs)，見表3。gAEs中發(fā)生率最高的為白細(xì)胞計數(shù)減低(35.0%)，其次為惡心(31.0%)、嘔吐(30.0%)、肝功能異常(22.0%)、貧血(18.0%)、血小板計數(shù)減低(15.0%)、脫發(fā)(14.0%)、納差(13.0%)等。多為1 ～ 2級不良反應(yīng)，3級及以上不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞計數(shù)減低(13.0%)、血小板計數(shù)減低(5.0%)和脫發(fā)(3.0%)等。irAEs中發(fā)生率最高的為肺炎9例(9.0%)，其次為甲狀腺功能減低5例(5.0%)、皮疹3例(3.0%)、甲狀腺功能亢進1例(1.0%)、結(jié)腸炎1例(1.0%)。其中，3級及以上不良反應(yīng)包括肺炎2例(2.0%)、皮疹1例(1.0%)。目前尚未發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件。

表3 100例小細(xì)胞肺癌患者PD-L1治療相關(guān)不良事件(n, %)Tab. 3 List of treatment-related adverse events in 100 SCLC patients (n, %)

討 論

SCLC是一種侵襲性和破壞性很高的惡性腫瘤，而免疫治療的出現(xiàn)使SCLC的臨床治療突破了數(shù)十年來的瓶頸，目前多個臨床試驗結(jié)論支持PD-L1抑制劑聯(lián)合化療用于ES SCLC的一線治療[5,10-11]。本研究基于復(fù)雜的真實世界背景，分析免疫治療對SCLC患者的有效性和安全性，為臨床治療積累更多經(jīng)驗。

圖2 不同治療線數(shù)的無進展生存曲線Fig.2 Progression-free survival curves with different treatment lines

圖3 不同治療方式的無進展生存曲線Fig.3 Progression-free survival curves for different treatment regimens

本研究顯示PD-L1抑制劑對SCLC的療效與患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙飲酒狀態(tài)、是否接受過手術(shù)或放療、PD-L1表達(dá)狀態(tài)和PD-L1抑制劑具體類型均無關(guān)(P＞0.05)。吸煙狀況雖與SCLC發(fā)病密切相關(guān)，但與該人群接受PDL1單抗治療獲益無相關(guān)性[14]。有研究認(rèn)為體質(zhì)量指數(shù)與免疫治療療效呈正相關(guān)[15]。但本研究未得出類似結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示，ECOG PS 0分患者PFS優(yōu)于ECOG PS 1分患者，這與臨床經(jīng)驗相符，體力狀況越好，合并癥更少、對治療的耐受性更好，故PFS更長。但在ECOG PS 2分患者中無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮與樣本量過小有關(guān)。此外，一線接受PD-L1單抗治療較二線治療可延長PFS，這與IMP0WER133和CASPIAN等前瞻性研究結(jié)論一致[5,10-11,16]。

本研究還顯示，不同的聯(lián)合治療策略會影響臨床獲益。免疫單藥治療較免疫聯(lián)合化療PFS更短，這與Galluzzi等[17]的研究結(jié)論一致，進一步驗證了免疫聯(lián)合化療一線治療SCLC的可行性。其次，本文對抗血管治療的增益情況進行了探討。多數(shù)研究表明抗血管治療會進一步提升獲益，如化療聯(lián)合抗VEGF單抗貝伐珠單抗可延長PFS，抗血管生成融合蛋白阿柏西普可使鉑類敏感SCLC患者PFS率有所改善[18]。聯(lián)合內(nèi)源性血管生成抑制劑恩度可使患者的生存略有獲益[19]。安羅替尼、阿帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑的相關(guān)研究也顯示出了生存獲益[20-21]。安羅替尼還因此獲批了SCLC三線及以上治療適應(yīng)證。而本文的研究結(jié)果顯示，在免疫聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上加用抗血管治療并未取得更多的PFS增益。此外，研究還發(fā)現(xiàn)免疫聯(lián)合抗血管治療較免疫聯(lián)合化療PFS更短，說明抗血管治療的增益也劣于化療的增益。需要補充說明的是，由于SCLC一般是中心型肺癌，與大血管關(guān)系密切，臨床上治療SCLC時聯(lián)合抗血管治療需十分謹(jǐn)慎，所以通常傾向于腫瘤負(fù)荷大、進展迅速或無法耐受化療的SCLC患者選擇抗血管治療，不排除因此產(chǎn)生的選擇性偏倚影響結(jié)論。

本研究中ES SCLC患者69例(69.0%)，與ES SCLC患者初診占比約70%的流行病學(xué)特征相符[2]。多因素Cox回歸分析提示LS SCLC患者與ES SCLC患者的PFS不同且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而生存曲線雖未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異但已有明顯的分離趨勢，考慮可能與隨訪周期較短有關(guān)。

本研究中3級及以上的gAEs和irAEs發(fā)生率均較低，未觀測到不良反應(yīng)相關(guān)性死亡事件。說明PD-L1抑制劑治療的安全性較高、耐受性較好，與IMP0WER133和CASPIAN等前瞻性研究結(jié)論相仿[5,10-11]。

IMPOWER133和CASPIAN的研究結(jié)論均來自ES SCLC患者，相關(guān)結(jié)論是否適用于LS-SCLC患者尚無確切證據(jù)，本研究包含部分LS-SCLC患者，為該類患者的臨床治療提供了部分經(jīng)驗。此外，目前SCLC患者接受PD-L1抑制劑治療的真實世界研究相對匱乏，本研究從更為復(fù)雜客觀的真實世界出發(fā)，可反映臨床實際情況?？傊?，本研究提示以PD-L1抑制劑為主的免疫治療對SCLC是一種有前景的治療方式，其有效性和安全性較高，耐受性較好；推薦盡早一線采用免疫聯(lián)合化療方案治療SCLC；免疫聯(lián)合抗血管治療似乎并不能改善獲益，這需要進一步開展前瞻性研究驗證。

本研究存在以下局限性：1)作為單中心的回顧性研究，有回顧性研究本身的局限；2)樣本量相對較小，需要在更大樣本量的人群中進行驗證；3)隨訪時間相對較短，需要延長隨訪時間進一步驗證結(jié)論。然而，盡管有這些限制性因素，但本研究從真實世界角度出發(fā)，為SCLC的免疫治療積累了寶貴經(jīng)驗。