李 珂，孫姝娉，薛占尤，陳素芬，居春陽，胡冬梅，高曉玉，王彥紅，王 丹，陳建軍，李 麗，劉 靜，張明潔，賈志華，韓 珣，劉歡賢，趙 魏，龔子驊，張淑華，林曉雪，劉穎元，董 釗，于生元

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853；3 蘇州藍(lán)十字腦科醫(yī)院，江蘇蘇州 215131；4 湖南南華大學(xué)附屬長沙市中心醫(yī)院，湖南長沙 410018；5 河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院，河南許昌 461001；6 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東泰安 271028；7 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院，山東煙臺 264099；8 長春市中醫(yī)院，吉林長春 130022；9 解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，遼寧沈陽 110015；10 麗水市中心醫(yī)院，浙江麗水 323020；11 晉城大醫(yī)院，山西晉城 048006

叢集性頭痛 (cluster headache，CH)是三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛 (trigeminal autonomic cephalalgias，TACs)最常見的亞型，是人類已知的最嚴(yán)重的疼痛之一[1]，CH患病率約為1/1 000[2]。其主要臨床表現(xiàn)為單側(cè)眼眶、眶上和(或)顳部的重度或極重度頭痛，伴有同側(cè)頭面部自主神經(jīng)癥狀，如結(jié)膜充血、流淚、鼻塞、流涕等[3-4]。CH最主要的特點是呈季節(jié)性周期發(fā)作，即在每年的同一時間段出現(xiàn)頭痛；在此時間段，患者頭痛規(guī)律發(fā)作，并且至少隔日發(fā)作1次，稱之為叢集期。另外，叢集期內(nèi)多數(shù)患者發(fā)作具有典型的晝夜節(jié)律，即每天幾乎同一時間頭痛發(fā)作[5-6]。除了診斷標(biāo)準(zhǔn)定義的叢集期，在即將到來的叢集期第一次發(fā)作之前，CH也存在叢集期前癥狀期[7-8]。臨床中，患者經(jīng)常報告叢集期出現(xiàn)或頭痛發(fā)作由天氣變化誘發(fā)[9]。雖然目前有少量關(guān)于CH與氣象因素相關(guān)性的研究，但結(jié)果不甚一致，且缺乏中國的大樣本數(shù)據(jù)。因此，我們收集CH患者頭痛特點及與頭痛發(fā)作相關(guān)的氣象信息，探討CH發(fā)病、叢集期前癥狀的出現(xiàn)與氣象因素之間的關(guān)系。

對象與方法

1 研究對象 本研究于2019年1月- 2021年9月從解放軍總醫(yī)院頭痛中心和其他9家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診招募CH患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)符合ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)就診時處于叢集期之內(nèi)；3)體格檢查(包括眼底檢查)和影像學(xué)檢查(顱腦磁共振平掃及增強(qiáng)掃描)無異常；4)可以完成問卷調(diào)查；5)能準(zhǔn)確回憶本次叢集期發(fā)病日期和當(dāng)日所在地。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)繼發(fā)性頭痛；2)無法區(qū)分CH發(fā)作和其他類型的頭痛。

2 臨床資料收集 以患者就診時現(xiàn)場進(jìn)行問卷調(diào)查的方式收集臨床資料。內(nèi)容包括：1)人口學(xué)資料(如性別、年齡、教育程度、身高、體質(zhì)量、長期居住地、職業(yè)、吸煙習(xí)慣和飲酒習(xí)慣等)；2)疾病相關(guān)信息(如診斷、發(fā)病年齡、病程、誤診年限、CH家族史、其他類型頭痛家族史、同時存在的其他類型頭痛)；3)頭痛特征：頭痛部位、程度、性質(zhì)、伴隨癥狀、發(fā)作頻率、晝夜節(jié)律、季節(jié)規(guī)律、發(fā)作加重及緩解因素、發(fā)病日期及當(dāng)日所在地日、發(fā)病7 d前和14 d前所在地；4)發(fā)作前癥狀(每次發(fā)作前的非疼痛癥狀，預(yù)警本次頭痛發(fā)生)和叢集期前癥狀的有無、何種表現(xiàn)及持續(xù)時間。

3 氣象資料收集 從“中國氣象數(shù)據(jù)網(wǎng)”下載氣象數(shù)據(jù)，統(tǒng)計患者發(fā)病日、發(fā)病7 d前和14 d前所在地氣象因素。包括平均氣溫、最高氣溫、最低氣溫、晝夜溫差、平均氣壓、相對濕度。其中晝夜溫差值為當(dāng)日最高氣溫與最低氣溫的差值。

4 研究設(shè)計 橫斷面研究患者資料。檢驗氣象因素對叢集期發(fā)生的影響時，采用病例對照研究，通過設(shè)置自身對照，將叢集期發(fā)病日(病例組)的暴露因素(氣象因素)與非叢集期發(fā)病日(對照組)的暴露因素(氣象因素)進(jìn)行比較。每個病例組都有兩個對照組，即叢集期 7 d前和叢集期14 d前，并進(jìn)一步分析氣象因素與叢集期發(fā)生之間的關(guān)系。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計量資料以Md(IQR)表示。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。叢集期關(guān)聯(lián)因素的研究設(shè)計為病例對照研究，使用條件logistic回歸模型估計OR和95%CI。叢集期前癥狀的關(guān)聯(lián)因素分析使用單因素和多因素非條件logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 研究對象一般資料和臨床資料 共納入204例患者，其中男性165例，女性39例，男女比例為4.2∶1。其中診斷為發(fā)作性CH (episodic cluster headache，eCH) 202例，診斷為慢性CH(chronic cluster headache，cCH) 2例。所有CH患者的中位病程為10.0(5.0，15.0)年，每次頭痛發(fā)作中位持續(xù)時間為90(60，120) min，eCH患者每個叢集期中位持續(xù)時間為30(18，40) d，見表1。患者來源地區(qū)：北京市65例(31.9%)，河南省31例(15.2%)，山東省22例(10.8%)，河北省21例(10.2%)，山西省9例(4.4%)，內(nèi)蒙古自治區(qū)8例(3.9%)，湖南省7例(3.4%)，吉林省6例(2.9%)，遼寧省、天津市、浙江省各5例，云南省、陜西省、黑龍江省、江蘇省、貴州省、寧夏回族自治區(qū)、重慶市、安徽省、廣西省、四川省、福建省、湖北省各1 ～ 3例。

表1 204例CH患者臨床資料Tab. 1 Clinical data about the 204 patients with CH

2 CH患者發(fā)病的季節(jié)分布 根據(jù)發(fā)病時間將患者按照春季(3 - 5月)、夏季(6 - 8月)、秋季(9 -11月)、冬季(12 - 2月)進(jìn)行分組，結(jié)果顯示春季57例、夏季54例、秋季49例、冬季44例。呈現(xiàn)春季多發(fā)、冬季少發(fā)的季節(jié)性傾向。見圖1。

圖1 各季節(jié)CH發(fā)病人數(shù)Fig.1 Seasonal distribution of occurrence of CH

3 氣象因素與CH發(fā)病之間的關(guān)系 氣象指標(biāo)：患者發(fā)病當(dāng)日的平均氣溫為16.3(7.3，23.8)℃，晝夜溫差為11.9(9.0，15.0)℃，平均海平面氣壓為762.7(755.4，768.0) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，相對濕度為61.7%(44.1%，76.0%)，見表2。影響關(guān)系分析：條件logistic回歸分析結(jié)果顯示平均溫度、晝夜溫差、平均氣壓、相對濕度等均不是叢集期發(fā)生的危險因素，見表3。

表2 叢集期發(fā)病日、叢集期7 d前、叢集期14 d前的氣象數(shù)據(jù)[Md(IQR)]Tab. 2 Meteorological data on the day of CH onset and 7 d and 14 d before CH onset (Md[IQR])

表3 天氣變量與叢集期出現(xiàn)的關(guān)系Tab. 3 Relationship between weather variables and occurrence of cluster periods

4 叢集期前癥狀的出現(xiàn)與各氣象因素之間的相關(guān)性分析 204例患者中，35例存在叢集期前癥狀，占比為17.2%。叢集期前癥狀至叢集期出現(xiàn)的中位時間5.0(2.5，15.0) d。單因素分析：按照有/無叢集期前癥狀分組(應(yīng)變量，1=出現(xiàn)/有癥狀，0=未出現(xiàn)/無癥狀)，將兩組CH發(fā)病7 d前、發(fā)病14 d前的氣象信息作為影響因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示發(fā)病14 d前的相對濕度(OR=1.033，95%CI：1.012 ～ 1.054，P=0.002)與叢集期前癥狀出現(xiàn)高度相關(guān)。多因素分析：進(jìn)一步將P＜0.05者納入非條件logistic回歸分析(全模回歸)。結(jié)果顯示發(fā)病14 d前的相對濕度(OR=1.028，95%CI：1.006 ～ 1.050，P=0.012)是叢集期前癥狀出現(xiàn)的危險因素，見表4。

表4 叢集期前癥狀單因素和多因素logistic回歸分析Tab. 4 Univariable and multivariable logistic regression analyses to assess factors associated with pre-cluster symptom

討 論

本研究描述了中國大陸地區(qū)部分CH患者發(fā)作的季節(jié)特點，本隊列患者叢集期發(fā)生最常見于春季。叢集期的出現(xiàn)與頭痛發(fā)生日的氣溫、晝夜溫差、氣壓、相對濕度等氣象因素并未顯示出相關(guān)性，但發(fā)病2周前的相對濕度可能是叢集期前不適癥狀出現(xiàn)的危險因素。我們的數(shù)據(jù)顯示叢集期在春季最常見，冬季最少見。這與我們2013年研究所描述CH患者叢集期多發(fā)生于春季的結(jié)果一致[7]。美國一項對1 134例CH患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者通常在春季或秋季出現(xiàn)叢集發(fā)作[10]。2017年韓國的研究顯示在有季節(jié)性傾向的CH患者中，頭痛多發(fā)于春季[11]。2014年中國臺灣的研究顯示秋季最常見叢集發(fā)作[12]。印度的CH患者呈現(xiàn)夏季多發(fā)、冬季最少見的季節(jié)規(guī)律[13]。不同地區(qū)的研究顯示CH發(fā)病的季節(jié)性特點有所不同，可能與不同地理區(qū)域氣候條件有關(guān)，也可能與研究方法差異有關(guān)。

關(guān)于CH發(fā)病與氣象因素相關(guān)關(guān)系的研究較少，且研究結(jié)果也不甚一致。1987年，Kudrow[14]發(fā)現(xiàn)日照時間的長短變化與CH的出現(xiàn)頻率相關(guān)。2004年，一項描述中國臺灣地區(qū)CH患者發(fā)作特征的研究顯示月總?cè)照諘r長數(shù)與CH的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[15]。兩項研究結(jié)果均提示光照對CH發(fā)生存在一定影響。2014年，中國臺灣的另一項研究為了探討氣溫變化對CH發(fā)病的影響，總結(jié)了所研究患者的季節(jié)規(guī)律及其相關(guān)的氣象因素，他們認(rèn)為溫度變量是最重要的天氣參數(shù)，且溫度變化在寒冷或溫暖時期之后，由于出現(xiàn)了快速的氣溫波動，更可能會對叢集期的發(fā)生產(chǎn)生啟動效應(yīng)[12]。不同研究顯示出不同氣象因素對發(fā)病的影響。在對我們設(shè)置的氣象因素進(jìn)行分析后沒有發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

我們的隊列中有17.2%的患者存在叢集期前癥狀，發(fā)病2周前的相對濕度可能是這些患者叢集期前癥狀出現(xiàn)的危險因素。叢集期前癥狀的出現(xiàn)表明了頭痛的累積和進(jìn)展過程，患者極有可能處于致敏狀態(tài)并對一般環(huán)境變化更敏感，而相對濕度作為一個顯著的危險因素可能較其他氣象因素起到了更關(guān)鍵的作用，加快了叢集期前階段向叢集期階段的過渡。

氣象與頭痛之間關(guān)系的機(jī)制尚不完全清楚。由于CH發(fā)作典型的晝夜節(jié)律和季節(jié)規(guī)律特點，目前認(rèn)為CH是一種生物鐘節(jié)律系統(tǒng)紊亂疾病[16-17]。生物鐘系統(tǒng)包括外周生物鐘和中央生物鐘，外周生物鐘由下丘腦前部的中央生物鐘調(diào)節(jié)，也就是視交叉上核[18-20]。視交叉上核的特殊之處在于其能夠通過光線校準(zhǔn)，進(jìn)而同步全身的外周生物鐘。除了光，還有各種各樣的刺激可以進(jìn)入生物鐘網(wǎng)絡(luò)，包括食物、溫度、褪黑素、皮質(zhì)類固醇和許多其他分子[21-22]。因此，氣溫、氣壓、相對濕度等氣象因素可能通過影響生物鐘系統(tǒng)的啟動誘發(fā)CH發(fā)作。

本研究對中國CH患者進(jìn)行了多中心研究，確保了研究的代表性。這項橫斷面觀察性研究是中國大陸首個觀察叢集期發(fā)病與氣象之間關(guān)系的研究，也是首次調(diào)查CH叢集期前癥狀的出現(xiàn)與氣象因素之間相關(guān)性的臨床研究。然而，由于研究設(shè)計采用橫斷面設(shè)計，回憶偏倚是不可避免的。

綜上所述，我們的研究初步描述了我國大陸地區(qū) CH 患者發(fā)病與氣象因素之間的關(guān)系。目前多為陰性結(jié)果，今后應(yīng)納入更多的CH病例，以期有更多的規(guī)律性發(fā)現(xiàn)。