邢雙麗 趙明娟 石明霞

焦作煤業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司中央醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二區(qū)，河南省焦作市 454100

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是老年人群中最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以氣流受限不完全可逆和呈進(jìn)行性發(fā)展為特征性表現(xiàn)。調(diào)查資料顯示[1]，COPD的患病率為13.9%。急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism，APE)是指各種血栓堵塞肺動脈干而引起的急性肺組織壞死，也是AECOPD合并呼吸衰竭常見的危重并發(fā)癥，會引起呼吸困難、嚴(yán)重胸痛等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命。由于AECOPD并發(fā)呼吸衰竭與APE的癥狀相似，容易誤診，延誤最佳治療時機(jī)。有研究表明[2]，對疑診APE患者進(jìn)行抗凝治療，可以避免病情的進(jìn)一步惡化。目前臨床上對于此種方法的治療效果研究尚少，鑒于此，本文中對AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE患者分別給予低分子肝素(Low molecular weight heparin calcium，LMWH)序貫利伐沙班與華法林，旨在分析其對凝血指標(biāo)及血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年12月我院收治的87例AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE的患者，隨機(jī)分兩組：對照組43例，男25例，女18例；年齡58～78(69.45±4.55)歲。觀察組44例，男27例，女17例；年齡59～77(69.48±4.57)歲。兩組基線資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者均符合AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，均通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重疾病者；近期口服抗凝藥物者；惡性腫瘤者等。

1.3 治療方法 所有患者入院后給予吸氧、抗感染、維持水、電解質(zhì)平衡、呼吸支持等基礎(chǔ)治療。

1.3.1 對照組給予LMWH序貫華法林。低分子肝素鈣(0.4ml∶4 000IU，天津紅日藥業(yè)股份有限公司)皮下注射，100IU/kg，1次/12h；24h后加服華法林鈉片(3mg×100片，Orion Corporation Orion Pharma)，初始計量3mg/次，1次/d，口服2～3d后根據(jù)者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整華法林劑量，當(dāng)INR維持在2．0～3．0時，停用低分子肝素鈣，繼續(xù)口服華法林治療。療程為4個月。

1.3.2 觀察組給予LMWH序貫利伐沙班。低分子肝素鈣治療同對照組，2d后加服利伐沙班片(10mg×5片，BayerAG)，初始計量15mg/次，2次/d，口服3周后調(diào)整劑量為20mg/次，1次/d。療程為4個月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)對比兩組臨床療效[5]，顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺動脈CT血管造影術(shù)基本恢復(fù)正常；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，肺動脈CT血管造影術(shù)好轉(zhuǎn)50%以上；無效：癥狀好轉(zhuǎn)，肺動脈CT血管造影術(shù)好轉(zhuǎn)<50%。(2)肺功能：治療前后第1秒用力呼氣容積(FEV1)及其占預(yù)計值百分比(FEV1%)、占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、每分鐘最大通氣量占預(yù)計值百分比(MVV%)。(3)凝血指標(biāo)，治療前后活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)及D-二聚體(D-D)水平，治療前后抽取患者空腹靜脈血4ml，選用CA-7000全自動血液凝固分析儀[希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司]及其試劑盒測定APTT、PT、TT水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測檢測D-D水平。(4)血管內(nèi)皮功能，治療前后蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、內(nèi)皮素1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、一氧化氮(NO)水平(抽血、機(jī)器同上，用發(fā)色底物法檢測PC、PS水平，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ET-1、TXB2、NO水平)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組顯效24例，有效16例，無效4例，總有效率為90.91%；對照組顯效16例，有效14例，無效13例，總有效率為69.77%；觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2 肺功能指標(biāo) 治療后兩組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、MVV%指標(biāo)均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.3 凝血指標(biāo) 治療后兩組APTT、PT、TT指標(biāo)較治療前升高，D-D指標(biāo)較治療前降低，且觀察組均優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組凝血指標(biāo)比較

2.4 血管內(nèi)皮功能水平 治療后兩組PC、PS、NO水平較治療前升高，ET-1、TXB2水平較治療前降低，且觀察組均優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組內(nèi)皮功能水平比較

3 討論

COPD是呼吸系統(tǒng)多發(fā)病和常見病，依據(jù)病情發(fā)展情況可分為穩(wěn)定期和急性發(fā)病期，其中導(dǎo)致急性發(fā)病期發(fā)生、發(fā)展的常見病原菌是流感、呼吸道合胞病毒，肺炎鏈球、流感嗜血桿等[6]。AECOPD隨著病情加重會引起低氧血癥和二氧化碳潴留，導(dǎo)致肺功能障礙而出現(xiàn)呼吸衰竭，常表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、胸痛、咯血等，AECOPD合并呼吸衰竭患者由于炎癥介質(zhì)的合成與釋放會，容易引起機(jī)體的凝血功能亢進(jìn)而形成微小血栓，增加APE的患病概率，因APE 的表現(xiàn)與AECOPD合并呼吸衰竭相近，真假難辨，容易出現(xiàn)誤診現(xiàn)象。

本文結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，可見LMWH序貫利伐沙班療效更顯著，能明顯緩解患者的癥狀。APTT是反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)是否正常及有無障礙的指標(biāo)，PT是反映外源性凝血系統(tǒng)有無障礙的指標(biāo)，TT是反映凝血、抗凝、纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能的指標(biāo)，APE會導(dǎo)致血液的黏滯度升高并加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，降低纖溶活性，APTT、PT、TT會縮短。D-D是纖維蛋白降解過程的中間產(chǎn)物，其數(shù)值增高表示纖維蛋白降解活躍，血栓的發(fā)生概率較高。PC和PS都屬于維生素K依賴性酶原，可以反映凝血功能狀態(tài)，PS會促進(jìn)活化的PC作用，PC和PS缺乏會加速血栓的形成。ET-1會刺激炎癥介質(zhì)的合成與釋放，其數(shù)值的高低和疾病的嚴(yán)重程度成正比。TXB2是由血小板合成與釋放的，可以促進(jìn)血小板的聚集并收縮血管，其水平的高低與疾病發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)。NO是擴(kuò)血管因子，廣泛存在于肺組織細(xì)胞中，當(dāng)肺受到損傷時會引起NO水平的降低，刺激TXB2、血小板活化因子等的釋放，引起血管平滑肌的收縮、腺體的分泌，加速疾病的進(jìn)展。本文結(jié)果顯示，治療后兩組肺功能指標(biāo)和APTT、PT、TT指標(biāo)以及PC、PS、NO水平均較治療前升高，D-D指標(biāo)和ET-1、TXB2水平較治療前降低，且觀察組均優(yōu)于對照組(P<0.05)，可見LMWH序貫利伐沙班的效果優(yōu)于LMWH序貫華法林，明顯提升肺功能指標(biāo)，改善凝血和血管內(nèi)皮指標(biāo)。LMWH的有效成分是肝素酶，可以抑制Ⅹa 因子活性，促進(jìn)纖維蛋白的溶解并抑制纖維蛋白的合成，進(jìn)而抑制血小板的聚集，延長APTT、PT、TT指標(biāo)，提高PC、PS水平，糾正肺組織通氣/血流比值，改善肺通氣，提升肺功能，提高NO水平，LMWH可以抑制與血漿蛋白的結(jié)合，使其生物利用度升高，保持療效的穩(wěn)定性。華法林可以抑制維生素K的循環(huán)通路，使肝組織內(nèi)的維生素K環(huán)氧化物不能向氫醌型轉(zhuǎn)化[7]，減弱其生物活性，維生素K不能得到有效的利用而延長了APTT、PT、TT指標(biāo)，提高了PC、PS、NO水平，降低了D-D水平，患者的凝血功能恢復(fù)正常，ET-1、TXB2水平降低，使血管平滑肌擴(kuò)張，腺體分泌減少，機(jī)體的循環(huán)狀態(tài)得到改善，肺組織的通氣與換氣功能逐步恢復(fù)，使肺功能得到提升；但是由于華法林的治療窗較窄，且需要反復(fù)檢測患者的凝血功能，臨床應(yīng)用相對較少。利伐沙班是新型的抗凝藥物，可以抑制外源性和內(nèi)源性的凝血因子Ⅹa的活動中心，進(jìn)而阻止凝血酶原的激活，延長APTT、PT、TT指標(biāo)和提高PC、PS、NO水平，長期服藥不會引起藥物的蓄積，無須反復(fù)檢測凝血功能，安全系數(shù)高；還可以提高二磷酸腺苷酶的活性，抑制血小板聚集，擴(kuò)張氣管平滑肌，糾正肺組織缺氧、缺血狀態(tài)，改善肺功能，進(jìn)而降低ET-1、TXB2水平，利伐沙班的口服起效快，且生物利用度高，可以避免華法林帶來的不良反應(yīng)，容易被患者接受。與羅振軍等[8]報道的結(jié)果相似。由于本研究樣本偏少，對患者的隨訪時間有限，且為單中心，尚需進(jìn)一步考究。

綜上所述，LMWH序貫利伐沙班治療AECOPD合并呼吸衰竭疑診APE患者療效滿意，可明顯提升肺功能指標(biāo)，改善凝血和血管內(nèi)皮指標(biāo)。